DE69221733T3

DE69221733T3 - Beta-phenylisoserin-(2r,3s), ihre salze, herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE69221733T3
Application number: DE69221733T
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Duchesne; Max Ferraro
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1991-01-17
Filing date: 1992-01-16
Publication date: 2004-02-26
Anticipated expiration: 2012-01-17
Also published as: FR2671799A1; FR2671799B1; ZA92317B; CZ281266B6; AU1223792A; RU2090551C1; NZ241312A; JP3233632B2; HUT64939A; NO932458D0; EP0603176B2; CZ139093A3; FI113641B; GR3024533T3; SK74693A3; DK0603176T4; NO932458L; KR930703240A; DE69221733T2; YU48153B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Alkalisalze oder die Erdalkalisalze oder die Salze von Stickstoffbasen von β-Phenylisoserin- (2R, 3S) der Formel (I)
sowie ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Produkten.
Während die Isomeren (2R, 3R), (2S, 3S) und (2S, 3R) des β-Phenylisoserins aus der wissenschaftlichen Literatur bekannt sind, beispielsweise aus den Artikeln von E. Kamandi et coll., Arch. Pharmaz., 307, 871–878 (1974), E. Kamandi et coll., Arch. Pharmaz., 308, 135–141 (1975) oder von K. Harada und Y. Nakajima, Bull. Chem. Soc. Japan, 47, 2911–2912 (1974), scheint das β-Phenylisoserin-(2R, 3S) anders als in Form von. Ester [H. König et col., Tetrahedron, 46 (11)3841–3850 (1990)] noch nicht beschrieben zu sein.
Gemäß der Erfindung wird das β-Phenylisoserin-(2R, 3S), gegebenenfalls in Form von Salz, durch Reaktion einer wäßrigen Lösung von Ammoniak mit dem Ammoniumsalz der β-Phenylglycidinsäure(2R, 3R) in einem Verhältnis von 10 bis 100 Mol Ammoniak. und vorzugsweise 50 bis 80 Mol Ammoniak pro Mol β-Phenylglycidinsäure (2R, 3R) bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C und vorzugsweise zwischen 40°C und 60°C erhalten.
Das Ammoniumsalz der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) kann durch Verdrängung eines Salzes der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R), ausgewählt unter den Alkalisalzen oder den Erdalkalisalzen und den Salzen von Stickstoffbasen, erhalten werden.
Das Ammoniak wird vorzugsweise in Form einer konzentrierten wäßrigen Lösung bei einer Temperatur von etwa 25°C verwendet, wie einer Lösung, deren Konzentration zwischen 20 und 32% (Gew./ Gew.) liegt.
Im allgemeinen arbeitet man unter atmosphärischem Druck oder auch unter einem autogenen Druck, der etwa 2,5 bar bei 60°C beträgt. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es besonders vorteilhaft, in Anwesenheit eines Ammoniumsalzes zu arbeiten, wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumhydrogencarbonat. Es ist vorzuziehen, Ammoniumhydrogencarbonat zu verwenden, das eine Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit unter Beibehaltung der Selektivität ermöglicht. Im allgemeinen verwendet man eine stöchiometrische Menge des Ammoniumsalzes, bezogen auf die eingesetzte β-Phenylglycidinsäure(2R, 3R).
Im allgemeinen wird, das Verfahren unter Verwendung des Salzes der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) mit α-Methylbenzylamin durchgeführt.
Es kann jedoch auch ein Alkalimetallsalz (Natrium, Kalium) verwendet werden, das durch Reaktion einer Base (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) in stöchiometrischer Menge mit dem Salz der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) mit ?-Methylbenzylamin erhalten wird, oder das Ammoniumsalz, das man durch Verdrängung aus dem Salz der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) mit ?-Methylbenzylamin mittels Ammoniak im Überschuß erhält. In diesem letzten Fall ist es möglich, die Verdrängung durch kontinuierliche oder halbkontinuierliche Extraktion des α-Methylbenzylamins mit Hilfe eines geeigneten organischen Lösungsmittels wie Toluol zu begünstigen.
Es ist besonders interessant, das Ammoniumsalz der β-Phenyiglycidinsäure-(2R, 3R) zu verwenden, das die Öffnung mit Hilfe von Ammoniak gleichzeitig sowohl regioselektiv als auch stereoselektiv ermöglicht.
In welcher Weise man die Reaktion von Ammoniak mit dem Ammoniumsalz der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) auch durchführen mag, das ß-Phenylisoserin-(2R, 3S) kann nach einer der folgenden Methoden isoliert werden:

1) der Überschuß an Ammoniak kann unter reduziertem Druck entfernt werden, so daß man das Ammoniumsalz der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) in wäßriger Lösung erhält. Nach der Zugabe einer starken Mineralsäure fällt das ß-Phenylisoserin-(2R, 3S) aus und wird mittels Filtration abgetrennt, oder
2) vor, während oder nach der Entfernung des Ammoniaks unter reduziertem Druck ist es möglich, eine Alkalibase (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder Erdalkalibase (gebrannter oder gelöschter Kalk) zuzusetzen. Das gebildete Salz fällt aus, gegebenenfalls nach der Zugabe eines organischen Lösungsmittel wie Aceton. Das auf diese Weise erhaltene Alkali- oder Erdalkalisalz wird dann mittels Filtration abgetrennt. Um das Aussalzen des Salzes, insbesondere des Natriumsalzes, von β-Phenylisoserin-(2R, 3S) zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen, kann es vorteilhaft sein, das in der Reaktionsmischung anwesende Wasser durch Zugabe von Natriumchlorid zu sättigen.

Die β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) kann unter den von J.-N. Denis et al., J. Org. Chem., 51; 46–50 (1986) beschriebenem Bedingungen hergestellt werden.
Das mit Hilfe der Durchführung des Verfahrens der Erfindung erhaltene β-Phenylisoserin-(2R, 3S) ist besonders nützlich für die Synthese von therapeutisch wirksamen Produkten, wie beispielsweise den Taxan-Derivaten der allgemeinen Formel (II)
in der Rein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest darstellt und R₁ einen Rest Phenyl oder tert.-Butoxy bedeutet.
Durch Einwirkung eines Mittels zur Benzoylierung (Benzoylchlorid) oder zur tert.-Butoxycarbonylierung (tert.-Butyldicarbonat) und anschließend eines Mittels zum Schutz der Hydroxyfunktion führt das β-Phenylisoserin-(2R, 3S) zu dem Produkt der allgemeinen Formel (III)
in der R₁ einen Rest Phenyl oder tert.-Butoxy darstellt und Z₁ eine Gruppe der Hydroxyfunktion (1-Ethoxy-ethyl) bedeutet.
Durch Kondensation der Säure der allgemeinen Formel (III) mit Baccatin III oder mit 10-Desacetyl-Baccatin III, dessen Hydroxyfunktionen in –7 und gegebenenfalls in –10 durch Schutzgruppen (Reste Silyl, 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl) geschützt sind, gefolgt von dem Austausch der Schutzgruppen durch Wasserstoffatome, wird das Produkt der allgemeinen Formel (II) erhalten.
Die Kondensation der Säure der allgemeinen Formel (III) mit geschütztem Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III sowie der Austausch der Schutzgruppen durch Wasserstoffatome kann unter den in den europäischen Patenten EP-0 336 840 oder EP-0 336 841 beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden
Das folgende, als nicht einschränkend angegebene Beispiel zeigt, wie die Erfindung in der Praxis durchgeführt werden kann.
BEISPIEL 1
In eine Kolonne trägt man 3 kg ß-Phenylglycidat-(2R, 3R) von α-Methylbenzylamin, dessen Gehalt 98% beträgt und dessen enantiomerer Überschuß über 98,5% liegt, und 15 Liter Ammoniak (32%, Gew./Gew.) ein. Am Boden der Kolonne führt man mit Hilfe einer Dosierpumpe Toluol mit einem Durchsatz von 3 bis 5 Liter/ Stunde zu. Die sich am Kopf der Kolonne absetzende toluolische Lösung wird mittels Überlaufen abgezogen. Nachdem 18 Liter Toluol eingebracht wurden, stellt man im toluolischen Extrakt kein α-Methylbenzylamin mehr fest.
In einen Autoklaven von 150 Litern trägt man die vorstehend erhaltene Lösung von Ammonium-β-Phenylglycidat und 30 Liter Ammoniak (32%, Gew./Gew.) ein. Der Autoklav wird verschlossen und anschließend innerhalb von 1 Stunde unter Rühren auf 60°C erhitzt.
Der Druck beträgt etwa 2,5 bar. Danach setzt man das Rühren für weitere 5 Stunden bei 60°C fort und läßt anschließend auf 18°C abkühlen. Das Ammoniak wird mittels Destillation unter reduziertem Druck (100–700 mm Hg; 13,3–93 kPa) bei 24°C entfernt, nachdem man 9 kg Natriumchlorid und 0,42 kg Natriumhydroxid in Pastillen in 2,5 Litern Wasser zugesetzt hat. Wenn der Druck in der Apparatur 45 mm Hg (6 kPa) erreicht, wird die Reaktionsmischung auf 48°C erwärmt, um die Salze zu lösen, und anschließend während 3 Stunden auf eine Temperatur zwischen –5°C und –8°C abgekühlt.
Die erhaltenen weißen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und anschließend unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 40°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1932 g Natriumsalz des β-Phenylisoserins-(2R, 3S), Schmelzpunkt = 218 °C. Das Spektrum der magnetischen Kernresonanz des ¹³C des Natriumsalzes vom β-Phenylisoserin-(2R, 3S), bestimmt in deuterisiertem Wasser bei 90 MHz ist durch die folgenden chemischen Verschiebungen (δ) charakterisiert:
60,2 (¹JCH = 140 Hz); 80,0 (¹JCH = 147 Hz; ²J = 2, 6 Hz); 129,6; 130,2; 131,5; 144,4 und 181,6 ppm.
BEISPIEL 2
In einen Reaktor von 250 Litern trägt man 10 kg β-Phenylglycidat(2R, 3R) von ?-Methylbenzylamin (35,08 Mol), 15 Liter Wasser und 20 Liter Toluol ein und setzt anschließend bei einer Temperatur von etwa 20 °C innerhalb von 10 Minuten 10 Liter 4N Natriumhydroxid hinzu. Dann rührt man 1 Stunde lang und trennt die wäßrige Phase mittels Dekantieren ab. Die toluolische Phase, die das α-Methylbenzylamin enthält, wird aufbewahrt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 10 Litern Toluol gewaschen, um das gesamte ?-Methylbenzylamin zu entfernen. Aus den vereinigten toluolischen Phasen kann das α-Methylbenzylamin isoliert werden.
Zu der in einen Reaktor von 250 Litern eingetragenen wäßrigen Phase gibt man 1,860 kg Ammoniumchlorid und 162 Liter Ammoniak (20 %, Gew./Vol.) Man erhitzt auf 50°C und hält das Ganze anschließend 17 Stunden lang unter Rühren: Nach. dem Abkühlen auf 35°C setzt man 35 kg Natriumchlorid hinzu und hält die Mischung 30 Minuten lang bei dieser Temperatur. Dann läßt man langsam (2 Stunden) auf eine Temperatur zwischen 0°C und 5°C abkühlen und hält 1 Stunde lang bei dieser Temperatur. Der Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend unter reduziertem Druck bei 50°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7 kg trockenes Produkt, das etwa 25 % Natriumchlorid und etwa 5, 300 kg reines Natriumsalz des β-Phenylisoserins-(2R, 3S) enthält.
Die Ausbeute beträgt 72%.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann so wie es ist bei den Arbeitsgängen der späteren Synthese verwendet werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von β-Phenylisoserin-(2R, 3S), gegebenenfalls in Form von Salz, bei dem man eine wäßrige Lösung von Ammoniak mit einem Salz der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) in einem Verhältnis von 10 bis 100 Mol Ammoniak pro Mol β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 100 °C zur Reaktion bringt, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ammoniumsalz der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) verwendet und das β-Phenylisoserin-(2R, 3S) gegebenenfalls in Form von Salz isoliert.
Verfahren nach dem vorstehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das Ammoniumsalz der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) durch Umlagerung eines Salzes der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R), ausgewählt unter den Alkalisalzen oder den Erdalkalisalzen und den Salzen mit Stickstoffbasen, erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung ausgehend von einem Alkalisalz oder Erdalkalisalz der β-Phenylglycidinsäure-(2R, 3R) mittels Einwirkung eines Ammoniumsalzes, ausgewählt unter Ammoniumchlorid und Ammoniumhydrogencarbonat, durchgeführt wird.
Verfahren nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoffbase α-Methylbenzylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung ausgehend von einem Salz der β-Phenylglycidinsäure(2R, 3R) mit der Stickstoffbase mittels Einwirkung von Ammoniak im Überschuß und mittels kontinuierlicher oder halbkontinuierlicher Extraktion der Stickstoffbase mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von Taxan-Derivaten der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest darstellt und R₁ einen Rest Phenyl oder tert.-Butoxy bedeutet, bei dem man verfährt ausgehend von: – ß-Phenylisoserin-(2R, 3S), durch Einwirkung eines Mittels zur Benzoylierung oder zur tert.-Butoxycarbonylierung, anschließend eines Mittels zum Schutz der Hydroxyfunktion am β-Phenylisoserin-(2R, 3S), danach – kondensiert man das erhaltene Produkt mit Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III, deren Hydroxyfunktionen in –7 und eventuell in –10 geschützt sind, anschließend, – nach dem Austausch der Schutzgruppen an den Hydroxyfunktionen durch Wasserstoffatome, isoliert man das erhaltene Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß das β-Phenylisoserin-(2R, 3S) gemäß dem Verfahren von Anspruch 1 erhalten wird.
Die Salze von ß-Phenylisoserin-(2R, 3S) mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen oder Stickstoffbasen.