JPH06504549A

JPH06504549A - （２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリン、その塩、その製造及びその利用

Info

Publication number: JPH06504549A
Application number: JP4504007A
Authority: JP
Inventors: デユシエスヌ，ジャン−ピエール; フエラーロ，マクス
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1991-01-17
Filing date: 1992-01-16
Publication date: 1994-05-26
Anticipated expiration: 2016-11-26
Also published as: FR2671799A1; FR2671799B1; ZA92317B; CZ281266B6; AU1223792A; RU2090551C1; NZ241312A; JP3233632B2; HUT64939A; NO932458D0; EP0603176B2; CZ139093A3; FI113641B; GR3024533T3; SK74693A3; DK0603176T4; NO932458L; KR930703240A; DE69221733T2; YU48153B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリン、その塩、その製造及びその利用本発明は式：＋７）　（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリン、ならびにそのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩及び窒素性塩基とのその塩、その製造及び治療的活性生成物の製造へのその利用に関する。

β−フェニルイソセリンの（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ、３Ｓ）及び（２Ｓ、３Ｒ）異性体は科学文献において、例えばＥ、Ｋａｍａｎｄｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｚ、、３０７，８７１−８７８　（１９７４Ｌ　Ｅ、Ｋａｍａｎｄｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｚ、、３０８．１３５−１４１　（１９７５）又はに、Ｈａｒａｄａａｎｄ　Ｙ、Ｎａｋａｊ　ｉｍａ、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、Ｊａｐａｎ、４７．２９１１−２９１２　（１９７４）などの論文において既知であるが、（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリンはエステルの形態以外ではまだ記載されたことがないと思われる［Ｈ，ＨＱｎｉｇ　ｅｔ本発明に従い、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム）塩、アンモニウム塩あるいは窒素性塩基（α−メチルベンジルアミン、ピリジン）との塩の形態の（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸へのアンモニア溶液の作用により、場合により塩の形態の（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリンを得ることができる。

一般にこの方法は、場合によりメタノールなどの有機溶媒と混合した水中で行う。水中で行うのが好ましい。

、　この方法を行うために、（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸に対して過剰のアンモニアを用いることが必要である。一般に（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸の１モル当たり１０−１００モルのアンモニア、好ましくは５０ −８０モルのアンモニアを用いる。

アンモニアは、２５℃近辺の温度で２０−３２％（Ｗ／Ｗ）の濃度の溶液などの濃水溶液の形態で用いるのが好ましい。

この方法は０−１００℃、好ましくは４０〜６０℃の温度で行う。一般に方法は大気圧下、又は代わりに６０℃にて２．５バールの近辺の自己圧力下で行う。

反応の速度を増すために、塩化アンモニウム又は炭酸水素アンモニウムなどのアンモニウム塩の存在下で行うのが特に有利である。選択性を維持しながら反応速度を増すことができる炭酸水素アンモニウムの使用が好ましい。一般にβ−フェニルグリシド酸の使用量に対して化学量論量のアンモニウム塩を用いる。

一般にこの方法は（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸とα−メルアミンの塩への化学量論量の塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の作用により得られるアルカリ金ｇＲ（ナトリウム、カリウム）塩、又は過剰のアンモニア溶液による（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸とα−メチルベンジルアミンの塩の置換により得られるアンモニウム塩の使用も可能である。後者の場合、トルエンなどの適した有機溶媒を用いたα−メチルベンジルアミンの連続又は半一連続抽出による置換を選ぶこともできる。

（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸のアンモニウム塩の使用が特に有利であり、これは位置選択的及び立体選択的なアンモニアによる開環を可能にする。

（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸にアンモニアを作用させる方法にかかわらず、（２Ｒ，３８）−β−フェニルイソセリンは以下の方法の１つに従って単離することができる：１）過剰のアンモニアを減圧下で除去して水溶液中の（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルグリシド酸のアンモニウム塩を得ることができる。

無機強酸の添加後、（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリンが沈澱し、濾過により分離する。又は２）減圧下におけるアンモニアの除去の前、その間、あるいはその後にアルカリ金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）又はアルカリ土類金属塩基（生石灰又は消石灰）を添加することができる；形成した塩は場合によりアセトンなどの有機溶媒の添加後に沈澱する。それにより得られたアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を濾過により分離する。

ナトリウムの添加により飽和するのが有利である。

（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸はＪ−Ｎ、Ｄｅｎｉｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５１．４６−５０　（１９８６）に記載の条件下で製造することができる。

本発明の方法を行うことにより得られる（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリンは一般式：［式中Ｒは水素原子又はアセチル基であり、Ｒ３はフェニル又はｔ−ブトキシ基である］のタキサン誘導体などの治療的活性生成物の合成を行うのに特に有用である。

ベンゾイル化剤（ベンゾイルクロリド）又はｔ−ブトキシカルボニル化剤（ｔ− ブチルジカーボネート）、及びその後ヒドロキシル官能基の保護のための試薬を作用させることにより、β−フェニルイソセリンは一般式：［式中Ｒ１はフェニル又はｔ−ブトキシ基であり、Ｚ、はヒドロキシル官能基の原子団（１−エトキシエチル）を示す］の生成物を与える。

一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の酸と、７−位及び場合により１〇−位のヒドロキシル官能基が保護基（シリル、２．　２．　２−トリクロロエトキシカルボニル基）により保護されているバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバラ力チンＴＩＥを縮合させ、続いて保護基を水素原子で置換することにより一般式（Ｉ　Ｉ）の生成物が得られる。

一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の酸と保護バッカチンＩＩＩ又は保護１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの縮合、ならびに水素を用いた保護基の置換は欧州特許ＥＰ−０，３３６，８４０又はＥＰ−０，３３６，８４１に記載の条件下で行うことができる。

以下の実施例は、制限を目的とせずに本発明の実行法を示すものである。

実施例１９８％で分析すると、エナンチオマー過剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉ（ｅｘｃｅｓｓ）が９８．５％を超えるα−メチルベンジルアミン（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸塩３ｋｇ、及び１５リツトルの３２％（ｗ／ｗ）アンモニア溶液をカラムに導入する。計量型ポンプを用い、３−５リットル／時間の流量でカラムの底部にトルエンを導入する。

カラムの頭部で分離するトルエン溶液をあふれさせて除去する。１８リツトルのトルエンを導入した後、トルエン抽出物中にα−メチルベンジルアミンは検出されない。

上記で得たアンモニウムβ−フェニルグリシド酸塩の溶液及び３０リツトルのオートクレーブに導入する。オートクレーブを密閉し、その後撹拌しながら１時間かけて６０℃に加熱する。圧力は２．５バ一ル近辺である。６０℃で５時間撹拌を続け、その後オートクレーブを１８℃に冷却する。２．５リツトルの水中の９ｋｇの塩化ナトリウム及び０．　４２ｋｇの水酸化ナトリウムペレットの添加後、アンモニアを減圧下（１００−７００ｍｍ水銀；１３．３−９３ｋＰａ）及び２４℃にて蒸留することにより除去する。装置の圧力が４５ｍｍ水銀（６ｋ　Ｐ　ａ）に達したら、反応混合物を４８℃に加熱して塩を溶解し、その後−５から一８℃の温度に３時間冷却する。

得られた白色結晶を濾過により分離し、その後減圧下（１ｍｍ水銀；０．１３ｋＰａ）の４０℃で乾燥する。それにより融点が２１８℃の（２Ｒ，３Ｓ）−β− フェニルイソセリンナトリウム塩（１９３２ｇ）が得られる。

重水中、９０ＭＨｚで決定した（２Ｒ，３Ｓ）〜β−フェニルイソセリンナトリウム塩のＩ３０核磁気共鳴スペクトルは以下の化学シフトを特徴とする（δ）：６０．２　（’ＪＣＨ＝１４０Ｈｚ）：８０．Ｏ（’ＪＣＨ＝１４７Ｈｚ；２Ｊ＝２．６Ｈｚ）；１２９．６；１３０．２；１．３１．５；１４４．４及び１８１．６ｐｐｍ。

実施例２１０ｋｇのα−メチルベンジルアミン（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸塩（３５，０８モル）、１５リツトルの水及び２０リツトルのトルエンを２５０リツトルの反応器に導入し、その後２０℃近辺の温ベンジルアミンを含むトルエン相を保持する。水相を１０リツトルのトルエンで２回洗浄し、すべてのα−メチルベンジルアミンを除去する。

合わせたトルエン相からα−メチルベンジルアミンを単離することができ゛る。

１．８６０ｋｇの塩化アンモニウム及び１６２リツトルの２０％（Ｗ／Ｖ）アンモニア溶液を、２５０リツトルの反応器に入れた水相に加える。混合物を５０℃ に加熱し、１７時間撹拌を続ける。３５℃に冷却後、３５ｋｇの塩化ナトリウムを加え、その後混合物をこの温度に３０分間保つ。それをゆっくり（２時間）０ −５℃の温度に冷却し、その後この温度に１時間保つ。沈澱を濾過により分離し、その後５０℃の減圧下で乾燥する。それにより７ｋｇの乾燥生成物が得られ、その生成物は約２５％の塩化ナトリウム及び約５．３００ｋｇの純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリンナトリウム塩を含む。

収率は７２％である。

かくして得られた生成物は、さらに処理することなくその後の合成で用いることができる。

国際調査報告一一一一〜−−−−　Ｋテｌ陀９２／αカ３２

Claims

【特許請求の範囲】

１．（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリンならびにそのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩及び窒素性塩基とのその塩。
２．アンモニアを（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸又はその塩の１つと反応させ、（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリンを場合により塩の形態で単離することを特徴とする、場合により塩の形態の（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリンの製造法。
３．（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸の１モル当たり１０−１００モルのアンモニアを用いることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の方法。
４．反応を水中又は有機溶媒中で行うことを特徴とする、請求の範囲第１及び２項のいずれか１つに記載の方法。
５．溶媒が炭素数が１−４の脂肪族アルコールから選ばれることを特徴とする、請求の範囲第４項記載の方法。
６．反応をさらにアンモニウム塩の存在下で行うことを特徴とする、請求の範囲第１−５項のいずれか１つに記載の方法。
７．アンモニウム塩が塩化アンモニウム及び炭酸水素アンモニウムから選ばれることを特徴とする、請求の範囲第６項記載の方法。
８．用いる（２Ｒ，３Ｒ）−β−フェニルグリシド酸の１モル当たり１モルのアンモニウム塩を用いることを特徴とする、請求の範囲第６及び７項のいずれか１つに記載の方法。
９．反応を０−１００℃の温度で行うことを特徴とする、請求の範囲第１−８項のいずれか１つに記載の方法。
１０．ベンゾイル化剤又はｔ−ブトキシカルボニル化剤、及びその後ヒドロキシル官能基の保護のための試薬を（２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリンと反応させ、得られた生成物をその後７−位及び場合により１０−位のヒドロキシル官能基が保護されたバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩと縮合させ、その後水素を用いてヒドロキシル官能基を保護している基を置換した後得られた生成物を単離することを特徴とする、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素原子又はアセチル基であり、Ｒ１はフェニル又はｔ−ブトキシ基である］のタキサン誘導体の製造のための、請求の範囲第１項記載の（２Ｒ，３Ｓ）−β −フェニルイソセリンの利用。