DE69818538T2

DE69818538T2 - Cyclopropyl-Derivate mit pharmazeutischen Eigenschaften

Info

Publication number: DE69818538T2
Application number: DE69818538T
Authority: DE
Inventors: Concepcion Pedregal Tercero; Ivan Majadahona Collado Cano; Angel Mazon Ruiz
Original assignee: Lilly SA
Current assignee: Lilly SA
Priority date: 1997-04-08
Filing date: 1998-04-06
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2018-04-07
Also published as: ATE251119T1; EP0870760B1; DE69818538D1; US6172058B1; ES2209063T3; JPH10287633A; ES2131463B1; EP0870760A1; CA2234025A1; ES2131463A1

Description

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
Es ist gut bekannt, dass die erregende Neurotransmission im zentralen Nervensystem des Säugers primär durch die Aminosäure L-Glutamat vermittelt wird, die auf ionotrope und metabotrope Rezeptoren wirkt. Bestimmte Cyclopropylglycinderivate sind mit brauchbaren Eigenschaften bei der Modulation der Aktivität von solchen Rezeptoren beschrieben worden, wie beispielsweise in US 4 959 493 A (Suntory Ltd), WO 96/07405 A (Eli Lilly & Company), WO 95/15940 A (University of Bristol) und in J. Med. Chem. 1996, 39, 2259–2269 (Pellicciari et al.).
Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel
worin R¹ steht für C₁-C₁₀Alkyl, C₂-C₁₀Alkenyl, C₂-C₁₀Alkinyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₂-C₁₀-alkenyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₂-C₁₀-alkinyl, wahlweise substituiertes Phenyl-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl-C₂-C₁₀-alkenyl, wahlweise substituiertes Phenyl-C₂-C₁₀-alkinyl, wahlweise substituiertes Naphthyl, wahlweise substituiertes Naphthyl-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀Alkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Heterocyclyl, wahlweise substituiertes Heterocyclyl-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl, das mit C₅-C₁₀Cycloalkyl fusioniert ist, wahlweise substituierter Tricyclus, wahlweise substituierter Tricyclus-C₁-C₁₀-Akyl oder [wahlweise substituiertes Phenyl(CH₂)_n]₂-C₁-C₁₀-alkyl, worin n für 0 oder 1 bis 4 steht und R² für Wasserstoff steht und die Substituenten an den Positionen 1 und 2 zueinander in trans stehen,
oder ein Salz oder einen Ester hiervon.
Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Erfindung in Tests aktiv sind, die ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems nahelegen, wie neurologische Erkrankungen, beispielsweise neurodegenerative Erkrankungen und als antipsychotische, antikonvulsive, analgetische und antiemetische Mittel.
Es wird erkannt, dass die Verbindungen der Formel (I) mindestens vier asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, wobei drei im Cyclopropanring vorkommen und eines am α-Kohlenstoffatom der Aminosäuregruppe liegt. Demnach können die Verbindungen der Erfindung in Form von diastereomeren Paaren und einzelnen Enantiomeren vorkommen und isoliert werden.
In der obigen allgemeinen Formel kann eine C₁-C₁₀Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kette sein, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl und ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl. Eine C₂-C₁₀Alkenylgruppe umfasst beispielsweise Vinyl, Prop-2-enyl, But-3-enyl, Pent-4-enyl und Isopropenyl und eine Alkenylgruppe kann eine oder mehrere Doppelbindungen und zusätzlich eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten. Eine bevorzugte Alkenylgruppe ist eine der Formel R'-CH=CH-, worin R' für C₁-C₄Alkyl steht. Eine C₂-C₁₀Alkinylgruppe umfasst beispielsweise Prop-2-inyl, But-3-inyl, Pent-4-inyl und Oct-7-inyl und hat vorzugsweise die Formel R'C≡C-, worin R' für C₁-C₄Alkyl steht. Eine C₃-C₁₀Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und diese Gruppen können wahlweise durch ein oder zwei C₁-C₄Alkyl-substituenten, beispielsweise Methyl substituiert sein, oder kann ein Bicyclosystem sein, wie beispielsweise Bicyclooctan oder Adamantyl.
In der obigen allgemeinen Formel ist ein wahlweise substituiertes Phenyl oder wahlweise substituiertes Naphthyl wahlweise mit beispielsweise einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus C₁-C₄Alkyl, speziell Methyl, C₁-C₄Alkoxy, speziell Methoxy und Ethoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, speziell Brom, Chlor und Fluor, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C₁-C₄Acylamino, C₁-C₄ Alkylthio, wahlweise substituiertes Phenyl und Phenoxy. Eine wahlweise substituierte Phenyl-C₁-C₁₀-alkylgruppe ist eine solche Gruppe, die über eine Alkylenkette gebunden ist, beispielsweise Phenyl-(CH₂)_n, worin n für 1 bis 10 steht und ein am meisten bevorzugtes Beispiel ist Benzyl. Ein wahlweise substituiertes Phenyl-C₂-C₁₀-alkenyl ist eine solche Phenylgruppe, die durch eine Alkenylenkette gebunden ist, welche von einer Alkenylgruppe abgeleitet ist, wie sie oben definiert ist und hat vorzugsweise die Formel Phenyl-(CH₂)_nCH=CH-, worin n für 1 bis 4 steht. Eine wahlweise substituierte Phenyl-C₂-C₁₀-alkinylgruppe ist eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, die über eine Alkinylenkette gebunden ist, welche von einer wie oben definierten Alkinylgruppe abgeleitet ist und hat vorzugsweise die Formel Phenyl-(CH₂)_n-C≡C-, worin n für 1 bis 4 steht.
Eine heterocyclische Gruppe ist ausgewählt aus Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl. Eine substituierte Heterocyclylgruppe kann mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die für substitutiertes Phenyl definiert sind.
Eine wahweise substituierte tricyclische Gruppe, die drei fusionierte Ringe enthält, kann wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, beispielsweise mit 1 bis 3 Substituenten, wie sie für substituiertes Phenyl definiert sind. Eine tricyclische Gruppe hat die folgende Formel
worin Z für
steht,
und Y für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH=CH- oder -(CH₂)_p- steht, worin p für 1, 2 oder 3 steht. Ein besonders bevorzugtes Beispiel ist 9-Xanthyl. Eine wahlweise substituierte tricyclische C₁-C₁₀Alkylgruppe ist eine solche Gruppe, die an ein C₁-C₁₀Alkyl gebunden ist und ein besonders bevorzugtes Beispiel ist 9-Xanthylmethyl.
Bevorzugte Beispiele für R¹ sind C₁-C₁₀Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀Alkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Heterocyclyl-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl, das an C₁-C₁₀Cycloalkyl fusioniert ist und [wahlweise substituiertes Phenyl-(CH₂)_n]₂-C₁-C₁₀-alkyl.
Speziell bevorzugte Beispiele sind C₁-C₁₀Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, Phenyl-C₁-C₄-alkyl, Diphenyl-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy-C₁-C₄-alkyl und 9-Xanthyl-C₁-C₄-alkyl und besonders bevorzugte Bedeutungen für R¹ sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Butoxyethyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Diphenylethyl und 9-Xanthylmethyl.
Wie oben erwähnt können die Verbindungen der Formel (I) in enantiomeren Formen vorkommen und es gibt mindestens vier chirale Zentren im Molekül. Die Substituenten an der Position 1 und 2 stehen in trans zueinander. Daher hat eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen die folgende Struktur:
Ferner hat der Aminosäurerest vorzugsweise die neutrale Aminokonfiguration.
Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I. Diese Salze können in Zusammnenhang mit dem sauren oder basischen Teil des Moleküls vorkommen und als Säureadditions-, primäre, sekundäre, tertiäre oder quarternäre Amonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze existieren. Im allgemeinen werden die Säureadditionssalze durch die Umsetzung einer Säure mit einer Verbindung der Formel I hergestellt. Die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze werden im allgemeinen durch die Umsetzung der Hydroxidform des gewünschten Metallsalzes mit einer Verbindung der Formel I hergestellt.
Es ist natürlich möglich, Salze der Verbindungen der Erfindung herzustellen und solche Salze werden von der Erfindung umfasst. Säureadditionssalze sind vorzugsweise die plarmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Säureadditionsalze mit geeigneten Säuren, wie die mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter- Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, beispielsweise Glycol-, Malein-, Hydroxymalein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Salicyl-, o-Acetoxybenzoesäure oder organische Sulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Toluol-p-sulfon- oder Naphthalin-2-sulfonsäuren.
Zusätzlich zu plarmazeutisch annehmbaren Salzen umfasst die Erfindung andere Salze. Sie können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen Salzen dienen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder sind zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung brauchbar.
Die Verbindungen können in Esterform verwendet werden, wobei die Ester aliphatisch oder aromatisch sind, wie beispielsweise Alkyl- und Phenolester. Die am meisten bevorzugten Ester sind Alkylester, die von C₁-C₄ Alkanolen stammen, speziell Methyl- und Ethylester.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, das gekennzeichnet ist durch

(a) Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin R¹⁰ und R¹¹ jeweils für Wasserstoff eine C₁-C₄Alkylgruppe oder eine Phenyl-C₁-C₄-alkylgruppe stehen, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Alkoxy oder C₃-C₄ Alkenyl oder
(b) Schutzgruppenabspaltung bei einer Verbindung der Formel
worin eines oder beide von R¹² und R¹³ für eine Carboxylschutzgruppe stehen und das andere für Wasserstoff steht und R¹⁴ für Wasserstoff oder eine Aminschutzgruppe steht, erforderlichenfalls gefolgt durch die Gewinnung eines Diastereomers oder Isomers der Verbindung, oder Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.

Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das gekennzeichnet ist durch

(a) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II')
worin R¹⁰ für Wasserstoff eine C₁-C₄Alkylgruppe oder eine Phenyl-C₁-C₄-alkylgruppe steht, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Alkoxy oder C₃-C₄Alkenyl, oder
(b) Schutzgruppenabspaltung von einer Verbindung der Formel (III')
worin eines oder beide von R¹² und R¹³ für eine Carboxylschutzgruppe stehen und das andere für Wasserstoff steht und R¹⁴ für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, erforderlichenfalls gefolgt durch die Gewinnung eines Diastereomers oder Isomers der Verbindung, oder Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.

Der Schutz einer Carbonsäuregruppe wird allgemein beschrieben in McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973 und Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, NY, 1991. Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind unter anderem Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, t-Butyl und t-Amyl, Aralkylgruppen, wie Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Benzhydryl und Trityl, Silylgruppen, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl, und Allylgruppen, wie Allyl und 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl.
Beispiele für Aminschutzgruppen sind unter anderem Acylgruppen, wie Gruppen der Formel R¹⁵CO, worin R¹⁵ steht für C₁-C₆Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl, Phenyl(C₁-C₆)alkyl, Phenyl, C₁-C₆Alkoxy, Phenyl-C₁-C₆-alkoxy oder ein C₃-C₁₀Cycloalkoxy, worin die Phenylgruppe wahlweise substituiert ist. Bevorzugte Aminoschutzgruppen umfassen BOC und Benzyl.
Verbindungen der Formel (II) werden vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhyroxid oder einem Erdalkalimetallhydroxid, wie Bariumhydroxid hydrolysiert. Die Hydrolyse wird bequemerweise in Wasser bei einer Temperatur von 100°C bis 250°C ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel (II') werden vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Die Hydrolyse wird bequemerweise in Wasser bei einer Temperatur von 100°C bis 250°C ausgeführt.
Besondere Bedeutungen für R¹⁰, R¹² und R¹³ sind Wasserstoff Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl.
Die Verbindungen der Formel (III) und (III') können durch herkömmliche Verfahren von den Schutzgruppen befreit werden. So kann eine Alkylcarboxylschutzgruppe durch Hydrolyse entfernt werden. Die Hydrolyse kann bequemerweise durch Erhitzen der Verbindung in Gegenwart entweder einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einem Erdalkalimetallhydroxid, wie Bariumhydroxid oder einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, ausgeführt werden. Die Hydrolyse wird bequemerweise bei einer Temperatur von 100°C bis 300°C ausgeführt. Eine Aralkylcarboxylschutzgruppe kann bequemerweise durch Hydrierung entfernt werden. Die Hydrierung kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III) und (III') mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators der Gruppe VIII ausgeführt werden, beispielsweise einem Palladiumkatalysator, wie Palladium auf Kohle. Geeignete Lösemittel für die Reaktion umfassen Alkohole, wie Ethanol. Die Umsetzung wird bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 100°C ausgeführt.
Eine Acylaminschutzgruppe wird auch bequemerweise durch Hydrolyse entfernt, wie dies beispielsweise für die Entfernung einer Alkylcarboxylschutzgruppe beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel (II) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆Alkylgruppe steht, mit einem Alkalimetallcyanid, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat in einem wässrigen Alkohol hergestellt werden, wie wässrigem Ethanol. Bequemerweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 35°C bis 150°C ausgeführt. Erforderlichenfalls können dann die Verbindungen der Formel (II) alkyliert werden, beispielsweise mittels einer Verbindung der Formel R¹⁰Cl. Die alkylierten Verbindungen werden leicht in ihre Diastereomere getrennt.
Das Zwischenprodukt der Formel (IV) kann durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit beispielsweise einer Verbindung der Formel
und DBU in einem organischen Lösemittel, wie beispielsweise Chloroform oder Toluol hergestellt werden. Die Umsetzung in Chloroform ergibt ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren, während die Umsetzung in Toluol vorwiegend zum trans-Isomer fuhrt.
Die Verbindungen der Formel (V) können aus Dimethylmethylphosphonat gemäß dein folgenden Reaktionsschema hergestellt werden
Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (IV) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
worin X¹ für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor steht und R für C₁-C₆Alkyl steht, mit einem geeigneten organometallischen Reagenz, wahlweise in Gegenwart eines Palladium-(0) oder eines Palladium-(II)-Katalysators hergestellt werden. Beispiele für geeignete organometallische Reagenzien sind Organocadmium-, Orgonozinn-, Organozink- und Organokupferreagenzien.
Es kann eine Palladiumkatalyse für die Umsetzungen einer Verbindung der Formel (VI) mit Organozink- und Organozinnreagenzien erforderlich sein.
Die Umsetzung wird bequemerweise in einem organischen Lösemittel, wie Benzol, bei einer Temperatur von –50°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels ausgeführt.
Verbindungen der Formel (III), worin R¹³ für ein Wasserstoffatom steht, können durch die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden,
worin R für eine Carboxylschutzgruppe steht.
Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (III) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Acylhalogenid oder Carbonylchlorid in einem Lösemittel, wie Wasser, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Triethylamin hergestellt werden. Das entsprechend substituierte Amin kann dann mit einem C₁-C₆Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin oder Di-i-propyl-N-ethylamin in einem Lösemittel umgesetzt werden, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (III) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einem C₁-C₆Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure oder einem Dehydrierungsmittel, wie Thionylchlorid, hergestellt werden. Der entstandene Diester kann dann mit einem Acylhalogenid, einem Carbomylchlorid oder einer Carbonsäure, die mit einem Reagenz aktiviert ist, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Hydroxysuccinimid oder i-Butylchlorformiat in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Di-i-propyl-N-ethylamin, Pyridin oder 4-N,N-Di-methylaminopyridin in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das zu dem für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) beschriebenen analog ist, wobei von einer Verbindung der Formel (IV) ausgegangen wird, worin R für eine geeignete Carboxylschutzgruppe steht.
Wenn ein Isomer einer Verbindung der Formel (I) erwünscht ist, kann dies herkömmlich ausgehend von einem Isomer einer Verbindung der Formel (V) hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (VI) kann dann in eine Verbindung der Formel (I) durch die Einbindung eines Trennschritts der diastereomeren Hydantoine umgewandelt werden. Die diastereomeren Hydantoine können beispielsweise getrennt werden durch Chromatographie, Kristallisation oder durch Umsetzung mit einem C₁-C₄Alkylhalogenid, einem Phenyl-C₁-C₄-alkylhalogenid oder einem C₃-C₄Alkenylhalogenid, wie 4-Methoxybenzylchlorid unter Bildung einer Verbindung der Formel (II), worin R¹⁰ und R¹¹ für C₁-C₄Alkyl, Phenyl-C₁-C₄-alkyl oder C₃-C₄Alkenyl stehen, gefolgt von der Trennung der entstehenden Diastereomere durch Chromatographie und einer anschließenden Entfernung der Alkyl-, Phenylalkyl- oder Alkylgruppen, beispielsweise durch die Umsetzung mit Cerammoniumnitrat oder durch direkte Hydrolyse des Hydantoins, wie durch Erhitzen auf etwa 200°C in einem verschlossenen Gefäß in Gegenwart von Natriumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel II' können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV'
mit Kaliumcyanid und Ammoniumchlorid in Acetonitril hergestellt werden. Bequemerweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 35°C bis 150°C ausgeführt.
Das Zwischenprodukt der Formel IV' kann durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit beispielsweise einer Verbindung der Formel EtOOC-CH₂SMe₂ in einem organischen Lösemittel, wie beispielsweise Chloroform oder Toluol durch Erhitzen hergestellt werden.
Es können auch enantiomerenreine Diastereomere, worin R₂ für H steht, durch eine asymmetrische intramolekulare Ringschlussreaktion mit einer kontrollierten Bildung der vier Stereozentren hergestellt werden. Es wird eine Kombination aus zwei Reaktionen verwendet. Eine umfasst die Bildung des Cyclopropanrings durch einen intramolekularen Weg mittels Verbindungen der allgemeinen Formel VI' und die andere eine stereokontrollierte Umsetzung mit einem im Handel erhältlichen Schollkopf Bislactimether VII'.
Der Bislactimether VII' wird mit n-Butyllithium in THF bei –78°C lithiiert. Das lithiierte Enolatanion, das sich gebildet hat, wird dann mit trans-Methyl-4-brom-4-alkylbut-2-enoaten VI' unter Bildung des Zwischenproduktbislactimethers VIII' alkyliert.
Eine Zweistufenhydrolyse der Verbindung VIII', anfänglich mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure, gefolgt von 6 N Chlorwasserstoffsäure, ergibt das gewünschte Rohmaterial, das durch Ionenaustauschchromatographie oder durch die Behandlung mit Propylenoxid gereinigt wird.
Die Verbindungen VI' können aus dem entsprechenden alpha-Bromaldehyd mit Triethylphosphonoacetat durch eine Horner-Emmons-Reaktion hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine pharmazeutische Aktivität. Sie haben eine Affinität für metabotrope Glutamatrezeptoren. Die erregenden Aminosäure- und Glutamatrezeptoren werden in zwei Typen eingeteilt, nämlich ionotrop und metabotrop. Die ionotropen Glutamatrezeptoren sind von intrinsischen Liganden gesteuerte Ionenkanäle, die sich aus Proteinen mit mehreren Untereinheiten zusammensetzen, die multimere Komplexe bilden. Ionotrope Glutamatrezeptoren werden selektiv durch die Agonisten N-Methyl-D-asparat AMPA und Kainat aktiviert (B. Sommer und P. H. Seeburg, Trends Pharmacol. Sci. 13: 291–296, 1993). Die metabotropen Glutamatrezeptoren sind eine Familie aus G-Protein-gekuppelten Rezeptoren mit neuer Molekularstruktur, die mit der Erhöhung der Phosphoinositidhydrolyse und der Abnahme der cAMP Bildung gekuppelt sind. (D. D. Schoepp und J. P. Conn, Trends Pharmacol. Sci. 14: 13–20, 1993). Metabotrope Glutamatrezeptoren können selektiv durch 1S,3R-1-Aminocyclopentan-1,3-dicarbonsäwe (1S,3R-ACPD) aktiviert werden.
Die Affinität der Verbindungen für die metabotropen Glutamatrezeptoren wurde durch die selektive Verdrängung der 1S,3R-ACPD-sensitiven ³H-Glutamatbindung an Rattenhirnzellmembranen gezeigt, einem Test für metabotrope Glutamatrezeptoraktivität, der von D. D. Schoepp und R. A. True (Neuroscience Lett. 145: 100–104, 1992) beschrieben wurde. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung haben einen HK₅₀ Wert von weniger als 100 mM. Die Verbindungen blockieren auch die Botenstoffreaktionen des metabotropen Glutamatrezeptors mit HK₅₀ Werten von weniger als 100 mM, einschließlich der Stimulierung der Phosphoinositidhydrolyse durch 1S,3R-ACPD (D. D. Schoepp, B. G. Johnson, R. A. True und J. A. Monn, Eur. J. Pharmacol.-Mol. Pharmacol. Section 207: 351–353, 1991) und die Aufhebung der durch 1S,3R-ACPD induzierten Hemmung der Forskulin-stimulierten cAMP Bildung (D. D. Schoepp, B. G. Johnson und J. A. Monn, J. Neurochem. 58, 1184–1186, 1992).
Auf der Grundlage der Untersuchungen der Rezeptor-vermittelten Veränderungen in den intrazellulären Botenstoffen sind metabotrope Glutamatrezeptoren entweder mit einer erhöhten Phosphoinositidhydrolyse oder einer Abnahme der durch Forskolin-stimulierten cAMP Bildung gekuppelt. Daher weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Agonistaktivität auf, da sie eine ³H-Inositphosphatbildung in Scheiben des Rattenhippocampus hervorrufen, wie dies von D. D. Schoepp et al., Journal of Neurochemistry 63: 769–772, 1994 beschrieben ist. Sie hemmen auch die durch (30 mM) Forskolin stimulierte cAMP Bildung mittels Scheiben des Rattenhippocampus, die dies von D. D. Schoepp und B. G. Johnson, Neurochemistry International 22: 277–283, 1993 und humaner mG1R2 exprimierender, nicht-neuronaler Zellen (D. D. Schoepp et al., Neuropharmacology, 1995) beschrieben wurde.
Von einer Vielzahl an physiologischen Funktionen wurde gezeigt, dass sie einem Einfluss durch übermäßige oder unpassende Stimulierung der erregenden Aminosäureübertragung unterliegen. Die Verbindungen der Erfindung dürften bei der Behandlung einer Vielzahl an neurologischen Störungen bei Säugern brauchbar sein, die mit diesem Zustand assoziiert sind, einschließlich akute neurologische Störungen, wie cerebrale Defizite nach einer cardialen Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Spinalstrangtrauma, Kopftrauma, perinatale Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämische neuronale Schädigungen. Die Verbindungen der Erfindung dürften daher zur Belandlung einer Vielzal von chronischen neurologischen Störungen indiziert sein, wie Alzheimersche Erkrankung, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, AIDS-indizierte Demenz, Augenschädigung und Retinopathie, Wahrnehmungsstörungen und idiopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinsonsche Erkrankung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung dieser Störungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Erfindung sind auch zur Verwendung bei der Behandlung einer Vielzahl von anderen neurologischen Störungen bei Säugern indiziert, die mit einer Glutamatfunktionsstörung assoziiert sind, einschießlich Muskelspasmen, Krämpfe, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Nicotinentzug, Psychose (wie Schizophrenie), Opiattoleranz und Entzug, Drogenentzug, Raucherentwöhnung, Angst, Übelkeit, Epilepsie, Hirnödem, chronischer Schmerz und tardive Dyskinesie. Die Verbindungen der Erfindung sind auch als antidepressive und analgetische Mittel brauchbar. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung dieser Störungen.
Die Dosis der verabreichten Verbindung wird von den einzelnen Umständen bestimmt, die den Fall umgeben, einschließlich der im einzelnen verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem im einzelnen zu behandelnden Zustand und ähnlicher Betrachtungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal. Alternativ kann die Verbindung durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine typische Tagesdosis enthält etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Bevorzugte Tagesdosen betragen etwa 0,05 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Daher betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthält. Die pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte Verfahren durch gut bekannte und leicht verfügbare Inhaltsstoffe hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfs stoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Die Zusammensetzungen können vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern.
Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe oder Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammmensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 5 mg bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 25 mg bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Die folgenden Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Erfindung wird durch die folgenden Präparationen und Beispiele erläutert:
Präparationen
1) Phosphonatsynthese
Zu einer Lösung des Dimethylmethylphosphonats (7,80 g, 63 mmol) in THF (63 ml) bei –78°C wird n-Butyllithium tropfenweise gegeben (69 mmol). Nach 15 Minuten bei dieser Temperatur wird der entsprechende Ester (31,5 ml) in THF (30 ml) zugegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei –78°C gerührt. Das trockene Eisbad wird entfernt und das Rühren wird für eine weitere Stunde fortgesetzt. Nach dem Stoppen mit gesättigter wässriger Lösung an NH₄Cl wird die vereinigte organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet, eingedampft und unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 5 : 1 als Eluent chromatographiert.
2) Acyclische Enonbildung (alle als E Isomer)
Zu dem Phosphonat (13,78 mmol) in wasserfreiem THF (37 ml) wird eine 0,5 M Lösung an frisch hergestelltem KHMDS in Toluol (12,72 mmol) bei –78°C gegeben. Nach 20 Minuten wird bei dieser Temperatur der entsprechende Aldehyd (10,60 mmol) in THF (18 ml) zugegeben und die Temperatur kann Raumtemperatur erreichen. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit einer gesättigten wässrigen Lösung an NH₄Cl gestoppt, die vereinigte organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, eingedampft und unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 18 : 1 als Eluent chromatographiert.
3) Cyclopropanierung
Das Carbethoxymethyldimethylsulfoniumbromid (3,44 mmol) wird zusammen mit DBU (2,87 mmol) in Chloroform (1,17 ml) für 30 Minuten gerührt. Dann wird das Enon (2,87 mmol) in 1,7 ml CHCl₃ zugegeben und die entstehende Lösung wird über Nacht gerührt. Am folgenden Tag werden 0,5 Äquivalente des vorher gebildeten Ylids zugegeben und für 2 Tage gerührt. Das rohe Gemisch wird mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und zweimal mit 0,5 N HCl (2 × 4 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und unter Bildung eines Rohmaterials eingedampft, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Ethylacetat-Hexangemisches als Eluent chromatographiert wird.
4) Bucherer Berg Reaktion
Eine Lösung des Esters (1 mmol) wird in Ethanol gelöst und dann wird 1 N NaOH (1,1 Äquivalente) zugegeben. Die Menge an verwendetem Ethanol ist das Volumen, das benötigt wird, um die Reaktion bei 0,3 M ablaufen zu lassen. Die entstehende Lösung wird auf 60°C erhitzt, bis kein Ausgangsmaterial mehr verbleibt (TLC überwacht). Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert und mit 1 N HCl (in einem Eisbad) angesäuert. Die Säure wird mit Ether (oder Ethylacetat) zweimal angesäuert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und unter Bildung eines Rohmaterials eingedampft, das ohne weitere Reinigung der Bucherer-Berg-Reaktion unterzogen wird.
Verfahren A:
Eine Lösung der Ketonsäure (7,34 mmol) in Ethanol (10 ml) wird zu einer Lösung aus KCN (5 Äquivalente) und (NH₄)₂CO₃ (7 Äquivalente) in Wasser (10 ml) gegeben und dann wird dieses Gemisch für 24 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und 10% KHSO₄ wird vorsichtig zugegeben bis der pH sauer ist. Das Gemisch des Hydantoinniederschlags wird mit Ethylacetat extrahiert.
Verfahren B:
Wie vorher, aber in einem verschlossenen Röhrchen in einem Ofen bei 100°C für 6 Stunden.
5) Basische Hydrolyse
Das Gemisch der Hydantoine wird mit 1 N NaOH bei 150°C für 24 Stunden behandelt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wird 12 N HCl zugegeben, bis der pH = 1–2 in einem Eisbad beträgt. Eine Verdampfung des Lösemittels ergibt einen Feststoff, der mit Aceton mehrere Male behandelt wird, um das Wasser zu entfernen. Der entstehende Feststoff wird mit einem Dowex Harz chromatographiert und mit 10% Py eluiert oder durch die Zugabe von Wasser zu dem Chloridsalz fällt das Zwitterion aus.
(2R,5S,1'R,2'R,3'R/2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2-ethoxycarbonyl-3'-alkylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
Allgemeines Verfahren:
Eine Lösung des (2R)-(-)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-3,6-dimethoxypyrazins (1 mmol) in THF (1,5 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wird auf –78°C gekühlt. Eine 1,6 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (1,5 mmol) wird langsam in das Reaktionsgemisch gegeben und das Rühren wird bei –78°C für 30 min fortgesetzt. Dann wird der α-Brom-α,γ-ungesättigte Ester (1,5 mmol) in THF (1,5 ml) bei –78°C in die Lösung gespritzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 2–3 Stunden aufrechterhalten und dann mit Wasser hydrolysiert und mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines Öls reduziert, das durch Chromatographie (Hexan/ AcOEt: 15/1) unter Bildung der folgenden Verbindungen gereinigt wird:
(2R,5S,1'R 2'R,3'R)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-methylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
[α]_D = –23,5 (c = 0,68, CHCl₃). ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,22 (dh, J = 3,4, 6,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,92 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 3,7 Hz, 1H) und 4,16 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H). ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃): 11,45, 14,40, 16,71, 17,82, 18,98, 21,70, 30,16, 31,96, 52,46, 52,59, 53,25, 60,19, 60,80, 163,47, 164,76 und 172,59 ppm. IR (Öl, ν): 1728 und 1695 cm^–1 (C=O und C=N).
(2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-methylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
[α]_D = +37,38 (c = 1,95, CHCl₃). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0,69 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (dd, J = 5,1, 9,2 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,82 (m, 1H, 2,24 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,92 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 3,6, 4,4 Hz, 1H) und 4,11 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H), ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): 11,46, 14,32, 16,64, 18,97, 19,09, 21,01, 30,89, 31,86, 52,41, 52,63, 53,73, 60,12, 60,70, 163,26, 169,69 und 172,31 ppm. IR (Öl, ν): 1726, 1703 und 1693 cm^–1 (C=O und C=N).
(2R,5S,1'R,2'R,3'R)-2 5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-ethylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
[α]_D= –17,62 (c = 0,91, CHCl₃). ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 0,68 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,5 (qt, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90 (dd, J = 5,0, 11,4 Hz, 1H), 2,09 (dd, J = 5,0, 9,1 Hz, 1H), 2,22 (dh, J = 3,5, 6,9 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,93 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,3 Hz, 1H) und 4,15 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H). ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃): 13,56, 14,27, 16,56, 18,89, 19,41, 21,36, 25,31, 29,35, 31,67, 52,41, 53,20, 60,10, 60,68, 163,32, 164,67 und 172,56 ppm. IR (Öl, ν): 1728 und 1693 cm^–1 (C=O und C=N).
(2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-ethylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
[α]_D = +37,10 (c = 1,0, CHCl₃) ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 0,68 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,53 (m, 4H), 1,84 (dd, J = 5,0 10,9 Hz, 1H), 2,25 (dh, J = 3,4, 6,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,93 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,2 Hz, 1H) und 4,11 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H). ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): 13,64, 14,21, 16,49, 18,92, 19,68, 20,77, 26,67, 32,20, 31,66, 52,33, 52,42, 54,22, 60,04, 60,54, 163,10, 164,50 und 172,29 ppm. IR (Öl, ν): 1726 und 1697 cm^–1 (C=O und C=N).
(2R,5S,1'R,2'R,3'R)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-propylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
[α]_D = –5,29 (c = 1,03, CHCl₃) ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,2–1,5 (m, 4H), 1,92 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 4,8, 9,1 Hz, 1H), 2,23 (dh, J = 3,4, 6,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,93 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H) und 4,15 ppm (q, J = 6,8 Hz, 2H). ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): 13,66, 14,32, 16,59, 18,93, 21,34, 22,47, 23,45, 28,11, 29,31, 31,90, 52,42, 53,28, 60,14, 60,69, 163,22, 164,67 und 172,64 ppm. IR (Öl, ν): 1728 und 1697 cm^–1 (C=O und C=N).
(2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-propylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
[α]_D = +36,38 (c = 1,01, CHCl₃) ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 0,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,2–1,7 (m, 6H), 1,83 (dd, J = 4,9, 10,6 Hz, 1H), 2,24 (dh, J = 3,1, 6,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (m, 2H) und 4,10 ppm (q, J = 7,4 Hz, 1H). ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): 13,88, 14,24, 16,36, 16,53, 19,04, 20,83, 22,51, 24,95, 28,37, 30,14, 31,46, 52,28, 52,48, 57,75, 60,56, 161,32, 164,76 und 172,38 ppm. IR (Öl, ν): 1728 und 1699 cm^–1. (C=O und C=N).
2. Synthese von (2S,1'R,2'R,3'R/2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-ethoxycarbonyl-3'-alkylcyclopropyl)glycin
Allgemeines Verfahren:
0,1 N HCl (2 mmol, 20 ml) werden zu einer Lösung des obigen Dihydropyrazins (1 mmol) in THF (10 ml) gegeben und das Rühren wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert, der verworfen wird. Die Wasserphase wird mit Natriumchlorid gesättigt, Ether wird zugegeben und die Lösung wird mit konzentriertem Aminonium auf pH 8–10 gebracht. Die Etherphase wird abgetrennt und die Wasserphase wird viermal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindungen eingedampft.
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-methylcyclopropyl)glycin
[α]_D = +56,6 (c = 1,1, CHCl₃). ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (m, 1H), 1,60 (dd, J = 5,0, 13,1 Hz, 1H), 1,74 (br. s, 2H), 1,83 (dd, J = 5,0, 9,0 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), und 4,11 ppm (q, J = 7,1 Hz, 2H). ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) 11,65, 14,27, 19,94, 23,29, 31,16, 52,14, 53,33, 60,34, 171,62 und 174,77 ppm. IR (Öl, ν): 3381, 3323 (NH) und 1732 cm^–1 (C=O).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-methylcyclopropyl)glycin
[α]_D = +26,9 (c = 1,0, CHCl₃) ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 1,19 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40–1,7 (m, 5H), 3,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), und 4,13 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H), ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): 11,41, 14,28, 20,83, 23,44, 31,91, 52,24, 56,11, 60,43, 171,66 und 174,76 ppm. IR (Öl, ν): 3383, 3325, (NH), 1724 und 1738 cm^–1 (C=O).
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-ethylcyclopropyl)glycin
[α]_D = +20,27 (c = 1,1, CHCl₃) ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,53 (dd, J = 5,8, 7,2 Hz, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,71 (br. s, 2H), 1,86 (dd, J = 5,0, 9,2 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H) und 4,13 ppm (q, J = 7,1 Hz, 2H). ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): 13,55, 14,14, 19,53, 22,73, 27,28, 30,28, 52,02, 54,91, 60,25, 171,66 und 174,69 ppm. IR (Öl, ν): 3382, 3321 (NH), 1736 und 1724 cm^–1 (C=O).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-ethylcyclopropyl)glycin
[α]_D = +40,1 (c = 1,1, CHCl₃) ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,3–1,64 (m, 4H), 1,65 (br s, 2H), 1,75 (dd, J = 3,9, 8,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H) und 4,13 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H). ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): 13,43, 14,16, 19,53, 23,34, 28,42, 31,32, 51,98, 56,46, 60,35, 171,63 und 174,68 ppm. IR (Öl, ν): 3382, 3319 (NH), 1736 und 1724 cm^–1 (C=O).
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-propylcylopropyl)glycin
[α]_D = +18,8 (c = 1,0, CHCl₃) ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,2–1,7 (m, 6H), 1,86 (dd, J = 4,9, 9,1 Hz, 1H), 2,85 (br. s, 2H), 3,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), und 4,15 ppm (q, J = 7,1 Hz, 2H). ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): 13,68, 14,23, 22,53, 22,94, 25,61, 28,29, 29,97, 52,21, 55,04, 60,39, 171,75 und 174,45 ppm. IR (Öl, ν): 3377 (NH), 1738 und 1728 cm^–1 (C=O).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-propylcyclopropyl)-glycin
[α]_D = +29,19 (c = 1,4, CHCl₃) ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,3–2,0 (m, 9H), 3,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), und 4,12 ppm (q, J = 7,1 Hz, 2H). ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): 13,67, 14,19, 2,32, 23,32, 26,56, 28,22, 31,25, 52,03, 56,45, 60,39, 171,71 und 174,69 ppm. IR (Öl, ν): 3379, 3323 (NH), 1740 und 1728 cm^–1 (C=O).
Synthese von (2S,1'R,2'R,3'R/2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-alkylcyclopropyl)-glycin
Allgemeines Verfahren:
Der (S)-α-Aminosäurediester (1 mmol) wird in 6 N HCl (5 ml) für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird verdampft und der restliche Rohstoff wird in absolutem Ethanol (5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird Methyloxiran (2 ml) gegeben, das Gemisch wird für 15 Minuten am Rückfluss erhitzt und dann auf 0°C gekühlt. Das ausgefallene Produkt wird durch Absaugen isoliert (in einigen Fällen ist es nötig mit Ether zu waschen, um den Feststoff zu erhalten.)
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Carboxy-3'-methylcyclopropyl)-glycin
Smp. > 150°C (Zers.) [α]_D = –26,7 (c = 0,42, H₂O) ¹H NMR (200 MHz, D₂O): 0,93 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 5,5, 9,0 Hz, 1H) und 3,15 ppm (d, J = 9,0 Hz, 1H), ¹³C NMR (50 MHz, D₂O): 11,15, 21,67, 25,41, 27,86, 57,01, 172,79 und 175,43 ppm. IR (KBr, ν): 3600–2200 (CO₂H), 3431 (NH), 1697 und 1630 cm^–1. (C=O).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-methylcyclopropyl)-glycin
Smp. > 151°C (Zers.) [α]_D = +31,5 (c = 0,25, H₂O) ¹H NMR (200 MHz, D₂O): 0,93 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,66 (dd, J = 4,7, 9,5 Hz, 1H) und 3,03 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H). ¹³C-NMR (50 MHz, D₂O): 11,16, 22,10, 25,32, 28,12, 57,66, 172,40 und 176,09 ppm, IR (KBr, ν): 3600–2700 (CO₂H) 3437 (NH) und 1630 cm^–1. (C=O).
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Carboxy-3'-ethylcyclopropyl)-glycin
Smp. > 152°C (Zers.). [α]_D = +24,4 (c = 0,31, H₂O) ¹H NMR (200 MHz, D₂O): 0,67 (m, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,76 (m, 1H) und 3,14 ppm (d, J = 8,9 Hz, 1H). ¹³C NMR (50 MHz, D₂O): 12,83, 19,89, 24,92, 26,89, 29,16, 56,95, 172,74 und 175,75 ppm. IR (KBr, ν): 3600–2700 (CO₂H), 34,29 (NH), 1697 und 1628 cm^–1 (C=O).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-ethylcyclopropyl)-glycin
Smp. > 194°C (Zers.). [α]_D = +37,98 (c = 0,30, H₂O) ¹H NMR (200 MHz, D₂O): 0,67 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,69 (dd, J = 7,0, 13,8 Hz, 1H), und 3,0 ppm (d, J = 9,1 Hz, 1H). ¹³C NMR (50 MHz, D₂O): 12,72, 19,82, 24,57, 27,66, 29,79, 57,54, 172,83 und 175,83 ppm. IR (KBr, ν): 3700–2700 (CO₂H), 3433 (NH), 1678 und 1616 cm^–1 (C=O).
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Carboxy-3'-propylcyclopropyl)-glycin
Smp. > 138°C (Zers.). [α]_D = +28,39 (c = 0,28, H₂O) ¹H NMR (200 MHz, D₂O): 0,63 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,0–1,5 (m, 6H), 1,74 (dd, J = 5,1, 8,8 Hz, 1H) und 3,16 ppm (d, J = 8,8 Hz, 1H), ¹³C NMR (50 MHz, D₂O): 13,29, 21,99, 25,05, 26,73, 27,42, 28,51, 56,91, 172,99 und 176,15 ppm. IR (KBr, ν): 3600–2300 (CO₂H), 3433 (NH), 1684 und 1630 cm^–1 (C=O).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-propylcyclopropyl)-glycin
Smp. > 190°C (Zers.). [α]_D = +41,04 (c = 0,26, H₂O) ¹H NMR (200 MHz, D₂O): 0,68 (m, 3H), 1,29 (m, 6H), 1,67 (m, 1H) und 2,99 ppm (d, J = 9,6 Hz, 1H). ¹³C NMR (50 MHz, D₂O): 13,27, 21,87, 25,12, 27,43, 27,77, 28,44, 57,85, 173,28 und 176,65 ppm. IR (KBr, ν): 3700–2300 (CO₂H), 3441 (NH), 1670 und 1628 cm^–1 (C=O).
Beispiel 6
Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge (mg/Tablette)

Wirkstoff 250

mikrokristalline Cellulose 400

pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10

Stearinsäure 5

Gesamt 665 mg
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
Beispiel 7
Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 60 mg

Stärke 45 mg

Mikrokristalline Cellulose 35 mg

Polyvinylpyrrolidon 4 mg

Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Talkum 1 mg

Gesamt 150 mg
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granola werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
Beispiel 8
Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 80 mg

Stärke 59 mg

Mikrokristalline Cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Gesamt 200 mg
Der Wirkstoff die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
Beispiel 9
Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 50 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

Geschmacksstoff q. v.

Farbstoff q. v.

Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.

Claims

Verbindung der Formel
worin R¹ steht für C₁-C₁₀Alkyl, C₂-C₁₀Alkenyl, C₃-C₁₀Alkinyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₂-C₁₀-alkenyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₂-C₁₀-alkinyl, wahlweise substituiertes Phenyl-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl-C₂-C₁₀-alkenyl, wahlweise substituiertes Phenyl-C₂-C₁₀-alkinyl, wahlweise substituiertes Naphthyl, wahlweise substituiertes Naphthyl-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀Alkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Heterocyclyl, wahlweise substituiertes Heterocyclyl-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl, das mit C₅-C₁₀Cycloalkyl fusioniert ist, wahlweise substituierter Tricyclus, wahlweise substituierter Tricyclus-C₁-C₁₀-alkyl oder [wahlweise substituiertes Phenyl(CH₂)_n]₂-C₁-C₁₀-alkyl, worin n für 0 oder 1 bis 4 steht, wobei jede tricyclische Gruppe die folgende Formel aufweist
worin Z für
steht, und Y für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH=CH- oder -(CH₂)_p- steht, worin p für 1, 2 oder 3 steht, jede heterocyclische Gruppe ausgewählt ist aus Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl, wobei jedes wahlweise substituierie Phenyl, wahlweise substituierte Naphthyl, wahlweise substituierter Tricyclus oder wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Alkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C₁-C₄Acylamino, C₁-C₄Alkylthio, Phenyl und Phenoxy, und R² für Wasserstoff steht und die Substituenten an den Positionen 1 und 2 zueinander in trans stehen, oder ein Salz oder Ester hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für C₁-C₁₀Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Heterocyclyl-C₁-C₁₀-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl, das an C₅-C₁₀ Cycloalkyl fusioniert ist oder [wahweise substituiertes Phenyl(CH₂)_n]₂-C₁-C₁₀-alkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für C₁-C₁₀ Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, Phenyl-C₁-C₄-alkyl, Diphenyl-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄Alkoxy-C₁-C₄-alkyl oder 9-Xanthyl-C₁-C₄-alkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Butoxyethyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Diphenylethyl oder 9-Xanthylmethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Carboxy-3'-methylcyclopropyl)glycin, (2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-methylcyclopropyl)glycin, (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Carboxy-3'-ethylcyclopropyl)glycin, (2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-ethylcyclopropyl)glycin, (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Carboxy-3'-propylcyclopropyl)glycin, (2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-propylcyclopropyl)glycin.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen solchen Ester hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet durch (a) Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin R¹⁰ und R¹¹ jeweils für Wasserstoff eine C₁-C₄Alkylgruppe oder eine Phenyl-C₁-C₄-alkylgruppe stehen, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, C₃-C₄Alkyl, C₁-C₄Alkoxy oder C₃-C₄ Alkenyl und R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, oder (b) Schutzgruppenabspaltung bei einer Verbindung der Formel
worin eines oder beide von R¹² und R¹³ für eine Carboxylschutzgruppe stehen und das andere für Wasserstoff steht, R¹⁴ für Wasserstoff oder eine Aminschutzgruppe steht und R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, erforderlichenfalls gefolgt durch die Gewinnung eines Diastereomers oder Isomers der Verbindung, oder Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch (a) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II')
worin R¹⁰ für Wasserstoff eine C₁-C₄ Alkylgruppe oder eine Phenyl-C₁-C₄-alkylgruppe steht, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Alkoxy oder C₁-C₄Alkenyl und R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, oder (b) Schutzgruppenabspaltung von einer Verbindung der Verbindung der Formel (III')
worin eines oder beide von R¹² und R¹³ für eine Carboxylschutzgruppe stehen und das andere für Wasserstoff steht, R¹⁴ für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht und R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, erforderlichenfalls gefolgt durch die Gewinnung eines Diastereomers oder Isomers der Verbindung, oder Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz oder Ester hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines plarmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung des zentralen Nervensystems.