DE69731090T2

DE69731090T2 - Thienylcyclohexan-derivte zur herstellung von thienylcyclohexylen

Info

Publication number: DE69731090T2
Application number: DE69731090T
Authority: DE
Inventors: Jean-Bernard Cazaux; Michel Dafniet; Jean-Marc Kamenka; Eric Manginot
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-24
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2017-07-25
Also published as: EP0915867B1; ATE278683T1; EP0915867A1; AU3854097A; CA2261843A1; FR2751652B1; ES2227710T3; NO990285L; WO1998003498A1; DE69731090D1; NO990285D0; RU2191181C2; US6107495A; FR2751652A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Thienylcyclohexanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Form von neuen Industrieprodukten für die Synthese von Thienylcyclohexylderivaten und insbesondere von cyclischen (Thienylcyclohexyl)aminen, wie sie in Eur. J. Med. Chem. (1994) 29, 869–876 beschrieben werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
in racemischer Form, in Form von Diastereoisomeren oder von Enantiomeren, in der
R den Rest Cyan oder -C(O)A darstellt, worin A einen Rest der Formel OR₁ oder NR₂R₃ darstellt, in der R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine ggf. durch Aryl substituierte Alkylgruppe darstellen,
R' den Rest 2-Thienyl oder 3-Thienyl darstellt,
R'' einen ggf. durch Aryl substituierten Alkylrest oder einen Arylrest darstellt,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
Der Begriff Alkyl bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Der Begriff Alkyl stellt vorzugsweise einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar und insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl.
Der Ausdruck Aryl stellt einen aromatischen Rest dar, der aus einem Ring oder aus kondensierten Ringen besteht; jeder Ring kann gegebenenfalls ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten, die aus Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff ausgewählt sind. Beispiele für Arylreste sind die Reste Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Benzothienyl, Benzofuryl und Indolyl.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, in der
R den Rest Cyan oder einen Rest der Formel -C(O)A darstellt, worin A einen Rest der Formel OR₁ oder NR₂R₃ darstellt, worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen ggf. durch Phenyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen,
R' den Rest 2-Thienyl oder 3-Thienyl darstellt,
R'' einen ggf. durch Phenyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die im Nachstehenden in den Beispielen beschriebenen Produkte, insbesondere die Produkte, die den folgenden Formeln entsprechen:

– 2-Methyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonitril;
– 2-Methyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonsäure;
– 2-Methyl-1-(2-thienyl)cyclohexanethylcarboxylat;
– 2-Methyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarboxamid;
– N-[α-Methyl-((S)-phenylmethyl)]2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarboxamid;
– 2-Methyl-1-(3-thienyl)cyclohexancarbonitril;
– 2-Methyl-1-(3-thienyl)cyclohexancarbonsäure;
– 2-Methyl-1-(3-thienyl)cyclohexancarboxamid;
– 2-Ethyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonitril;
– 2-Propyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonitril;
– 2-Benzyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonitril;
– 2-Phenyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonitril;

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, worin R den Rest Cyan oder einen Rest der Formel -C(O)A darstellt, worin A einen Rest der Formel OR₁ oder N₂R₃, wie er oben definiert wird, darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt der allgemeinen Formel 1 R'CH₂R 1worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem neutralen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base mit einem Produkt der allgemeinen Formel 2
worin Y und Y' unabhängig voneinander Abgangsgruppen darstellen und R'' die oben angegebene Bedeutung hat, reagieren lässt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten.
Die Verwendung der Ausgangsverbindungen in racemischer Form führt zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in racemischer Form. Die Verwendung einer Verbindung der Formel 2 in (R)-Form oder (S)-Form gestattet die Herstellung einer Verbindung der Formel I in Form eines im Wesentlichen reinen Enantiomers.
In dem Produkt der Formel 2 stellen Y und Y' Abgangsgruppen dar, wie z. B. ein Halogen und vorzugsweise ein Chloratom oder einen Aryl- oder Alkylsulfonatrest.
Zur Durchführung des oben angeführten Verfahrens verwendet man für die Reaktion ein inertes Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, und vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base. Die starke Base kann aus den Produkten, wie z. B. Alkyllithium (wie z. B. ein Methyl-, n-Butyl- oder t-Butyllithium) oder einem seiner Derivate, wie z. B. Diisopropylamidlithium (LDA) oder Hexamethyldisilazanlithium (LiHMDS), einem alkalischen Alkoholat (beispielsweise Methylat, Ethylat, Propylat, Butylat, tert-Butylat, Isoamylat oder tert-Amylat) oder einem Alkalimetallhydroxid ausgewählt werden. Die Verbindung der Formel 1 wird dann diesem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base bei einer Temperatur zwischen –80°C und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen –20°C und 0°C, zugesetzt. Dann wird die Verbindung der Formel 2 bei einer Temperatur zwischen –10°C und +10°C, vorzugsweise bei einer Temperatur etwas unter 0°C, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Temperatur zwischen 20 und 65°C erhitzt und während 15 Minuten bis einigen Stunden unter Rühren gehalten. Die Reaktion kann beispielsweise durch Chromatographie verfolgt werden (je nach Fall Dünnschicht-, Gas- oder Flüssigchromatographie). Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck teilweise entfernt und der Rückstand wird mit einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel behandelt, um das Reaktionsprodukt zu extrahieren.
Die Produkte der allgemeinen Formel 1 sind im Handel erhältlich oder können durch dem Fachmann bekannte herkömmliche Methoden erhalten werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel 2 können beispielsweise gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema 1 erhalten werden, und zwar entweder durch Reaktion einer metallorganischen Verbindung mit Valerolacton oder einem seiner Derivate, worauf eine Reduktion und dann eine geeignete Substitution der Hydroxygruppen folgt, oder durch Reaktion einer metallorganischen Verbindung der Formel R''-M-Hal mit einem 4-(Halogenformyl)alkylbutyrat, worauf eine Reduktion und dann eine geeignete Substitution der Hydroxygruppen folgt, oder auch durch Reaktion einer metallorganischen Verbindung der Formel R''-M-Hal mit der geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel Y-(CH₂)₄-C(O)Hal, worauf eine Reduktion und dann eine geeignete Substitution der Hydroxygruppe folgt. Die metallorganische Verbindung der oben definierten Art kann eine magnesiumorganische Verbindung oder eine Verbindung sein, die durch Austausch zwischen einer magnesiumorganischen Verbindung und einem Metall halogenid, wie z. B. einem Kupfer- oder Manganchlorid, oder einem anderen dem Fachmann bekannten Produkt, erhalten wird.
Reaktionsschema 1
Die Verbindungen der Formel 2 können auch nach dem nachstehenden Reaktionsschema 2 erhalten werden, und zwar durch Reduktion des Ketons der Formel R''C(O)(CH₂)₂CH=CH, worin R'' die oben angegebene Bedeutung hat, dann geeignete Substitution der auf diese Weise gebildeten Hydroxygruppe, worauf die Überführung des Alkens in den entsprechenden Alkohol und schließlich die geeignete Substitution der auf diese Weise gebildeten Hydroxygruppe folgt.
Die Verbindungen der Formel 2 in im Wesentlichen reiner Enantiomerform können gemäß diesem Reaktionsschema 2 hergestellt werden, indem beispielsweise ein zusätzlicher Schritt der Auftrennung der Alkohole der Formel R''C(OH)(CH₂)₂CH=CH in im Wesentlichen reiner Enantiomerform eingefügt wird und dann einer der Alkohole so behandelt wird, daß die entsprechende Verbindung 2 in der gewünschten im Wesentlichen reinen Form gebildet wird. Wenn die Auftrennung der Alkohole in im Wesentlichen reiner Form schwierig ist, kann der Alkohol in racemischer Form in eine andere Verbindung überführt werden, deren Enantiomerformen leichter auftrennbar sind. Beispielsweise kann man den Alkohol mit Phtalsäureanhydrid reagieren lassen und dann die auf diese Weise gebildeten Diastereoisomerformen des Phthalats auftrennen und das Phthalat in im Wesentlichen reiner Diastereoisomerform in entsprechenden Alkohol in im Wesentlichen reiner Enantiomerform überführen und dann diesen Alkohol gemäß dem Reaktionsschema 2 behandeln.
Reaktionsschema 2
In diesen Reaktionsschemata 1 und 2 haben Y, Y' und R'' die oben angegebene Bedeutung und stellt Hal ein Halogenatom dar.
Die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, in der R den Rest -NR₄R₅ darstellt, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R den Rest -C(O)NR₂R₃ darstellt, unter dem Fachmann bekannten gebräuchlichen Arbeitsbedingungen erhalten werden.
Die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, in der R eine Säure-, Amid- oder Esterfunktion darstellt, können auch direkt oder indirekt aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R den Rest Cyan darstellt, unter dem Fachmann bekannten gebräuchlichen Arbeitsbedingungen gemäß dem folgenden Reaktionsschema 3 erhalten werden.
Reaktionsschema 3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können also in racemischer Form aus den Ausgangsverbindungen in racemischer Form erhalten werden. Sie können auch mit einer unter den Gruppen R und R'' vorherrschenden cis- oder trans-Form erhalten werden. Die Verwendung einer Verbindung der Formel 2 in (R)- oder (S)-Form gestattet die Bildung nur eines Enantiomers in der Synthesekette. Ferner ist in jedem Stadium des Ablaufs eine entweder chemische oder enzymatische Aufspaltung möglich.
Die enzymatische Aufspaltung im Stadium der Verbindung der Formel I, in der R die Nitril-, Säure- oder Esterfunktion darstellt, ist beispielsweise mit einer Nitrilase, einer Amidhydratase oder -acylase bzw. einer Esterase möglich. Im Fall des Esters verwendet man vorzugsweise Pig Liver Esterase.
Die chemische Aufspaltung kann mit einem chiralen Amin im Stadium der Verbindung der Formel I durchgeführt werden, in der R die Säurefunktion darstellt. Das Amin kann aus den dem Fachmann bekannten chiralen Aminen ausgewählt werden. Vorzugsweise verwendet man Chinin oder α-Methylbenzylamin. Im Fall der Aufspaltung mit Chinin kristallisiert das Salz der (+)-Säure bevorzugt. Die Bildung der (–)-Säure kann durch Ausfällen ihres Salzes mit D-(+)-α-Methylbenzylamin erhalten werden. Auf dieselbe Weise kann die Aufspaltung im Stadium der Verbindung der Formel I, in der R eine Aminfunktion darstellt, durch die Verwendung von optisch aktiven Säuren durchgeführt werden, und zwar vorzugsweise von Weinsäure oder einem Derivat der Weinsäure, wie z. B. di-O,O'-Toluoylweinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest Amino darstellt, sind Vorläufer der Verbindung der Formel II
in denen R' und R'' die oben angegebenen Bedeutungen haben und E₁ und E₂ miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl bilden. Der Ausdruck Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl bezeichnet ein gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl, das 3 bis 5 Kohlenstoffatome und mindestens ein Heteroatom enthält. Dieser Rest kann mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Die Heteroatome sind vorzugsweise aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt. Beispiele für Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkenylreste sind die Reste Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrrazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Isothiazolidyl, Thiazolidyl, Isoxazolidyl, Oxazolidyl und 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl.
So können die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden, indem man mit der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R den Aminorest darstellt, eine Verbindung der Formel Hal-B-Hal, in der Hal ein Halogenatom und B eine geeignete gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, unter dem Fachmann bekannten herkömmlichen Arbeitsbedingungen reagieren lässt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Hal-B-Hal sind im Handel erhältlich oder können mit Hilfe von dem Fachmann bekannten herkömmlichen Methoden aus dem entsprechenden Diol der Formel HO-B-OH erhalten werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verbindungen der oben definierten Formel 2 in racemischer Form oder in im Wesentlichen reiner Enantiomerform in Form von neuen Industrieprodukten und insbesondere in Form von neuen Industrieprodukten, die zur Herstellung der Produkte der Formel (I) bestimmt sind.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden Verfahren.
Herstellung 1: (+/–)-1,5-Hexandiol
In einen 6-l-Reaktor unter Stickstoffatmosphäre führt man 560 ml 4-Acetylethylbutyrat und dann 2,8 l Toluol ein. In einen Tropftrichter bringt man 980 ml einer 15 massen-%-igen Lösung von Lithium-Tetrahydroaluminat in einer Mischung Toluol/THF von 1/2,4 ein. Man führt die Zugabe von Tetrahydroaluminat in 2 Stunden durch, indem man die Temperatur allmählich bis zum Rückfluss ansteigen lässt. Man hält während 3 Stunden unter Rückfluss. Dann kühlt man den Reaktor auf eine Temperatur unter 15°C und setzt dann ganz langsam 110 ml einer 5%-igen Sodalösung und 250 ml einer anderen 15%-igen Sodalösung zu. Man lässt 15 Minuten rühren und setzt dann 1 l tert-Butylmethylether (MTBE) zu. Man rührt weitere 15 Minuten und filtriert dann über 270 g Clarcel. Man spült mit 2,8 l MTBE und konzentriert alle Filtrate. Man gewinnt auf diese Weise 360 g eines ziemlich dicken Öls, das dem gewünschten Produkt entspricht (Ausbeute = 86%).
¹³C-NMR (CDCl₃): 21,7; 23,1; 32,1; 38,5; 61,7; 67,3.
Herstellung 2: (+/–)-1,5-Dichlorhexan
Herstellung 2a: aus der Verbindung 3
In einen 3-l-Dreihalskolben unter Stickstoffatmosphäre füllt man 352 g 1,5-Hexandiol und dann 1 l Toluol ein. Mit Hilfe eines Tropftrichters setzt man unter kräftigem Rühren in 2 Stunden 660 ml Thionylchlorid so zu, dass man eine regelmäßige Gasentwicklung erhält und die Temperatur unter 40°C hält. Man bringt dann allmählich zum Rückfluss und lässt so 1,5 h rühren. Man destilliert dann den Thionylchloridüberschuss, bis die Temperatur der Dämpfe 109°C erreicht. Man setzt dann ein Volumen Toluol zu, das gleich dem destillierten Volumen ist, und destilliert wieder einige Millimeter, indem man kontrolliert, dass die Temperatur der Dämpfe weiterhin auf 109–110°C ist. Man kühlt dann auf 20–25°C und setzt tropfenweise 500 ml Wasser zu. Man lässt 15 Minuten rühren und dekantiert dann die beiden Phasen. Dann wäscht man die organische Phase mit 3 mal 400 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (pH = 7) und mit 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Man entfernt das Toluol durch Konzentration des Mediums und destilliert dann das erhaltene Öl unter Vakuum. Nach Entfernung eines Vorlaufes von 25 g (Sp._3,75 = 39–54°C) gewinnt man 292 g eines Öls, das dem gewünschten Produkt entspricht (Sp._3,75 = 55–56°C).
¹³C-NMR (CDCl₃): 23,9; 25,2; 31,9, 39,4; 44,6; 58,3.
Herstellung 2b: aus der Verbindung 7
Indem man auf dieselbe Weise wie in den nachstehenden Herstellungen 12, 13 und 14 vorgeht und indem man von Methylmagnesiumchlorid ausgeht, erhält man die gesuchte Verbindung. Die analytischen Merkmale sind dieselben wie die des Produkts der Herstellung 2a.
Herstellung 3: 5-Oxomethyloctanoat
In einen 250-ml-Reaktor unter Stickstoffatmosphäre führt man 2,82 g Magnesium ein. Man bedeckt es mit THF und gießt 1 ml 1-Brompropan ein. Wenn die Reaktion einsetzt, setzt man tropfenweise eine Lösung von 9,9 ml 1-Brompropan in 150 ml THF in 1,5 Stunden zu. Nach Beendigung der Zugabe lässt man 10 Minuten rühren und bringt dann während 3 Stunden zum Rückfluss. Man kühlt das Medium auf –80°C und setzt dann sehr langsam in 45 Minuten eine Lösung von 17 ml 4-(Chloroformyl)methylbutyrat zu. Dann rührt man 1 Stunde bei –70°C und lässt sehr langsam auf 18°C zurückkehren (17 Stunden). Man behandelt das Reaktionsgemisch durch Zusetzen von 160 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung. Man rührt 30 Minuten, dekantiert und extrahiert die wässrige Phase wieder mit 100 ml Ether. Man konzentriert die organischen Phasen. Man nimmt den Rückstand in 200 ml Ether auf und wäscht mit zweimal 100 ml Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Rotationsverdampfer. Man erhält auf diese Weise 20,2 g eines Öls, das dem erwarteten Produkt entspricht.
¹³C-NMR (CDCl₃): 13,5; 17,1; 18,7; 32,8; 41,2; 44,5; 51,3; 173,4; 210,1.
Herstellung 4: 5-Oxomethylheptanoat
Indem man auf dieselbe Weise wie in der Herstellung 3 vorgeht und indem man von 4,5 ml Bromethan ausgeht, erhält man 9,2 g des gewünschten Produkts.
¹³C-NMR (CDCl₃): 7,6; 18,8; 32,9; 35,7; 40,9; 51,3; 173,4; 210,5.
Herstellung 5: (+/–)-1,5-Heptandiol
Indem man auf dieselbe Weise wie in der Herstellung 1 vorgeht und indem man von 5,4 g 5-Oxomethylheptanoat ausgeht, erhält man 4,2 g des gewünschten Produkts.
¹³C-NMR (CDCl₃): 9,9; 21,7; 30,0; 32,3; 36,2; 62,0; 72,8.
Herstellung 6: (+/–)-1,5-Octandiol
Indem man auf dieselbe Weise wie in Herstellung 1 vorgeht und indem man von 20,0 g 5-Oxomethylheptanoat ausgeht, erhält man 16,9 g des gewünschten Produkts.
¹³C-NMR (CDCl₃): 14,0; 18,8; 21,7; 32,3; 36,7; 39,5; 62,0; 71,1.
Herstellung 7: (+/–)-1,5-Dichlorheptan
In einen 100-ml-Reaktor unter Stickstoffatmosphäre führt man 20 ml DMF ein. Man kühlt auf 0°C und setzt dann 5,6 ml Thionylchlorid in 10 Minuten zu. Man rührt so 25 Minuten und setzt dann eine Lösung von 4,2 g 1,5-Heptandiol in 8 ml DMF in 1,5 h zu. Man rührt so eine Stunde und lässt dann auf 20–25°C zurückkehren. Dann erhitzt man während 45 Minuten auf 95°C. Man kühlt auf 25°C und setzt 200 ml Wasser zu. Man extrahiert mit dreimal 80 ml Diethylether. Man wäscht die organischen Phasen mit zweimal 80 ml Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat, filtriert und konzentriert im Rotationsverdampfer. Man erhält 5,0 g des gewünschten Produkts.
¹³C-NMR (CDCl₃): 10,9; 23,9; 31,4; 32,1; 37,2; 44,7; 65,2.
Herstellung 8: (+/–)-1,5-Dichloroctan
Indem man auf dieselbe Weise wie in der Herstellung 7 vorgeht und indem man von 16,5 g 1,5-Octandiol ausgeht, erhält man 11,8 g des gewünschten Produkts.
¹³C-NMR (CDCl₃): 13,5; 19,6; 23,8; 32,1; 37,7; 40,5; 44,7; 63,4.
Herstellung 9: Pent-2-yn-1,5-diol
In einen 250-ml-Dreihalskolben führt man nacheinander 26 ml But-3-yn-1-ol, 55 ml 30%-igen Formaldehyd, 0,41 g Calciumcarbonat und schließlich 4,9 g Kupfer(II)hydroxyd ein, das kurz vor seiner Verwendung auf herkömmliche Weise hergestellt wird. Man rührt 10 Minuten bei 20–25°C und dann 96 Stunden bei 80°C. Man kühlt auf 20–25°C, filtriert die erhaltene Lösung und konzentriert. Nach Vakuumdestillation gewinnt man 15,3 g des gesuchten Produkts (Sp._0,05 = 107–109°C).
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,8; 50,6; 60,6; 79,9; 83,0.
Herstellung 10: cis-Pent-2-en-1,5-diol
In einem 250 ml-Dreihalskolben löst man 15,1 g Pent-2-yn-1,5-diol in 150 ml Ethylacetat. Man setzt dann 0,65 ml Chloroform und dann 0,71 g Palladium auf Bariumsulfat (5%) zu. Man rührt 5 Minuten und entleert dann die Anordnung mit Wasserstoff und lässt ein Wasserstoffäquivalent in 6 1/2 Stunden bei 20–25°C absorbieren. Man filtriert über Celit, spült mit 50 ml Ethylacetat und konzentriert. Man gewinnt auf diese Weise 16,4 g eines Öls, das dem gesuchten Produkt entspricht.
¹H-NMR (CDCl₃): 2,35 (m, 2H); 3,61 (t, 2H, CH₂); 4,1 (d, 2H, CH₂); 4,15 (s, 2H, OH); 5,7 (m, 2H, CH=CH).
Herstellung 11: cis-1,5-Dibrom-pent-2-en
In einen 100-ml-Dreihalskolben führt man 1 l Tribromphosphin ein, kühlt auf 0°C und setzt dann tropfenweise in drei Stunden 1,64 g cis-Pent-2-en-1,5-diol zu. Man lässt langsam auf 20 bis 25°C zurückkehren und rührt so 15 Stunden. Man kühlt dann auf 0°C und setzt in 30 Minuten 30 ml Wasser zu. Man rührt 5 Minu ten und extrahiert dann mit zweimal 30 ml Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit 15 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert. Man gewinnt auf diese Weise 35 g eines Öls, das dem erwarteten Produkt entspricht, mit einer Reinheit, die für den Einsatz in späteren Schritten ausreicht.
¹H-NMR (CDCl₃): 2,55 (m, 2H, CH₂); 3,43 (t, 2H, CH₂Br); 3,97 (d, 2H, BrCH₂C=C); 5,88 (m, 2H; CH=CH).
Herstellung 12: 6-Chlor-1-phenylhexan-2-on
In einen 250-ml-Dreihalskolben lädt man unter Stickstoffatmosphäre 10 g 5-Chlorvaleroylchlorid in 50 ml wasserfreiem THF. Man kühlt auf –20°C und setzt schnell 1,06 g Kupfer(I)chlorid zu. Man rührt so 40 Minuten und setzt dann in 1,5 h 36 ml einer 2 M Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in THF zu. Man rührt 1 Stunde bei –20°C und lässt dann in 1,5 Stunden auf 20°C zurückkehren. Man kühlt auf –10°C und setzt 90 ml 0,4 M Salzsäure zu. Man rührt 20 Minuten und extrahiert dann die wässrige Phase mit zweimal 100 ml MTBE. Man wäscht die organische Phase mit zweimal 20 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert. Man gewinnt auf diese Weise 13,5 g des gesuchten Produkts.
Herstellung 13: (+/–)-6-Chlor-1-phenylhexan-2-ol
In einen 250-ml-Dreihalskolben gibt man 13,1 g 6-Chlor-1-phenylhexan-2-on in 75 ml Ethanol. Man kühlt auf –5°C und setzt in 5 Minuten eine Lösung von Natriumborhydrid (2,18 g) in 15 ml Wasser zu. Man rührt 2,5 h bei –5°C, lässt auf 20°C in einer Stunde zurückkehren und kühlt dann auf –5°C. Dann setzt man 110 ml 0,14 M Salzsäure zu. Man rührt 10 Minuten und extrahiert mit 3 mal 80 ml Methylenchlorid. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert. Man gewinnt auf diese Weise 12,3 g des erwarteten Produkts.
Herstellung 14: (+/–)-2,6-Dichlor-1-phenylhexan
Indem man auf dieselbe Weise wie in der Herstellung 7 vorgeht und indem man von 12,3 g 6-Chlor-1-phenylhexan-2-ol und 12,9 g Thionylchlorid ausgeht, gewinnt man 13,3 g des erwarteten Produkts.
Herstellung 15: (+/–)-1,5-Dichlor-1-phenylpentan
Indem man auf dieselbe Weise wie in den Herstellungen 12, 13 und 14 vorgeht, wobei man jedoch Phenylmagnesiumchlorid anstelle von Benzylmagnesiumchlorid verwendet, erhält man das gesuchte Produkt.
Herstellung 16: (+/–)-5-Hexen-2-ol
In einen 250-ml-Dreihalskolben, der unter Argon gesetzt ist und 2 g LiAlH₄ und 130 ml wasserfreien Ethylether enthält, führt man tropfenweise bei Raumtemperatur 10 g 5-Hexenon ein, das mit 20 ml wasserfreiem Ethylether verdünnt ist. Die Mischung wird dann während 2 Stunden zum Rückfluss gebracht. Man lässt auf Umgebungstemperatur zurückkehren und kühlt dann im Eisbad. Es werden tropfenweise 10 ml Ethanol zugesetzt, und dann 20 ml destilliertes Wasser. Man bricht das Rühren ab und lässt den gebildeten weißen Feststoff sich ablagern, und dann wird der Überstand in ein Dekantiergefäß übertragen. Man trennt die Phasen: die wässrige Phase wird einmal mit Ether (5 ml) extrahiert und die vereinigten Etherphasen werden mit destilliertem Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Man erhält 9,5 g Produkt in Form eines hellen Öls.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,0 (d, CH₃); 1,4 (m, CH₂C=C); 2,0 (m, CH₂C-O); 3,1 (s, OH); 3,6 (m, CH-O); 4,9 (m, CH₂=C); 5,7 (m, CH=C).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ ppm): 23,0 (CH₃); 29,9 (CH₂C=C); 38,0 (CH₂C-O); 67,0 (CH-O); 114,3 (CH₂=C); 138,3 (m, CH=C).
Herstellung 17: Δ⁵-2-Hexenylphthalat
Man lädt in einen 100 ml Einhalskolben 8 g (80 mmol) 5-Hexen-2-ol, 12,1 g (80 mmol) Phtalsäureanhydrid und 40 ml Pyridin. Die Mischung wird 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie in ein Becherglas von 500 ml geschüttet, das zu 1/3 mit zerstoßenem Eis gefüllt ist, und dann mit eisgekühltem konzentrierten HCl angesäuert. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird zweimal mit eisgekühltem Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden dreimal mit eisgekühltem HCl (2 N) und dreimal mit einer eisgekühlten gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wird in einem leichten Überschuss an eisgekühlter Na₂CO₃-Lösung (2 N, 40 ml) gelöst und diese Lösung wird zweimal mit Ether extrahiert. Sie wird dann mit eisgekühltem HCl (2 N) angesäuert, bis eine anhaltende weiße Trübung auftritt, und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mit einer eisgekühlten gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Man erhält auf diese Weise 16 g helles Öl. Dieses Öl, verdünnt in 10 ml Petrolether, wird während einer Nacht unter leichtem Rühren in eine Kühlkammer (7°C) gesetzt. Es bildet sich ein rein weißer Phthalatniederschlag, der filtriert und getrocknet wird, um 14,3 g Rückstand zu ergeben (Ausbeute 72,3%).
Herstellung 18: Aufspaltung von Δ⁵-2-Hexenylphthalat
In einem 250 ml-Einhalskolben, auf den ein Kühler aufgesetzt ist, wird eine Mischung von 14 g Δ⁵-2-Hexenylphthalat, 18 g wasserfreiem Brucin und 200 ml Aceton zum Rückfluss gebracht, bis man eine helle Lösung erhält. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Es wird ein Brucinsalz ausgefällt, das filtriert, getrocknet und einmal in Aceton umkristallisiert wird, um eine Masse von 13,6 g zu ergeben. Diesem Salz, das in der Wärme in 700 ml Ethanol und 30 ml HCl (2 N) gelöst ist, setzt man 100 ml destilliertes Wasser zu, und dann wird die gekühlte Lösung viermal mit Ether extrahiert. Die mit HCl (2 N) und mit Wasser gewaschene Etherphase wird über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um 5,5 g eines hellen Öls zu ergeben. Das Öl wird mit 50 ml einer NaOH-Lösung (2 N) in einem 100-ml-Einhalskolben hydrolysiert und einer Dampfdestillation unterzogen. Man erhält 2,2 g helles Öl, das als (+)-5-Hexen-2-ol charakterisiert wird. [α]_D = +12,2° (c = 2,99, Et₂O).
Das (–)-5-Hexen-2-ol wird erhalten, indem man die Lösung des ersten Filtrats etwa auf 1/3 ihres Volumens konzentriert und im Eisbad kühlt. Das auf diese Weise ausgefällte Brucinsalz wird filtriert, getrocknet und wie das vorhergehende behandelt, um 2,5 g Produkt zu ergeben. [α]_D = –11,1° ([C] = 2,5; Et₂O).
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,0 (d, CH₃); 1,4 (m, CH₂C=C); 2,0 (m, CH₂C-O); 3,1 (s, OH); 3,6 (m, OH-O); 4,9 (m, CH₂ = C); 5,7 (m, CH=C).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ ppm): 23,0 (CH₃); 29,9 (CH₂C=C); 38,0 (CH₂C-O); 67,0 (CH-O); 114,3 (CH₂=C); 138,3 (m, CH=C).
Herstellung 19: (+)-5-Chlor-1-hexen
In einen 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 2,5 g (25 mmol) (–)-5-Hexen-2-ol und 10 ml Tetrachlormethan eingebracht, die tropfenweise mit einer Lösung von 8 g Triphenylphosphin in 10 ml Dichlormethan versetzt werden. Die Mischung wird eine Nacht bei 25°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Durch Zusetzen von Pentan (20 ml) wird Φ₃PO ausgefällt, das filtriert wird, und das Filtrat wird konzentriert. Das Konzentrat wird in Pentan verdünnt und eine Nacht ins Eisbad gesetzt und dann noch einmal filtriert. Das Filtrat wird dann unter Eluierung mit Pentan durch ein Silikagel geleitet. Nach Konzentration werden 1,3 g Produkt erhalten. Die ¹H-NMR-Analyse und der Wert des Drehvermögens zeigen an, dass es sich bei dem unter Konfigurationsumkehr erhaltenen Produkt um das (+)-5-Chlor-1-Hexen handelt.
[α]_D = +15,5° (c = 2,76, Et₂O).
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,50 (d, CH₃); 1,80 (m, CH₂C=C); 2,20 (m, CH₂C-Cl); 4,0 (m, CH-Cl); 5,1 (m, CH₂=C); 5,7 (m, CH=C).
Herstellung 20: (+)-5-Chlor-1-hexanol
In einen 50-ml-Dreihalskolben unter Argon bringt man 1 g (+)-5-Chlor-1-Hexen und 10 ml wasserfreien Ether ein und kühlt die Mischung im Eisbad. 0,5 ml BH₃ : S(CH₃)₂ (10 : 10,2 M) wird tropfenweise zugesetzt und man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 0–5°C mit 4 ml NaOH (3 N) und dann 8 ml H₂O₂ (30%) oxidiert und die Mischung wird eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Sie wird dann dekantiert, und die wässrige Phase wird dreimal mit Ether ex trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit destilliertem Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um 0,7 g (60,8%) 5-Chlor-1-hexanol zu ergeben. [α]_D = +14,2° (c = 2,96; Et₂O).
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,45 (d, CH₃); 1,52 (m, 2CH₂); 1,60–1,70 (m, CH₂C=Cl); 3,16 (s, OH); 3,57 (t, CH₂O); 4,1 (m, CH-Cl).
Herstellung 21: (+)-1,5-Dichlorhexan
Die Arbeitsbedingungen sind dieselben wie die der Synthese von 5-Chlor-1-hexen, wobei 400 mg (2,93 mmol) (+)-5-Chlor-1-hexanol, 3 ml Dichlormethan, 1 g (3,81 mmol) Triphenylphosphin und 3 ml Tetrachlormethan verwendet werden. Man isoliert schließlich 400 mg (85%) (+)-1,5-Dichlorhexan.
[α]_D = +13,56° (c = 2,68; Et₂O).
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,50 (d, CH₃); 1,60–1,85 (m, 6H, CH₂); 3,53 (t, 2H, CH₂-Cl); 4,1 (m, CH-Cl).
Beispiel 1: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonitril
In einen 6-l-Reaktor lädt man 430 g Kali (85%) in 1,7 l DMF. Man kühlt das Medium auf –20°C und setzt eine Lösung von 191 g 2-Thienylacetonitril in 0,7 l DMF zu, wobei man so kühlt, dass eine Temperatur von –15°C nicht überschritten wird. Nach Beendigung dieser ersten Phase nimmt man unmittelbar darauf in 1 Stunde die Zugabe einer Lösung von 250 g 1,5-Dichlorhexan in 0,5 l DMF vor, indem man die Temperatur bis zu –5°C ansteigen lässt. Nach Beendigung dieser beiden Zugaben entfernt man das Kühlbad und lässt die Temperatur in 40 Minuten auf 20–25°C ansteigen. Man rührt unter diesen Bedingungen 4,5 Stunden und entfernt dann das DMF unter Vakuum. Man nimmt das erhaltene Medium in 1,5 l Wasser auf und extrahiert mit zweimal 500 ml Heptan. Man wäscht die organische Phase mit zweimal 500 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert die erhaltene Lösung. Man gewinnt auf diese Weise ein grünliches Öl, das nach Vakuumdestillation zu 267 g eines farblosen Öls führt, welches dem gewünschten Produkt entspricht (Sp._2,1 = 90–100°C).
¹³C-NMR (CDCl₃): 18,0; 23,7; 25,4; 32,0; 41,2; 42,8; 48,1; 120,1; 124,4; 125,1; 126,6; 145,0.
Beispiel 2: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure
In einen 4-l-Reaktor führt man 266 g cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonitril in 1 l Diethylenglykol ein. Nach 5 Minuten Homogenisieren setzt man unter kräftigem Rühren 2,4 kg einer 60%-igen wässrigen Kalilösung zu. Man rührt 24 Stunden bei 170°C. Man kühlt auf 20–25°C und verdünnt dann mit 1 l Wasser. Man gießt das Medium auf 6,5 l Wasser und wäscht es mit zweimal 3 l Dichlormethan. Unter kräftigem Rühren säuert man das Medium durch Zusatz von 2,5 l konzentrierter Salzsäure an. Bei einer Temperatur unter 30°C extrahiert man dieses Medium mit zweimal 3 l Dichlormethan. Man extrahiert die organische Phase wieder mit zweimal 2 l Soda (wobei das erste 78 g 99%-ige Soda und das zweite 2 g enthält). Man entfernt die organische Phase. Man säuert die wässrige Phase durch Zusatz von 1 l Salzsäure (die 230 ml konzentrierte Salzsäure enthält) an und extrahiert mit zweimal 2 l Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit 2 l Wasser, behandelt mit Kohle und mit Magnesiumsulfat, filtriert und konzent riert. Man kristallisiert den erhaltenen weißlichen Feststoff in 1,65 l Heptan unter Rühren. Man gewinnt nach Filtrieren und Spülen mit Heptan 178 g eines weißen Feststoffs, der dem gewünschten Produkt entspricht (Fp. = 109°C).
¹³C-NMR (CDCl₃): 16,1; 21,2; 22,1; 29,0; 31,5; 37,4; 52,5; 124,8; 125,4; 126,5; 146,5; 180,9.
Beispiel 3: (+)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure
Man löst jeweils 30 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure und 43,4 g Chinin in 2,1 l Aceton in der Wärme. Man mischt diese beiden Lösungen und lässt langsam auf 20–25°C zurückkehren und rührt so 3 Stunden. Man filtriert, indem man mit etwas Aceton spült. Man konzentriert nun die erhaltene Lösung. Man kristallisiert das erhaltene Salz in 860 ml Aceton um. Man befreit die Säure von ihrem Salz, das durch eine Behandlung mit 10%-iger Salzsäure und Extraktion mit Dichlormethan isoliert wird. Man konzentriert die erhaltene organische Phase nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Filtrieren. Man gewinnt auf diese Weise 8,8 g der gesuchten (+)-Säure (Fp. = 109°C). [α]_D ²⁰ = +70,95 (Ethanol 0,8%)
¹³C-NMR (CDCl₃): identisch mit der Verbindung von Beispiel 2.
Beispiel 4: (–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure
Man konzentriert das bei der Herstellung von Beispiel 3 erhaltene erste Filtrat zur Trockene. Man isoliert die Säure aus ihrem Salz, das durch eine Behandlung mit 10%-iger Salzsäure und Extraktion mit Dichlormethan isoliert wurde. Man konzentriert die erhaltene organische Phase. Man löst 11,9 g der iso lierten Säure und 6,1 g D-(+)-α-Methylbenzylamin in MTBE unter Rückfluss des Lösungsmittels. Man lässt dann langsam auf 20–25°C zurückkehren und rührt so 3 Stunden. Man filtriert, indem man mit etwas MTBE spült. Man kristallisiert das erhaltene Salz in einer Mischung MTBE/EtOH 7/3 um, filtriert und isoliert die Säure wie oben. Man gewinnt auf diese Weise 4,0 g der gesuchten (–)-Säure (Sp. 109°C). [α]_D ²⁰ = –72,1 (Ethanol 0,8%).
Diese (–)-Säure kann auch hergestellt werden, indem man das (+)-1,5-Dichlorhexan mit 2-Thienylacetonitril unter den Arbeitsbedingungen von Beispiel 1 reagieren lässt und dann das auf diese Weise gebildete Nitril unter den Arbeitsbedingungen von Beispiel 2 in Säure überführt.
¹³C-NMR (CDCl₃): identisch mit der Verbindung von Beispiel 2.
Beispiel 5: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexanethylcarboxylat
In einem 250-ml-Reaktor löst man 2,5 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure in 60 ml Toluol. Man setzt dann in 15 Minuten 3 ml Thionylchlorid zu. Man lässt 5 Minuten homogenisieren und bringt dann allmählich zum Rückfluss, indem man die Gasentwicklung steuert (1 Stunde). Man rührt 2 Stunden unter Rückfluss. Dann destilliert man den Thionylchloridüberschuss, bis man Dämpfe bei 108–110°C erhält, und dann das Toluol. Man setzt 60 ml Ethanol zu und entfernt das verbleibende Toluol, indem man das Azeotrop Toluol/Ethanol bis zum Erhalten von Dämpfen bei 77–78°C destilliert. Bei 20–25°C setzt man in 20 Minuten eine Lösung von 1,5 g Natriumethanolat in 50 ml Ethanol zu. Man homogenisiert 5 Minuten und bringt dann während 15 Stunden zum Rückfluss. Man treibt dann das Ethanol aus und nimmt in 100 ml Wasser auf und extrahiert mit dreimal 50 ml Ether. Man wäscht die organischen Phasen mit 10 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert im Rotationsverdampfer. Man erhält so 2,36 g eines Öls, das dem gewünschten Produkt entspricht.
¹³C-NMR (CDCl₃): 12,3; 13,9; 21,8, 22,4; 29,3; 32,1; 38,1; 52,7; 60,5; 123,8; 124,8; 126,2; 147,6; 174,0.
Beispiel 6: (+/–)-trans-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexanethylcarboxylat
Indem man auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 vorgeht, wobei man jedoch von 3 g 2-Thiophenethylacetat anstelle von 2-Thienylacetonitril ausgeht, erhält man 1,3 g der gesuchten Verbindung. Sie wird identifiziert, indem man die Strukturen der durch basische Hydrolyse erhaltenen Verbindung mit den Strukturen der Verbindung von Beispiel 2 vergleicht.
Beispiel 7: (–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure
In einen 100-ml-Dreihalskolben führt man nacheinander 50 ml Phosphatpuffer (pH = 7), 0,15 ml einer Lösung von 1 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexanethylcarboxylat in Propan-2-ol und 0,46 mg Porcine Liver Esterase Crude ein. Man rührt das Ganze 72 Stunden bei 40°C kräftig. Man kühlt auf 20–25°C, filtriert das Medium über Sephadex und alkalisiert das Medium dann durch Zusatz von 20 ml 5%-iger Soda. Man extrahiert mit dreimal 100 ml MTBE. Man wäscht die organische Phase mit 100 ml Wasser. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und dann durch Zusatz von 26 ml 5%-iger Salzsäure angesäuert. Man extrahiert mit dreimal 100 ml MTBE. Man wäscht alle organischen Phasen mit 100 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert, um 0,4 g der gesuchten Verbindung zu gewinnen.
¹³C-NMR (CDCL₃): identisch mit der Verbindung von Beispiel 4.
Beispiel 8: (+)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure
Man trocknet die bei der Herstellung von Beispiel 7 erhaltene erste MTBE-Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert. Man nimmt dann das erhaltene Öl mit 2 ml Ethylenglykol auf. Man homogenisiert und setzt dann 4,8 g 60%-iges wässriges Kali zu. Man rührt dann 17 Stunden bei 170°C. Man kühlt auf 20–25°C und setzt 15 ml Wasser zu. Man wäscht dieses Medium mit zweimal 10 ml Dichlormethan. Man säuert durch Zusatz von 5 ml konzentrierter Salzsäure an. Man extrahiert mit zweimal 10 ml Dichlormethan. Man wäscht die gesamten organischen Phasen mit 10 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert, um 0,45 g der gesuchten Verbindung zu gewinnen.
¹³C-NMR (CDCL₃): identisch mit der Verbindung von Beispiel 3
Beispiel 9: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarboxamid
In einem 2-l-Reaktor unter Stickstoffatmosphäre löst man 59 g cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure in 600 ml Toluol. Man setzt dann in 15 Minuten 71 ml Thionylchlorid zu. Man lässt 5 Minuten homogenisieren und bringt dann allmählich zum Rückfluss, indem die Gasentwicklung kontrolliert wird (4 Stunden). Man destilliert dann den Thionylchloridüberschuss, bis man Dämpfe bei 108–110°C erhält. Man kühlt unter diesen Bedingungen auf 10°C und lässt dann Ammoniak mit einem ziem lich großen Durchsatz durchperlen, ohne zu kühlen. Man lässt die Temperatur auf 65°C ansteigen und dann wieder auf 20–30°C sinken. Nach Beendigung der Ammoniakabsorption rührt man 1 Stunde, entgast dann das Medium durch Durchperlen von Stickstoff und setzt 600 ml Wasser zu. Man dekantiert die beiden Phasen und extrahiert die wässrige Phase wieder mit 300 ml Toluol. Man wäscht die gesamten organischen Phasen mit zweimal 250 ml Wasser und konzentriert das Medium. Der erhaltene bräunliche Feststoff wird in 360 ml Heptan kristallisiert, um 52 g des gesuchten Produkts zu ergeben (Fp. = 100°C).
¹³C-NMR (CDCL₃): 15,8; 20,5; 21,9; 29,0; 30,2; 36,2; 52,4; 124,3; 124,8; 126,9; 148,8; 177,1.
Beispiel 10: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexylamin
In einem 1-l-Dreihalskolben löst man 60 g Kali in 240 ml Wasser. Man kühlt das Ganze auf 0°C. Man setzt auf einmal 7 ml Brom zu. Man homogenisiert 10 Minuten und setzt dann schnell (7 Minuten) eine Lösung von 20,5 g cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarboxamid und 0,5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 220 ml Dichlormethan zu. Man rühr so eine Stunde und dekantiert dann die beiden Phasen. Man wäscht die organische Phase mit 100 ml Wasser und konzentriert das Reaktionsgemisch, um das Zwischenisocyanat zu isolieren.
In einem zweiten 1-l-Dreihalskolben löst man 71 g Soda (99%) in 170 ml Wasser. Man kühlt das Ganze auf 20–25°C. Man setzt schnell (4 Minuten) eine Lösung von 23,2 g des Isocyanat-Zwischenprodukts und 0,5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 210 ml MTBE zu. Man rührt so 7 Stunden und dekantiert dann die beiden Phasen. Man extrahiert die wässrige Phase mit 170 ml MTBE. Man wäscht die organische Phase mit 70 ml Wasser. Man extrahiert die organische Phase mit zweimal 200 ml angesäuer ten Wasser (wobei das erste 100 ml 5%-ige Salzsäure und das zweite 1 ml enthält). Man wäscht die wässrige Phase mit 100 ml MTBE. Man alkalisiert durch Zusatz von 170 ml 5%-iger Soda und extrahiert mit zweimal 200 ml MTBE. Man wäscht die organische Phase mit 100 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert. Man gewinnt so 17,2 g eines Öls, das dem gewünschten Amin entspricht.
¹³C-NMR (CDCL₃): 15,9; 22,1; 25,9; 30,2; 41,7; 43,7; 56,9; 121,1; 122,5; 126,5; 157,4.
Beispiel 11: (+)cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexylamin
Man löst 3,0 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexanamin und 2,3 g (–)-Weinsäure in einem Minimum an 95%-igem wässrigen Ethanol in der Wärme. Man rührt so 12 Stunden bei 20–25°C. Man filtriert, indem man mit etwas Ethanol und Heptan spült. Man kristallisiert die erhaltenen Kristalle viermal in 95%-igem Ethanol um. Man nimmt den Feststoff in Wasser auf und setzt das Amin durch Zusatz von 5%-iger Soda frei. Man extrahiert dann das Amin mit Ethylether, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert. Man erhält so 0,25 g des gesuchten Produkts [α]_D ²⁰ = +14,7 (Methanol, 2%).
¹³C-NMR (CDCL₃): identisch mit der Verbindung von Beispiel 10.
Beispiel 12: (–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexylamin
Man konzentriert die verschiedenen bei der Herstellung von Beispiel 11 erhaltenen Filtrate. Man setzt das Amin nach demselben Protokoll wie oben frei. Man kristallisiert es nun mit Hilfe von (+)-Weinsäure in einem Minimum an 95%-igem Ethanol in der Wärme. Man rührt so 12 Stunden bei 20–25°C. Man filtriert, indem man mit etwas Ethanol und Petrolether spült. Man kristallisiert dreimal die erhaltenen Kristalle in 95%-igem Ethanol um. Man nimmt den Feststoff in Wasser auf und setzt das Amin durch Zusatz von 5%-iger Soda frei. Man extrahiert nun das Amin mit Ethylether, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,31 g des gesuchten Produkts [α]_D ²⁰ = –15,5 (Methanol, 2%).
¹³C-NMR (CDCl₃): identisch mit der Verbindung von Beispiel 10.
Beispiel 13: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexylpiperidin
In einem 250-ml-Dreihalskolben löst man 5,7 g cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexanamin und 5 ml 1,5-Dibrompentan in 60 ml Sulfolan. Nach 5 Minuten Homogenisieren setzt man auf einmal 11,7 g Kaliumcarbonat und 2,1 g Natriumjodid zu. Man homogenisiert wieder 5 Minuten und bringt dann während 20 Stunden auf 80°C. Man kühlt das Ganze auf 25–30°C. Man behandelt durch Zusatz von 300 ml Wasser und 100 ml MTBE. Man dekantiert die beiden Phasen. Man extrahiert die wässrige Phase wieder mit 150 ml MTBE. Man wäscht die organische Phase mit 100 ml Wasser. Man extrahiert die organische Phase mit zweimal 150 ml angesäuertem Wasser (wobei das erste 40 ml 5%-ige Salzsäure und das zweite 10 ml enthält). Man wäscht die vereinigten sauren wässrigen Phasen mit 100 ml MTBE und entfernt die organischen Phasen. Man alkalisiert die wässrigen Phasen durch Zusatz von 70 ml 5%-iger Soda und extrahiert mit zweimal 100 ml MTBE. Man wäscht die organische Extraktionsphase mit 50 ml Wasser, behandelt mit Kohle und Magnesiumsulfat, filtriert über Clarcel und konzentriert. Man gewinnt so 7,5 g eines Rückstands, der in 150 ml Methanol kristallisiert wird. Man gewinnt nun durch Filtration 5,9 g eines weißen Feststoffs, der dem gesuchten Molekül entspricht (Fp. = 81–82°C).
¹³C-NMR (CDCl₃): 14,0; 19,4; 23,1; 25,1; 27,0; 29,5; 30,1; 33,9; 46,0; 52,7; 122,1; 124,0; 125,9; 144,7.
Beispiel 14: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexylpiperidiniumhydrochlorid
In einen 250-ml-Dreihalskolben führt man 57 ml einer 1 M Salzsäurelösung in MTBE ein. Unter Stickstoffatmosphäre setzt man unter gutem Rühren ziemlich schnell eine Lösung von 5 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexylpiperidin in 45 ml MTBE zu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man 3 Stunden und filtriert dann und trocknet unter 1 Torr bei 45°C. Man gewinnt so 5,4 g des gesuchten Produkts (Fp. = 230–1°C).
¹³C-NMR (CDCl₃): 15,8; 17,8; 22,1; 22,3; 22,5; 22,6; 26,5; 30,2; 35,4; 46,7; 48,9, 72,9, 127,2; 127,6; 130,1; 136,9.
Beispiel 15: (+)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexylpiperidiniumhydrochlorid
15a. Chemische Aufspaltung
Man löst 17,53 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexylpiperidin bzw. 12,7 g (–)-di-O,O'-Toluoylweinsäure in einem Minimum an Isopropanol in der Wärme. Man mischt diese beiden Lösungen und lässt langsam auf 20–25°C zurückkehren und rührt so 4 Stunden. Man filtriert, indem man mit etwas Isopropanol und Heptan spült. Man nimmt den Feststoff in Wasser auf und setzt das Amin durch Zusatz von 5%-iger Soda frei. Man extrahiert das Amin mit MTBE, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert. Man analysiert den Grad der Anreicherung mit (+)-Enantiomer durch HPLC auf chiraler Säule und wiederholt den Kristallisationsvorgang drei zusätzliche Male, indem man die Menge an (–)-di-O,O'-Toluoylweinsäure auf das vorhergehen de stöchiometrische Verhältnis einstellt. Man gewinnt auf diese Weise 3,2 g (+)-Amin mit einem Enantiomerüberschuss über 99%. Die Hydrochlorierung des Amins wird auf dieselbe Weise wie in der Herstellung von Beispiel 14 durchgeführt und gestattet die Herstellung von 3,6 g des gesuchten Produkts (Fp. = 230–1°C).
Die NMR ist mit der des Produkts von Beispiel 14 identisch.
15b. Chemische Synthese
Indem man wie in den Herstellungen der Beispiele 9, 10, 13 und 14 vorgeht und indem man 23,2 g (+)-cis-2-Methyl-1(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure verwendet, erhält man 18,2 g des gesuchten (+)-Hydrochlorids (Fp. = 230–1°C). [α]^D ₂₄ = +33,0.
Die NMR ist mit der des Produkts von Beispiel 14 identisch.
Beispiel 16: (–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexylpiperidiniumhydrochlorid
16a. Chemische Aufspaltung
Man konzentriert das erste bei der Herstellung von Beispiel 15a. erhaltene Filtrat und führt den Kristallisationsvorgang mit Hilfe von (+)-di-O,O'-Toluoylweinsäure unter denselben Bedingungen wie oben dreimal hintereinander durch. Nach Hydrochlorierung isoliert man 3,7 g der gesuchten Verbindung (Fp. = 230–1°C).
Die NMR ist mit der des Produkts von Beispiel 14 identisch.
16b. Chemische Synthese
Indem man wie bei den Herstellungen der Beispiele 9, 10, 13 und 14 vorgeht und indem 11,5 g (–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure verwendet, erhält man 8,1 g des gesuchten (–)-Hydrochlorids (Fp. = 230–1°C).
Die NMR ist mit der des Produkts von Beispiel 14 identisch.
[α]^D ₂₄ = –32,3
Beispiel 17: N-[α-Methyl-((S)-phenylmethyl)]-cis-2-methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarboxamid
In einem 100-ml-Reaktor unter Stickstoffatmosphäre löst man 2,0 g cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonsäure in 20 ml Toluol. Man setzt in fünf Minuten 1,3 ml Thionylchlorid zu. Man lässt 5 Minuten homogenisieren und bringt dann allmählich zum Rückfluss, indem man die Gasentwicklung kontrolliert (1 Stunde). Man destilliert den Thionylchloridüberschuss, bis man Dämpfe bei 108–110°C erhält. Man kühlt auf 20°C und setzt dann in 15 Minuten, ohne zu kühlen, eine Lösung von 2,55 g α-Methyl-(S)-phenylmethylamin in 40 ml Toluol zu. Man lässt die Temperatur bis 40°C ansteigen und dann wieder auf 20–30°C sinken. Man rührt 2 Stunden bei 25°C und setzt dann 40 ml Wasser zu. Man dekantiert die beiden Phasen. Man wäscht die organische Phase mit zweimal 40 ml Wasser, 40 ml Salzsäure und 40 ml Wasser. Nach Konzentration des Mediums wird der erhaltene feste Rückstand in 40 ml Pentan kristallisiert um zu 2,4 g des gesuchten Produkts zu führen.
CCM (SiO₂ 60F254, Eluierungsmittel Hexan/Diethylether 5/5, UV-Entwicklung, Rf = 0,66).
Beispiel 18: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexancarbonitril
In einem 500 ml Dreihalskolben bringt man 43 g Kali in 160 ml DFM ein. Man kühlt das Medium auf –10°C und setzt tropfenweise eine Lösung von 17,6 g 3-Thienylacetonitril in 40 ml DMF in 30 Minuten zu, indem man die Temperatur auf –10°C hält. Man rührt so 20 Minuten. Man versetzt dann die Lösung in 30 Minuten mit 24,7 g 1,5-Dichlorhexan in 40 ml DMF bei –10°C. Man rührt so 15 Minuten und lässt in 1,5 Stunden auf 20–25°C zurückkehren. Man rührt dann 18 Stunden bei 25°C und dann 4 Stunden bei 60°C. Man lässt auf 20–25°C abkühlen, nachdem das DMF unter Vakuum ausgetrieben wurde, und nimmt dann in 1 l Wasser auf. Man extrahiert mit 600 ml und dann mit 400 ml Heptan. Man wäscht die organische Phase mit 400 ml Wasser und dann mit 400 ml Natriumchloridlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert die erhaltene Lösung. Nach Vakuumdestillation erhält man 15,2 g eines farblosen Öls, das dem gewünschten Produkt entspricht (Sp._0,08 = 114–120°C).
¹³C-NMR (CDCl₃): 17,9; 23,5; 25,2; 34,7; 39,1; 40,7; 47,8; 121,2; 121,3; 124,7; 126,6; 142,1.
Beispiel 19: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexancarbonsäure
Indem man von 15,0 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexancarbonitril ausgeht und indem man auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Beispiel 2 vorgeht, erhält man nach Kristallisation in 4 Volumen Heptan 11,6 g der gesuchten Verbindung.
CCM (SiO₂ 60F254, Eluierungsmittel Diethylether, UV-Detektion, Rf = 0,7).
Beispiel 20: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexancarboxamid
Indem man von 11,6 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexancarbonsäure ausgeht und indem man auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Beispiel 9 vorgeht, erhält man nach Kristallisation in 5 Volumen Heptan 12,0 g der gesuchten Verbindung.
¹³C-NMR (CDCl₃): 16,0; 21,2; 22,1; 29,1; 30,8; 35,6; 52,1; 121,4; 126,1; 126,9; 145,1; 177,5.
Beispiel 21: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexanamin
Indem man von 11,6 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexancarboxamid ausgeht und indem man auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Beispiel 10 vorgeht, erhält man 6,9 g eines praktisch farblosen Öls, das der gesuchten Verbindung entspricht.
¹³C-NMR (CDCl₃): 15,2; 15,9; 21,9; 26,1; 30,1; 40,3; 41,8; 56,3; 118,9; 125,2; 125,5; 152,4.
Beispiel 22: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexylpiperidin
Indem man von 5,7 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexanamin ausgeht und indem man auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Beispiel 13 vorgeht, erhält man nach Kristallisation in 14 Volumen Methanol 5,9 g der gesuchten Verbindung.
¹³C-NMR (CDCl₃): 13,7; 19,6; 23,0; 25,1; 27,0; 28,8; 29,3; 32,7; 46,0; 62,2; 120,8; 123,1; 127,8; 141,1.
Beispiel 23: (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexylpiperidiniumhydrochlorid
Indem man von 0,7 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(3-thienyl)-cyclohexylpiperidin ausgeht und indem man auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Beispiel 14 vorgeht, erhält man 0,62 g des gesuchten Chlorhydrats (Fp. = 230°C).
¹³C-NMR (CDCl₃): 15,5; 18,1; 22,1; 22,3; 22,6; 25,8; 29,9; 33,5; 46,6; 48,8; 72,0; 126,5; 126,6; 134,2.
Beispiel 24: (+/–)-[cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Indem man von 11,51 g (+/–)-cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexanamin und 35 g cis-1,5-Dibrompent-2-en ausgeht und indem man auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Beispiel 13 vorgeht, gewinnt man 15,2 g eines beigen Feststoffs, der durch Chromatographie auf 590 g Aluminiumoxid (Merck 90) gereinigt wird (Eluierungsmittel Heptan). Man erhält so 4,81 g der gesuchten Verbindung.
¹³C-NMR (CDCl₃): 14,1; 19,4, 23,0; 27,3; 29,4; 29,9; 34,4; 42,1; 44,5; 62,9; 122,6; 124,5; 124,8; 126,0; 126,5; 143,6.
Beispiel 25: (+/–)-[cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumhydrochlorid
Indem man von 0,24 g (+/–)-[cis-2-Methyl-1-(2-thienyl)-cyclohexyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin ausgeht und indem man auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Beispiel 14 vorgeht, gewinnt man 0,2 g der gesuchten Verbindung (Fp. = 182–184°C).
Beispiel 26: (+/–)-cis-2-Ethyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonitril
Indem man auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung des Beispiels 1 vorgeht, wobei man jedoch von 4,8 g 1,5-Dichlorheptan anstelle von 1,5-Dichlorhexan ausgeht, erhält man 2,8 g des gewünschten Produkts.
¹³C-NMR (CDCl₃): 10,1; 22,3; 23,1; 23,9; 26,8; 41,4; 46,9; 47,9; 118,9; 123,0; 123,7; 125,0; 143,8.
Beispiel 27: (+/–)-cis-2-Propyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonitril
Indem man auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 vorgeht, wobei man jedoch von 5,1 g 1,5-Dichloroctan anstelle von 1,5-Dichlorhexan ausgeht, erhält man 3,3 g des gewünschten Produkts.
¹³C-NMR (CDCl₃): 13,9; 23,8; 24,9; 25,4; 28,9; 33,9; 42,0; 47,1; 47,8; 120,5; 124,4; 125,2; 126,4; 145,3.
Beispiel 28: (+/–)-cis-2-Benzyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonitril
Indem man auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 vorgeht, wobei man jedoch 2,6-Dichlor-1-phenylhexan anstelle von 1,5-Dichlorhexan verwendet, erhält man das gesuchte Produkt.
Beispiel 29: (+/–)-cis-2-Phenyl-1-(2-thienyl)-cyclohexancarbonitril
Indem man auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 vorgeht, wobei man jedoch 1,5-Dichlor-1-phenylpentan anstelle von 1,5-Dichlorhexan verwendet, erhält man das gesuchte Produkt.
Indem man das oben beschriebene Verfahren verwendet, kann man auch die folgenden Produkte herstellen.
Tabelle 1

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
in racemischer Form, in Form von Diastereoisomeren oder von Enantiomeren, in der R den Rest Cyan oder -C(O)A darstellt, worin A einen Rest der Formel OR₁ oder NR₂R₃ darstellt und R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine ggf. durch Aryl substituierte Alkylgruppe darstellen, R' den Rest 2-Thienyl oder 3-Thienyl darstellt, R'' einen ggf. durch Aryl substituierten Alkylrest oder einen Arylrest darstellt, sowie die Salze dieser Produkte, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel 1 R'CH₂R 1in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Produkt der allgemeinen Formel 2
in der Y und Y' unabhängig voneinander Abgangsgruppen darstellen und R'' die oben angegebene Bedeutung hat, reagieren läßt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in Enantiomerform, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 2 in Enantiomerform reagieren läßt.
Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel 2 in racemischer Form oder in Enantiomerform.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
in racemischer Form, in Form von Diastereoisomeren oder von Enantiomeren, in der R den Rest Cyan oder einen Rest der Formel -C(O)A darstellt, in der A einen Rest der Formel OR₁ oder NR₂R₃ darstellt, worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine ggf. durch Aryl substituierte Alkylgruppe darstellen, R' den Rest 2-Thienyl oder 3-Thienyl darstellt, R'' einen ggf. durch Aryl substituierten Alkylrest oder einen Arylrest darstellt, sowie die Salze dieser Produkte.
Verbindungen der in Anspruch 4 definierten allgemeinen Formel I, in der R den Rest Cyan oder einen Rest der Formel -C(O)A darstellt, in der A einen Rest der Formel OR₁ oder NR₂R₃ darstellt, worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen ggf. durch Phenyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, R' den Rest 2-Thienyl oder 3-Thienyl darstellt, R'' einen ggf. durch Phenyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt.
Verbindungen der in einem der Ansprüche 4 bis 5 definierten allgemeinen Formel I in racemischer Form, in Form von Diastereoisomeren oder von Enantiomeren, die den folgenden Formeln entsprechen: – 2-Methyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonitril; – 2-Methyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonsäure; – 2-Methyl-1-(2-thienyl)cyclohexanethylcarboxylat; – 2-Methyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarboxamid; – N-[α-Methyl-((S)-phenylmethyl)]2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarboxamid; – 2-Methyl-1-(3-thienyl)cyclohexancarbonitril; – 2-Methyl-1-(3-thienyl)cyclohexancarbonsäure; – 2-Methyl-1-(3-thienyl)cyclohexancarboxamid; – 2-Ethyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonitril; – 2-Propyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonitril; – 2-Benzyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonitril; – 2-Phenyl-1-(2-thienyl)cyclohexancarbonitril.