KR100235372B1 - (2R,3S)-β-페닐이소세린 및 그의 염, 그의 제조 및 사용 - Google Patents
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Abstract
β-페닐이소세린-(2R,3S) 염 및 β-페닐글리시딕-(2R,3R) 산 상의 암모니아의 작용을 통한 그의 제조 및 일반식 (I) (R = HCOCH3; R1= C6H5(CH3)3CO)의 탁산 유도체 제조에서 그의 사용.
Description
본 발명은 하기 구조식 :
의 (2R,3S)-β-페닐이소세린 및 그의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염 및 그의 질소함유 염기와의 염, 그의 제조 및 치료학적으로 활성인 생성물을 제조하기 위한 그의 사용에 관한 것이다.
β-페닐이소레린의 (2R,3R),(2S,3S) 및 (2S,3S) 이성질체는 과학 문헌에, 예컨대, E. 카만디 (E. Kamandi) 일동에 의한 Arch. Pharmaz., 307, 871-878 (1974), E. 카만디 일동에 의한 308, 135-141 (1975) 또는 K. 하라다 (K. Harada) 및 Y. 나카지마 (Y. Nakajima)에 의한 Bull, Chem. Soc. Japan, 47 2911-2912 (1974)에 공지되어 있으나, (2R,3S)-β-페닐이소세린은 에스테르형 이외의 것으로 서술되어진 것이 아직 나타나지 않는다. [H. 희니그 (H. Honig)일동, Tetrahedron 46, (11) 3841-3850 (1990) ].
본 발명에 따라서, 임의로 염의 형태인, (2R,3S)-β-페닐이소세린은 암모니아 용액의, 바람직하게 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 (나트륨,칼륨,칼슘) 염의, 암모늄염의 또는 질소함유 염기 (α-메틸벤질아민,피리딘)와의 염의 형태인, (2R,3R)-β-페닐글리시드산 상의 작용에 의해 얻어질 수 있다.
일반적으로 방법은 메탄올과 같은 유기용매와 임의로 혼합된 물 내에서 수행된다. 물에서 작용하는 것이 바람직하다.
방법을 수행하기 위해 (2R,3R)-β-페닐글리시드산에 비해 과량의 암모니아를 사용하는 것이 필요하다. 일반적으로 암모니아 10 내지 100몰, 바람직하게는 50 내지 80몰이 (2R,3R)-β-페닐글리시드산의 몰 당 사용된다.
암모니아는 바람직하게 25℃ 범위 내 온도에서 그의 농도가 20 내지 32%(w/w)인 용액과 같은 농축된 수용액 형태로 사용된다.
방법은 0 내지 100℃, 바람직하게 40 내지 60℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 대기압 또는 대안적으로 60℃에서 2.5 bar 범위 내 자생 압력(autogenous pressure) 하에서 수행된다.
반응을 가속화시키기 위해 염화 암모늄 또는 탄산수소암모늄과 같은 암모늄 염 존재 하에서 작업하는 것이 특히 유익하다. 선택성을 보유하면서 반응 속도를 증가시킬 수 있는 탄산수소 암모늄을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 암모늄 염의 화학량론적 양은 사용되는 β-페닐글리시드산에 비례하여 사용된다.
일반적으로, 방법은 α-메틸벤질아민과 (2R,3R)-β-페닐글리시드산의 염을 사용하여 수행된다.
그러나, 또한 α-메틸벤질아민과 (2R,3R)-β-페닐글리시드산의 염 상의 화학량론적 양의 염기 (수산화나트륨, 수산화칼륨)의 작용에 의해 얻어지는 알칼리 금속 (나트륨,칼륨) 염 또는 과량의 암모니아 용액에 의한 α-메틸벤질아민과 (2R,3R)-β-페닐글리시드산의 염의 치환에 의해 얻어지는 암모늄염을 또한 사용할 수 있다. 후자의 경우, 톨루엔과 같은 적절한 유기 용매에 의한 α-메틸벤질아민의 연속적 또는 반-연속적 추출에 의한 치환이 유리할 수 있다.
특히 (2R,3R)-β-페닐글리시드산의 암모늄염을 사용하는 것이 유리하며, 이는 암모니아에 의한 고리-열림이 레지오선택적 (regioselective) 및 입체 선택적(stereoselective)이 되는 것을 가능하게 한다.
(2R,3R)-β-페닐글리시드산 상의 암모니아의 작용이 수행되는 방식과 무관하게, (2R,3S)-β-페닐이소세린은 하기 방법 중 하나에 따라 분리될 수 있다.
1) 수용액 내 (2R,3S)-β-페닐글리시드산의 암모늄 염을 얻기 위해 과량의 암모니아는 감압 하에 제거될 수 있다. 강 무기산의 첨가 후, (2R,3S)-β-페닐이소세린이 침전되고 여과에 의해 분리되고, 또는 대안적으로
2) 감압하 암모니아의 제거 전, 동안 또는 후에 알칼리 금속 염기 (수산화나트륨,수산화 칼륨) 또는 알칼리 토금속 염기 (생석회 또는 소석회)를 첨가할 수 있다; 형성된 염은 적절한 때, 아세톤과 같은 유기 용매의 첨가 후 침전된다. 이로써 얻은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은 여과에 의해 분리된다. (2R,3S)-β-페닐이소세린의 염의, 특히 나트륨염의, 염석을 용이하게 하기 위해 그리고 수율을 증가시키기 위해 염화 나트륨을 첨가함으로써 반응 혼합물 내 존재하는 물을 포화시키는 것이 유리하다.
(2R,3R)-β-페닐글리시드산은 J-N. 데니스 (J-N,Denis) 일동, J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986)에 서술된 조건하에서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 공정을 수행함으로써 얻은 (2R,3S)-β-페닐이소세린은 특히 하기 일반식의 탁산(taxane) 유도체와 같은 치료학적으로 활성인 생성물의 합성을 수행하기 위해 유용하다.
여기서 R은 수소원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고 R1은 페닐 또는 t-부톡시 라디칼을 나타낸다.
벤졸화제 (염화벤졸)의 또는 t-부톡시 카르보닐화제 (t-부틸디카르보네이트)의 및 그리고 나서 히드록시기의 보호제의 작용에 의해, β-페닐이소세린은 하기 일반식의 생성물을 생산한다.
여기서 R1은 페닐 또는 t-부톡시 라디칼을 나타내고 Z1은 히도록시 관능 (1-에톡시에틸)기를 나타낸다.
7-위치, 또는 7-위치 및 10-위치에서 히드록시기가 보호기(실릴,2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼)에 의해 보호된, 바카틴 III 또는 10-디아세틸 바카틴 III과 일반식 (III)의 산의 축합에 이은 수소 원자로의 보호기의 치환에 의해 일반식 (II)의 생성물을 얻는다.
수소 원자로의 보호기의 치환 뿐만 아니라 보호된 바카틴 III 또는 보호된 10-디아세틸바카틴 III와 일반식 (III)의 산의 축합이 유럽 특허 EP-0,336,840 또는 EP-0,336,841에 서술된 조건 하에서 수행될 수 있다.
하기 실시예는 제한을 가하는 것이 아니라, 어떻게 본 발명을 실행하는지를 보여준다.
98% 분석하고, 그의 거울상 이성질체 과량이 98.5% 보다 큰 3kg의 α-메틸벤질아민 (2R,3R)-β-페닐글리시데이트, 및 15 리터의 32% (w/w) 암모니아 용액을 컬럼 내로 주입하였다. 컬럼 바닥에서, 톨루엔을 3 내지 5 리터/시간의 유량으로 계량 펌프에 의해 주입하였다. 컬럼 윗쪽에서 분리되는 톨루엔 용액은 오버플로우에 의해 제거된다. 톨루엔 18 리터를 주입한 후 α-메틸벤질아민은 더 이상 추출물에서 감지되지 않았다.
상기에서 얻은 암모늄 β-페닐글리시데이트 용액 및 30 리터의 32%(w/w) 암모니아 용액 (30 리터)을 150 리터-오토클레이브 내로 주입하였다. 오토클레이브를 닫고 교반하면서 60℃까지 1시간 동안 가열하였다. 압력은 2.5 바 범위 내였다. 60℃에서 5 시간 동안 계속 교반하고, 오토클레이브를 18℃까지 냉각하였다. 암모니아를 2.5 리터의 물 내 9 kg의 염화나트륨 및 0.42 kg의 수산화나트륨 펠릿 첨가 후 24℃에서 감압 하에 (100-700 mmhg; 13.3-93kPa) 증류에 의해 제거하였다. 기구 내 압력이 45 mmHg (6 kPa)에 도달하였을 때, 염을 용해시키기 위해 반응 혼합물을 48℃까지 가열하고 나서 3 시간 동안 -5 내지 -8℃ 온도로 냉각시켰다.
얻은 흰색 고체를 여과에 의해 분리하고 감압 하 (1 mmHg; 0.13 kPa) 40℃에서 건조하였다. 융점 218℃의 (2R,3S)-β-페닐이소세린 나트륨염 (1932g)을 이로써 얻는다.
90 MHz에서 중수소화된 물 내에서 측정된 (2R,3S)-β-페닐이소세린 나트륨염의13C 핵 자기 공명 스펙트럼이 하기의 화학적 시프트(δ)에 의해 특징 지워진다 :
(δ) : 60.2 (1JCH=140Hz); 80.0 (1JCH=147Hz;2J=2.6Hz); 129.6; 130.2; 131.5; 144.4 및 181.6 ppm.
[실시예 2]
10 kg의 α-메틸벤질아민 (2R,3R)-β-페닐글리시데이트 (35.08몰), 15 리터의 물 및 20 리터의 톨루엔을 250 리터의 반응기 내로 주입하고 나서 10 리터의 4N 수산화나트륨을 20℃ 범위 내 온도에서 10 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 수성 상을 침강이 일어난 후 분리하였다. α-메틸벤질아민을 함유하는 톨루엔 상을 보유한다. 수성 상을 10 리터의 톨루엔으로 2 회 세척하여 모든 α-메틸벤질아민을 제거하였다. 합한 톨루엔상으로부터, α-메틸벤질아민을 분리할 수 있다.
1.860kg의 염화 암모늄 및 162 리터의 20%(w/w) 암모니아 용액을 250-리터 반응기 내에 위치된 수성 상에 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 냉각한 후, 35kg의 염화 나트륨을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 유지하였다. 0 내지 5℃의 온도로 서서히 (2시간) 냉각시키고 나서 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 침전물을 여과에 의해 제거한 후 감압 하 50℃에서 건조시켰다. 7kg의 건조한 생성물을 이로써 얻었고, 그 생성물은 대략 25%의 염화나트륨 및 대략 5.300kg의 순수한 (2R,3S)-β-페닐이소세린 나트륨염을 함유하였다.
수율은 72%이다.
이로써 얻은 생성물은 더 이상의 처리없이 후속 합성 작용에 사용될 수 있다.
Claims (10)
- (2R,3S)-β-페닐이소세린 및 그의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염 및 그의 질소 함유 염기와의 염.
- 암모니아를 (2R,3R)-β-페닐글리시드산 또는 그의 염 중 하나와 반응시키고, (2R,3S)-β-페닐이소세린 또는 그의 염 형태를 분리함을 특징으로 하는, (2R,3S)-β-페닐이소세린 또는 그의 염 형태의 제조방법.
- 제2항에 있어서, (2R,3R)-β-페닐글리시드산의 몰 당 암모니아 10 내지 100 몰이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 반응이 물 내에서 또는 유기 용매 내에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 용매가 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 지방족 알콜로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 반응이 암모늄염 존재 하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 암모늄염이 염화암모늄 및 탄산수소 암모늄으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 사용된 (2R,3R)-β-페닐글리시드산의 몰당 암모늄염 1몰이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 반응이 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 벤졸화 또는 t-부톡시카르보닐화제 및 그리고 나서 히드록시기 보호제를 (2R,3S)-β-페닐이소세린과 반응시키고, 얻어진 생성물을 7-위치 또는 7-위치 및 10-위치에서 히드록시기가 보호된 바카틴 III 또는 10-디아세틸바카틴 III와 축합시키고, 상기 히드록시 보호기를 수소 원자로 치환시킨 후, 얻어진 생성물을 분리하는 것으로 이루어지는, 제1항에서 정의한 바와 같은 (2R,3S)-β-페닐이소세린을 사용함을 특징으로 하는, 하기 일반식의 탁산 유도체의 제조 방법.여기서, R은 수소원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고, R1은 페닐 또는 t-부톡시 라디칼을 나타낸다.
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