RU2007134454A

RU2007134454A - Способ получения докетаксела

Info

Publication number: RU2007134454A
Application number: RU2007134454/04A
Authority: RU
Inventors: Антуан Поль Гастон ЛЕЗЕ (FR); Антуан Поль Гастон ЛЕЗЕ; Режи ПЕРИОН (FR); Режи ПЕРИОН
Original assignee: Серифарм (Fr); Серифарм
Priority date: 2005-02-24
Filing date: 2006-02-21
Publication date: 2009-03-27
Also published as: MX2007010331A; ATE490245T1; EP1856080A1; AU2006217803A1; NO20074861L; US20080200699A1; DE602006018584D1; FR2882363B1; BRPI0607989A2; JP2008531527A; CA2596696A1; EP1856080B1; IL185464A0; WO2006090056A1; FR2882363A1; KR20070108188A; CN101128449A

Claims

1. Способ получения докетаксела из паклитаксела, отличающийся тем, что осуществляют последовательно следующие операции:

а) деацетилирование паклитаксела формулы

б) защиту свободных гидроксильных групп соответственно в положениях 7, 10 и 2',

в) дебензоилирование аминогруппы в положении 3' с получением первичного амина, являющегося производным 10-деацетилбаккатина, в котором гидроксильные группы в положениях 7, 10 и 2' защищены,

г) функционализацию аминогруппы при помощи трет.бутоксикарбонильного радикала с получением производного докетаксела общей формулы

в которой X обозначает защитные радикалы или атомы водорода, затем, в случае необходимости,

е) высвобождение первоначально защищенных гидроксильных групп для получения докетаксела формулы

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что паклитаксел, используемый в качестве исходного продукта, получают из 10-деацетилбаккатина согласно реакции "one-pot" в одном реакторе, включающей 3 последовательных этапа: защиту гидроксильной группы в положении 7, ацетилирование гидроксильной группы в положении 10 и кристаллизацию полученного производного баккатина III, затем осуществляют конденсацию (4S,5R)-3-N-бензоил-2RS-метокси-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты формулы

путем реакции этерификации в положении 13 полученного ацетилированного в положении 10 производного общей формулы

в которой Z обозначает защитный радикал, с получением производного общей формулы

в которой Z обозначает защитный радикал, затем раскрывают оксазолидиновый цикл в боковой циклической цепи и одновременно освобождают гидроксигруппу в положении 7 от защитного радикала и необязательно очищают полученный паклитаксел.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что деацетилирование осуществляют действием пероксида в щелочной среде.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что пероксид выбирают из пероксида водорода, пероксида трет.бутила, метахлорпербензойной кислоты или соли монопероксифталевой кислоты.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание выбирают из карбонатов или гидроксидов щелочных или щелочно-земельных металлов.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание выбирают из карбоната кальция, бикарбоната натрия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната бария, карбоната цезия, гидроксида натрия, калия, лития, бария, кальция или магния.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что защитные радикалы гидроксильных групп выбирают из силильных радикалов или трихлоралкилоксикарбонильных радикалов.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что силильные радикалы выбирают из триалкилсилильных, диалкиларилсилильных, алкилдиарилсилильных или триарилсилильных групп, в которых алкильные радикалы содержат 1-4С в прямой или разветвленной цели, а арил представляет собой фенил, предпочтительно, триэтилсилильный или триметилсилильный радикалы, а трихлоралкилоксикарбонильные радикалы выбирают из трихлорэтоксикарбонильных или трихлорметилпропоксикарбонильных групп.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию в) дебензоилирования аминогруппы с получением первичного амина осуществляют при действии алкоголята щелочного или щелочноземельного металла.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкоголят выбирают из метанолята магния или этанолята магния.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию в) дебензоилирования аминогруппы с получением первичного амина осуществляют путем обработки реактивом Шварца: Cp₂ZrHCl, где Ср обозначает циклопентадиенил, взятым в восстанавливающем количестве, с последующим гидролизом полученного имина.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз имина проводят в среде водной минеральной кислоты, растворенной в протонном растворителе, выбираемом из спиртов или эфиров.

13. Способ по л.1, отличающийся тем, что минеральную кислоту выбирают из хлористоводородной или бромистоводородной кислоты, а протонный растворитель выбирают из этанола, метанола, тетрахлорфурана или диоксана.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию г) функционализации аминогруппы с помощью трет.бутоксикарбонильного радикала осуществляют согласно известным способам образования карбаматов из аминогруппы, причем эти способы не затрагивают остальную часть молекулы.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие ангидрида трет.бутоксикарбоновой кислоты ((СН₃)₃С-O-СО)₂ с первичным амином общей формулы

в которой X обозначает защитные радикалы или атомы водорода.

16. Способ по п.1 или 15, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в растворе при контролируемом значении рН 7,5 в спирте.

17. Способ по п.1 или 15, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в водно-органической среде: вода/сложный эфир (например, вода/этилацетат), в присутствии карбоната или бикарбоната.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что деацетилирование паклитаксела проводят в атмосфере азота при помощи 30%-ного пероксида водорода в присутствии гидрокарбоната натрия при 20°С в тетрагидрофуране, затем защищают положения 7, 10 и 2' 10-деацетилпаклитаксела триэтилсилильными радикалами путем взаимодействия с триэтилсиланхлоридом в диметилформамиде в присутствии имидазола, затем осуществляют дебензоилирование 2', 7, 10-трис(триэтилсилил)паклитаксела, действуя реактивом Щварца (Cp₂ZrHCl) в безводном тетрагидрофуране в атмосфере азота при температуре 24°С и обрабатывают полученный имин 1N хлористоводородной кислотой, затем получают докетаксел из полученного соединения, у которого удалены защитные группы, путем обработки ди-трет.бутилдикарбонатом в присутствии насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия в этилацетате.