RU2090551C1 - СОЛЬ НАТРИЯ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА-(2R, 3S) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
СОЛЬ НАТРИЯ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА-(2R, 3S) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2090551C1 RU2090551C1 RU9293051781A RU93051781A RU2090551C1 RU 2090551 C1 RU2090551 C1 RU 2090551C1 RU 9293051781 A RU9293051781 A RU 9293051781A RU 93051781 A RU93051781 A RU 93051781A RU 2090551 C1 RU2090551 C1 RU 2090551C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylisoserine
- salt
- methylbenzylamine
- acid
- ammonium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: впервые синтезирована соль натрия β -фенилизосерина-(2R,3S) при обработке соли β -фенилглицидной-(2R,3R) кислоты с α -метилбензиламином гидроокисью натрия или избытком гидроокиси аммония в водно-толуольной среде с последующим отделением α -метилбензиламина и обработкой полученного раствора гидроокисью аммония при 25-80oC. 2 с.п.ф-лы.
Description
Изобретение касается соли натрия бета-фенилизосерина-(2R,3R) формулы
и способа ее получения. Получаемый продукт может быть использован в синтезе таких биологически активных соединений, как производные таксана.
и способа ее получения. Получаемый продукт может быть использован в синтезе таких биологически активных соединений, как производные таксана.
Изомеры (2R,3R), (2S,3S) и (2S,3R) β -фенилизосерина известны в научной литературе, например в статьях Е.Каманди и сотр. Arch. Pharmaz. 307, 871-878 (1974); Е.Каманди и сотр. Arch. Pharmaz. 308, 135-141 (1975); или К.Харада и И. Накайама, Bull. Chem. Soc. Япония, 47, 2911-2912 (1974); что касается изомера (2R,3S) b -фенилизосерина, то он описан в литературе в виде сложного эфира (H.Honig и сотр. Tetrahedron, 46(11), 3841-3850 (1990).
Согласно изобретению b -фенилизосерин (2R, 3S) и его соль могут быть получены действием аммиака на b -фенилглицидную-(2R,3R) кислоту, предпочтительно в виде соли со щелочным или щелочноземельным металлом (натрий, калий, кальций), аммониевой соли или соли с азотным основанием ( a -метилбензиламин, пиридин).
Обычно способ осуществляют в воде, при необходимости в смеси с органическим растворителем, таким как метанол. Предпочтительно способ осуществляют в воде.
Для реализации способа необходимо использовать избыточное количество аммиака по отношению к b -фенилглицидной-(2R,3R) кислоте.
Обычно используют от 10 до 100 моль аммиака, предпочтительно от 50 до 80 моль на 1 моль указанной кислоты.
Аммиак используется предпочтительно в виде водного концентрированного раствора, концентрация которого составляет 20-32% (мас.) при температуре около 25oC.
Способ осуществляют при температуре в пределах от 0oC до 100oC, предпочтительно в пределах между 40oС и 60oC. Обычно способ проводят при атмосферном давлении или при автогенном давлении около 2,5 бар при 60oC.
Для ускорения реакции особенно выгодно действовать в присутствии соли аммония, такой как хлорид аммония или бикарбонат аммония. Предпочтительнее использовать бикарбонат аммония, который позволяет увеличивать скорость реакции, сохраняя при этом селективность. Обычно используется стехиометрическое количество соли аммония по отношению к b -фенилглицидной кислоте.
Обычно способ осуществляют, используя соль b -фенилглицидной-(2R,3R) кислоты с a -метилбензиламином.
Однако можно также использовать ее соль со щелочным металлом (натрий, калий), получаемую действием щелочи (едкого натра, едкого кали), взятой в стехиометрическом количестве, на соль b -фенилглицидной-(2R,3R) кислоты с a -метилбензиламином, или аммониевую соль, получаемую вытеснением окси b -фенилглицидной-(2R, 3R) кислоты с a -метилбензиламином избытком гидрата окиси аммония. В последнем случае реакции замещения можно способствовать непрерывной пли полунепрерывной экстракцией a -метилбензиламина с помощью органического растворителя, например толуола.
Представляют особый интерес использование аммониевой соли b -фенилглицидной-(2R, 3R) кислоты, которая позволяет сделать реакцию с помощью аммиака одновременно региоселективной и стереоселективной.
При любом характере воздействия аммиака на b -фенилглицидную-(2R,3R) кислоту b -фенилизосерин (2R,3S) может быть выделен одним из следующих методов.
1) Избыток аммиака удаляют при пониженном давлении с получением аммониевой соли b -фенилглицидной-(2R,3S) кислоты в водном растворе. После добавления сильной минеральной кислоты -фенилизосерин-(2R,3S) выпадает в осадок и отделяется фильтрованием.
2) Перед, во время или после удаления аммиака при пониженном давлении добавляют щелочь (едкий натр, едкое кали) или щелочноземельное основание (негашеную и гашеную известь); образовавшаяся соль выпадает в осадок после возможного добавления органического растворителя, например ацетона. Полученные таким образом щелочная или щелочноземельная соль отделяется фильтрованием. Для облегчения высаливания соли, в частности соли натрия b -фенилизосерина (2R, 3S), и улучшения входа, целесообразно насытить воду, присутствующую в реакционной смеси, хлоридом натрия.
Исходную b -Фенилглицидную-(2R, 3R) кислоту можно приготовить в условиях, описанных J-N.Denis и сотр. в журнале J.Org. Chem. 51, 46-50 (1986).
b -Фенилизосерин (2R, 3S), полученный по способу изобретения, особенно ценен для осуществления синтеза терапевтически активных продуктов, таких как производные таксана общей формулы:
в которой R представляет атом водорода или ацетильный радикал, и
R1 радикал фенил или трет-бутоксирадикал.
в которой R представляет атом водорода или ацетильный радикал, и
R1 радикал фенил или трет-бутоксирадикал.
Действием на β -фенилизосерин (2R, 3S) агентом бензоилирования (хлорид бензоила) или трет-бутоксикарбонилирования (бикарбонат трет-бутила), затем агентом, защищающим функцию гидрокси, получают продукт общей формулы:
в которой R1 представляет радикал фенила или трет-бутокси, и
Z1 представляет группу, защищающую функцию гидрокси (1-этоксиэтил).
в которой R1 представляет радикал фенила или трет-бутокси, и
Z1 представляет группу, защищающую функцию гидрокси (1-этоксиэтил).
Конденсацией кислоты общей формулы (III) с бакатином III или с 10-дезацетил-бакатином III, гидрокси функции которых в положении-7 и при необходимости в положении-10 защищены защитными группами (силиловые радикалы, 2,2,2-трихлор-этоксикарбонил), с последующим замещением защитных групп атомами водорода, получают продукт общей формулы (II).
Конденсация кислоты общей формулы (III) с защищенным бакатином III или с 10-дезацетилбакатином III, а также замена защитных групп атомами водорода, могут быть реализованы в условиях, описанных в европатенте ЕР-0336840 или ЕР-0336841.
Изложенные ниже примеры не ограничивают изобретение, а лишь иллюстрируют его осуществление.
Пример 1. В колонку вводят 3 кг β -финилглицидат-(2R,3R) a -метилбензиламина, концентрация которого 98% с энантиометрическим избытком более 98,5% и 15 л гидрата окиси аммония с концентрацией 32% (мас.). Снизу колонки вводят с помощью дозирующего насоса толуол с расходом от 3 до 5 л/ч. Толуольный раствор, который собирается в верху колонки, удаляют переливанием через край. После введения 18 л толуола, в экстракте толуола a -метилбензиламин не обнаруживается.
В автоклав емкостью 150 л вводят раствор b -фенилглицидата аммония, полученный выше, и 30 л гидрата окиси аммония с концентрацией 32% (мас.). Автоклав закрывают и нагревают в течение 1 часа при температуре 60oC и при перемешивании. Давление около 2,5 бар. Перемешивание при 60oC продолжают 5 часов и затем охлаждают до 18oC. Аммиак удаляют дистилляцией при пониженном давлении (100-700 мм рт. ст. 13,3-93 кПа) при 24oC, после добавления 9 кг хлорида натрия и 0,42 кг таблеток гидрата окиси натрия в 2,5 л воды. При достижении давления 45 мм рт.ст (6 кПа) реакционную смесь нагревают при 49oC до растворения солей, затем охлаждают до температуры в пределах от -5oС и -8oC в течение 3 часов.
Полученные белые кристаллы отделяют фильтрованием, затем сушат при 40oC и пониженном давлении (1 мм рт.ст. 0,13 кПа). Таким образом получают 1932 г натриевой соли b -финилизосерина (2R,3S) с температурой плавления 218oC.
Спектр ядерно-магнитного резонанса 13С натриевой соли b -фенилизосерина-(2R, 3S), определенный в дейтерированной воде при 90 МГц, характеризуется следующими химическими сдвигами (δ) 60.2 (1JCH 140 Гц), 80.0 (1JCH 147 Гц, 2J=2.6 Гц); 129.6, 130.2, 131.5, 144.4 и 181.6 ppm.
Пример 2. В реактор емкостью 250 л вводят 10 кг β -фенилглицидат (2R, 3R)- a -метилбензиламина (35,08 моль), 15 л воды и 20 л толуола, затем прибавляют в течение 10 минут 10 л 4н. гидрата окиси натрия при температуре около 20oC. Перемешивают 1 час. Водную фазу отделяют отстаиванием. Толуольная фаза, содержащая a -метилбензиламин, сохраняется. Водную фазу промывают два раза 10 л толуола для полного исчезновения a -метилбензиламина. Из объединенных толуольных фаз может быть выделен a -метилбензиламин.
К водной фазе, находящейся в реакторе емкостью 250 л, добавляют 1,860 кг хлорида аммония и 162 л гидрата окиси аммония с концентрацией 20% об. Нагревают до 50oC и выдерживают при перемешивании в течение 17 часов. После охлаждения до 35oC добавляют 35 кг хлорида натрия и выдерживают при этой температуре 30 минут. Затем медленно охлаждают в течение 2 часов до температуры в пределах от 0oС до 5oC и выдерживают 1 час при этой температуре. Осадок отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении при 50oC. Таким образом получают 7 кг сухого продукта, содержащего около 25% хлорида натрия и около 5,300 кг чистой натриевой соли b -фенилизосерина (2R, 3S). Выход 72%
Полученный таким образом продукт может быть использован как таковой в дальнейших операциях синтеза.
Полученный таким образом продукт может быть использован как таковой в дальнейших операциях синтеза.
Claims (2)
1. Соль натрия β-фенилизосерина-(2R, 3S).
2. Способ получения соли натрия β-фенилизосерина-(2R, 3S), отличающийся тем, что соль β-фенилглицидной-(2R, 3R) кислоты с α-метилбензиламином обрабатывают гидроокисью натрия или избытком гидроокиси аммония в водно-толуольной среде с последующим отделением α-метилбензиламина и обработкой полученного раствора гидроокисью аммония, возможно в присутствии хлорида аммония, при температуре 25 80oС с дальнейшей обработкой при необходимости гидроокисью натрия и выделением целевого продуктаж
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9100491A FR2671799B1 (fr) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | La b-phenylisoserine-(2r, 3s), ses sels, sa preparation et son emploi. |
| FR9100491 | 1991-01-17 | ||
| PCT/FR1992/000032 WO1992012958A1 (fr) | 1991-01-17 | 1992-01-16 | LA β-PHENYLISOSERINE-(2R,3S), SES SELS, SA PREPARATION ET SON EMPLOI |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93051781A RU93051781A (ru) | 1996-06-20 |
| RU2090551C1 true RU2090551C1 (ru) | 1997-09-20 |
Family
ID=9408773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9293051781A RU2090551C1 (ru) | 1991-01-17 | 1992-01-16 | СОЛЬ НАТРИЯ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА-(2R, 3S) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0603176B2 (ru) |
| JP (1) | JP3233632B2 (ru) |
| KR (1) | KR100235372B1 (ru) |
| AT (1) | ATE157081T1 (ru) |
| AU (1) | AU651669B2 (ru) |
| CA (1) | CA2099783C (ru) |
| CZ (1) | CZ281266B6 (ru) |
| DE (1) | DE69221733T3 (ru) |
| DK (1) | DK0603176T4 (ru) |
| ES (1) | ES2104895T5 (ru) |
| FI (1) | FI113641B (ru) |
| FR (1) | FR2671799B1 (ru) |
| GR (1) | GR3024533T3 (ru) |
| HU (1) | HU213616B (ru) |
| IE (1) | IE920127A1 (ru) |
| MX (1) | MX9200181A (ru) |
| NO (1) | NO303539B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ241312A (ru) |
| PL (1) | PL167676B1 (ru) |
| RU (1) | RU2090551C1 (ru) |
| SK (1) | SK281140B6 (ru) |
| TW (1) | TW221413B (ru) |
| WO (1) | WO1992012958A1 (ru) |
| YU (1) | YU48153B (ru) |
| ZA (1) | ZA92317B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| KR20050044621A (ko) | 2001-11-30 | 2005-05-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 파클리탁셀 용매화물 |
| US20200005163A1 (en) | 2017-02-10 | 2020-01-02 | Nec Corporation | Inference-use knowledge generation apparatus, inference-use knowledge generation method, and computer-readable recording medium |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) † | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) † | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| CA2023645C (fr) † | 1989-08-23 | 2002-03-26 | Jean-Noel Denis | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine |
-
1991
- 1991-01-17 FR FR9100491A patent/FR2671799B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-15 NZ NZ241312A patent/NZ241312A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 RU RU9293051781A patent/RU2090551C1/ru active
- 1992-01-16 CZ CS931390A patent/CZ281266B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 IE IE012792A patent/IE920127A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 DE DE69221733T patent/DE69221733T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 ES ES92904034T patent/ES2104895T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 HU HU9302064A patent/HU213616B/hu unknown
- 1992-01-16 SK SK746-93A patent/SK281140B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 WO PCT/FR1992/000032 patent/WO1992012958A1/fr active IP Right Grant
- 1992-01-16 JP JP50400792A patent/JP3233632B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-16 EP EP92904034A patent/EP0603176B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 CA CA002099783A patent/CA2099783C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 EP EP92400112A patent/EP0495718A1/fr active Pending
- 1992-01-16 TW TW081100266A patent/TW221413B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 AT AT92904034T patent/ATE157081T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 KR KR1019930702148A patent/KR100235372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 PL PL92299833A patent/PL167676B1/pl unknown
- 1992-01-16 MX MX9200181A patent/MX9200181A/es active IP Right Grant
- 1992-01-16 DK DK92904034T patent/DK0603176T4/da active
- 1992-01-16 AU AU12237/92A patent/AU651669B2/en not_active Expired
- 1992-01-16 ZA ZA92317A patent/ZA92317B/xx unknown
- 1992-01-17 YU YU5492A patent/YU48153B/sh unknown
-
1993
- 1993-07-06 NO NO932458A patent/NO303539B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-16 FI FI933249A patent/FI113641B/fi active
-
1997
- 1997-08-26 GR GR960402650T patent/GR3024533T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент ЕПВ N 0336841, кл. С 07 D 305/14, 1989. Патент ЕПВ N 0336840, кл. С 07 D 305/14, 1989. Патент ЕПВ N 0400971, кл. С 07 D 205/08, 1990. Archiv der Pharmazie, v. 307, 1974, p. 871 - 878. Archiv der Pharmazie, v. 308, 1975, p. 135 - 141. Letraheyoron, v. 46, N 11, 1990, p. 3841 - 3850. Bull Сhem Zoc. Japan, N 47, 1974, p. 2911 - 2912. F. Org. Chem., N 51, 9186, p. 46 - 50. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2590943B1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| ES2216828T3 (es) | Metodo para producir beta-aminoepoxido y beta-aminoalcohol n-protegido con una funcion carbamato. | |
| RU2090551C1 (ru) | СОЛЬ НАТРИЯ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА-(2R, 3S) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| FR2470758A1 (fr) | Procede pour la fixation de groupes alkyles sur une chaine carbonee portant un groupe fonctionnel | |
| US5684168A (en) | β-phenylisoserine-(2R,3S), salts, preparation and use thereof | |
| WO2000044706A1 (fr) | Procede relatif a l'elaboration d'alpha-aminocetones | |
| JP2915306B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| JP3285440B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| WO1999036399A1 (fr) | Procede de production de derives de cisteine optiquement actifs | |
| KR100868116B1 (ko) | 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의제조방법 | |
| US6320072B1 (en) | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine | |
| JP4157175B2 (ja) | ２′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法 | |
| JP3669726B2 (ja) | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JP2000297069A (ja) | アミノ酸エステルの製造方法 | |
| JP2953553B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| EP0417432A1 (en) | Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids | |
| JP2000186069A (ja) | Ｎ―保護―ｓ―フェニルシステインの単離方法 | |
| JPH08283289A (ja) | ペプチド誘導体の製造方法 | |
| WO1992015557A1 (en) | Omega-alkanesulfonyloxyalkanamides | |
| JP2002069074A (ja) | 光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| JPH10130221A (ja) | シアノメチルカルバミン酸エステルの製造方法 | |
| SU576916A3 (ru) | Способ получени производных 1-фенокси-2-окси-3-аминопропана, их солей, рацематов или оптически-активных антиподов | |
| MXPA00009168A (en) | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine | |
| JPH06247960A (ja) | パントテン酸誘導体の製造方法 |