SK281140B6

SK281140B6 - (2r,3s)-beta-fenylizoserín, jeho soli, spôsob jeho prípravy a jeho použitie

Info

Publication number: SK281140B6
Application number: SK746-93A
Authority: SK
Inventors: Jean-Pierre Duchesne; Max Ferraro
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date: 1991-01-17
Filing date: 1992-01-16
Publication date: 2000-12-11
Also published as: ATE157081T1; DE69221733T3; EP0603176B1; DK0603176T4; FR2671799A1; FR2671799B1; EP0603176B2; HU9302064D0; FI933249A0; ES2104895T3; IE920127A1; CZ281266B6; ZA92317B; MX9200181A; FI933249A; KR930703240A; KR100235372B1; NO303539B1; GR3024533T3; WO1992012958A1

Abstract

Opisuje sa (2R,3S)-beta-fenylizoserín, jeho soli, spôsob jeho prípravy pôsobením amoniaku na kyselinu (2R,3R)-beta-fenylglycidovú a jeho použitie na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca (II), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a R1 znamená fenylovú alebo terc-butoxyskupinu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka (2R,3S)-beta-fenylizoserínu vzorca (I)

jeho solí s alkalickými kovmi, s kovmi alkalických zemín a s dusíkatými zásadami, spôsobu jeho prípravy a jeho použitia na prípravu terapeutických účinných látok.

Doterajší stav techniky

Zatiaľ čo izoméry (2R,3R), (2S,3S) a (2S,3R) beta-fenylizoserínu sú z vedeckej literatúry známe, napríklad z článkov E. Kamandiho a kol. v Árch. Pharmaz., 307, 871 až 878(1974), E. Kamandiho a kol. v Árch. Pharmaz., 308, 135 - 141(1975) alebo K. Haradaa a Y. Nakajimaa v Bull. Chem. Soc. Japan, 47, 2911 - 2912 (1974), nebol (2R,3S)-beta-fenylizoserín až dosiaľ opísaný inak ako vo forme esteru /H. Hônig a kol., Tetrahedron, 46 (11) 3841 - 3850 (1990)/.

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu sa môže (2R,3S)-beta-fenylizoserín, prípadne vo forme soli, získať pôsobením amoniaku na kyselinu (2R,3R)-beta-fenylglycidovú, výhodne vo forme soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín (sodná, draselná alebo vápenatá soľ), amónnych solí alebo solí s dusíkatou zásadou (alfa-metyl-benzylamín, pyridín).

Obvykle sa táto reakcia uskutočňuje vo vode, prípadne v zmesi s organickým rozpúšťadlom, akým je metanol. Výhodne sa uvedená reakcia uskutočňuje vo vode.

Pri spôsobe podľa vynálezu je nevyhnutné použiť prebytok amoniaku vzhľadom na kyselinu (2R,3R)-beta-fenylglycidovú. Obvykle sa použije 10 až 100 molov amoniaku, výhodne 50 až 80 molov amoniaku na jeden mól kyseliny (2R,3R)-beta-fenylglycidovej.

Amoniak sa výhodne použije vo forme koncentrovaného vodného roztoku, akým je roztok, ktorého koncentrácia sa pri teplote blízkej 25 °C pohybuje v rozmedzí 20 až 32 % hmotnosti.

Spôsob podľa vynálezu sa uskutočňuje pri teplote 0 až 100 °C, výhodne pri teplote 40 až 60 °C. Obvykle sa pracuje za atmosférického tlaku alebo tiež pri autogénnom tlaku, ktorý sa pri teplote 60 °C rovná asi 0,25 MPa.

Na urýchlenie reakcie je obzvlášť výhodné pracovať v prítomnosti amónnej soli, akou je chlorid amónny alebo hydrogénuhličitan amónny. Výhodné je použiť hydrogenuhličitan amónny, ktorý umožňuje zvýšiť reakčnú rýchlosť pri zachovaní selektivity reakcie. Obvykle sa použije stechiometrické množstvo uvedenej amónnej soli vzhľadom na použité množstvo kyseliny beta-fenylglycidovej.

Spôsob podľa vynálezu sa obvykle uskutočňuje použitím soli kyseliny (2R,3R)-beta-fenylglycidovej s alfa-metylbenzylamínom.

Je však možné takisto použiť soľ alkalického kovu (sodná soľ, draselná soľ), ktorá sa získa pôsobením zásady (hydroxid sodný, hydroxid draselný) v stechiometrickom množstve na soľ kyseliny (2R,3R)-beta-fenylglycidovej s alfa-metylbenzylamínom, alebo amónnu soľ, ktorá sa získa pôsobením prebytku amoniaku na soľ kyseliny (2R,3R)-beta-fenylglycidovej s alfa-metylbenzylamínom. V tomto poslednom uvedenom prípade jc možné priaznivo ovplyvniť priebeh reakcie kontinuálnou alebo semikontinuálnou extrakciou alfa-mctylbcnzylamínu vhodným organickým rozpúšťadlom, akým je toluén.

Obzvlášť zaujímavé je použiť amónnu soľ kyseliny (2R,3R)-beta-fenylglycidovej, ktorá umožňuje otvorenie kruhu amoniakom, ktoré je regioselektívne a stereoselektívne.

Bez ohľadu na to, akým spôsobom sa pôsobí amoniakom na kyselinu (2R,3R)-beta-fenylglycidovú, sa môže (2R,3S)-beta- fenylizoserín izolovať jednou z nasledujúcich metód:

1. Prebytok amoniaku sa môže odstrániť za zníženého tlaku tak, aby sa získal vodný roztok amónnej soli kyseliny (2R,3S)-beta-fenylglycidovej. Po pridaní silnej minerálnej kyseliny sa vyzráža (2R,3S)-beta-fenylizoserín, ktorý sa oddelí filtráciou, alebo

2. pred odstránením, v priebehu odstránenia alebo po odstránení amoniaku za zníženého tlaku je možné pridať zásadu alkalického kovu (hydroxid sodný alebo hydroxid draselný) alebo kovu alkalických zemín (oxid vápenatý, hydroxid vápenatý); vytvorená soľ sa vyzráža po prípadnom pridaní organického rozpúšťadla, akým je acetón. Takto získaná soľ alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín sa oddelí filtráciou. S cieľom ľahšie vysoliť soľ, obzvlášť sodnú soľ (2R,3S)-beta-fenylizoserínu, a zlepšiť výťažo, sa môže výhodne nasýtiť voda prítomná v reakčnej zmesi pridaním chloridu sodného.

Uvedená kyselina (2R,3R)-beta-fenylglycidová sa môže pripraviť za podmienok opísaných J. N. Denisom a kol. v J. Org. Chem., 51, 46 - 50 (1986).

(2R,3S)-beta-Fenylizoserín získaný spôsobom podľa vynálezu je obzvlášť vhodný na syntézu terapeuticky účinných zlúčenín, akými sú deriváty taxánu všeobecného vzorca (II)

v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a R¹ znamená fenylovú skupinu alebo íerc-butoxyskupinu.

Pôsobením benzoylačného činidla (benzoylchlorid) alebo ŕerc-butoxykarbonylačného činidla (terc-butyldikarbonát) a potom činidla na ochranu funkčnej hydroxylovej skupiny sa z beta-fenylizoserínu získa zlúčenina všeobecného vzorca (III) r’conh

v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu alebo íerc-butoxyskupinu a Z¹ znamená ochrannú skupinu funkčnej hydroxylovej skupiny (1-etoxyetylová skupina).

Kondenzáciou kyseliny všeobecného vzorca (III) s baccatinom III alebo 10-deacetylbaccatinom III, ktorého hydroxyskupiny v polohe 7 a prípadne v polohe 10 sú chránené ochrannými skupinami (silylované skupiny, 2,2,2,-trichlóretoxykarbonylová skupina), a následným nahradením uvedených ochranných skupín atómami vodíka sa získa produkt všeobecného vzorca (II).

Uvedená kondenzácia kyseliny všeobecného vzorca (III) s baccatinom III alebo s 10-deacetylbaccatinom III, chráneným uvedeným spôsobom, ako aj nahradenie ochranných skupín atómami vodíka sa môže vykonať za podmienok opísaných v európskych patentoch EP-0 336 840 alebo

EP-0 336 841.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré však majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

% chloridu sodného a asi 5,300 kg sodnej soli čistého (2R,3S)-beta-fenylizoserínu.

Výťažok sa rovná 72 %.

Takto získaná zlúčenina sa môže samotná použiť pri reakčných stupňoch nasledujúcich syntéz.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Claims

PATETNOVÉ NÁROKY

Príklad 1

Do kolóny sa zavedú 3 kg alfa-metylbenzylamín-(2R,3R)-beta-fenylglycidátu, ktorého čistota je 98 % a ktorý má enantiomémy prebytok vyšší ako 98,5 %, a 15 litrov 32 % (hm./hm.) amoniaku. Do päty kolóny sa pomocou dávkovacieho čerpadla zavedie toluén v množstve 3 až 5 litrov za hodinu. Toluénový roztok sa v hlave kolóny odstraňuje prietokom. Po zavedení 18 litrov toluénu už nie je možné v tomto toluénovom extrakte zistiť prítomnosť alfa-metylbenzylamínu.

Do autoklávu s obsahom 150 litrov sa zavedie uvedeným spôsobom získaný roztok beta-fenylglycidátu amónneho a 30 litrov 32 % (hm./hm.) amoniaku. Autokláv sa uzavrie a jeho obsah sa zohrieva počas jednej hodiny za miešania na teplotu 60 °C. Tlak v autokláve je asi 0,25 MPa. V miešaní sa potom pokračuje pri teplote 60 °C ešte počas 5 hodín a potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu 18 °C. Amoniak sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku (13,3 až 93 kPa) pri teplote 24 °C po predchádzajúcom pridaní 9 kg chloridu sodného a 0,42 kg kôstkového hydroxidu sodného v 2,5 litroch vody. Keď tlak v autokláve dosiahne 6 kPa, zohreje sa reakčná zmes na teplotu 48 °C na rozpustenie solí a potom sa chladí na teplotu 5 až -8 °C počas 3 hodín.

Získané biele kryštály sa oddelia filtráciou a potom sa vysušia pri teplote 40 °C za zníženého tlaku (0,13 kPa). Týmto spôsobom sa získa 1932 g sodnej soli (2R,3S)-beta-fenylizoserínu topiaceho sa pri teplote 218 °C.

^l3C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum sodnej soli (2R,3S)-beta-fenylizoserínu, stanovené v ťažkej vode pri 90 MHz, je charakterizované nasledujúcimi chemickými posunmi delta: 60,2 ('JCH=14O Hz);

80,0 (’JCH=147 Hz; ²J=2,6 Hz); 129,6; 131,5; 144,4 a 181,6 ppm.

Príklad 2

Do reaktora s obsahom 250 litrov sa zavedie 10 kg alfa-metylbenzylamín-(2R,3R)-beta-fenylglycidátu (35,08 mólu), 15 litrov vody a 20 litrov toluénu a potom sa v priebehu 10 minút pridá 10 litrov 4N hydroxidu sodného s teplotou blízkou 20 °C. Zmes sa mieša počas jednej hodiny. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou. Toluénová fáza, ktorá obsahuje alfa-metyl-benzylamín, sa zachová na ďalšie spracovanie. Vodná fáza sa dvakrát premyje 10 litrami toluénu na úplné odstránenie alfa-metylbenzylamínu. Zo zlúčených toluénových fáz sa môže potom izolovať alfa-metylbenzylamín.

K vodnej fáze zavedenej do 250-litrového reaktora sa pridá 1,860 kg chloridu amónneho a 162 litrov 20 % (hmotn./obj.) amoniaku. Zmes sa zohreje na teplotu 50 °C a pri tejto teplote sa za miešania udržuje počas 17 hodín. Po ochladení na 35 °C sa pridá 35 kg chloridu sodného a zmes sa udržuje pri tejto teplote počas 30 minút. Reakčná zmes sa potom pozvoľne (v priebehu 2 hodín) nechá vychladnúť na teplotu 0 až 5 °C a pri tejto teplote sa udržuje počas jednej hodiny. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou a potom vysuší za zníženého tlaku pri teplote 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 7 kg suchého produktu, ktorý obsahuje asi

1. (2R,3S)-bcta-Fcnylizoserín a jeho soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín alebo dusíkatými zásadami.
2. Spôsob prípravy (2R,3S)-beta-fenylizoserínu, prípadne vo forme soli, vyznačujúci sa tým, že sa na kyselinu (2R,3R)-beta-fenylglycidovú alebo na niektorú z jej solí pôsobí amoniakom a potom sa izoluje (2R,3S)-beta-fenylizoserín, prípadne vo forme soli.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije 10 až 100 mólov amoniaku na jeden mól kyseliny (2R,3R)-beta-fenylglycidovej.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa pracuje vo vode alebo v organickom rozpúšťadle.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako organické rozpúšťadlo použije alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.
6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa navyše pracuje v prítomnosti amónnej soli.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že amónnou soľou je chlorid amónny alebo hydrogenuhličitan amónny.
8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že sa použije jeden mól amónnej soli na jeden mól použitej kyseliny (2R, 3R)-beta-fenylglycidovej.
9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 8, v y«značujúci sa tým, že sa pracuje pri teplote. 0 ažl00°C.
10. Použitie (2R,3S)-beta-fenylizoserínu podľa nároku 1 na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a R¹ znamená fenylovú skupinu alebo ŕerc-butoxyskupinu.