JP2778832B2 - Ｇａｂａ−ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はモルホリンおよびチオモルホリン誘導体、医
薬組成物およびそのような誘導体を用いる方法に関す
る。

神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（GABA）のレセプ
ターには、GABA_AおよびGABA_Bとして同定されている２つ
のクラスがあることがよく知られている。選択的GABA_B
アンタゴニスト、例えば（−）−バクロフェンは、公知
であり、筋弛緩剤としての臨床的用途があることが示さ
れている。Kerr,et al.,GABA_A Receptors in Mamma
lian Function,Bowery,et al.,eds.,pp.29−45（Chic
hester 1990）は、低親和性GABA_Bアンタゴニスト、例
えばファクロフェンおよび２−ヒドロキシサクロフェン
を報告している。Olpe,et al.,Eur.J.Pharmacol.,187,
27（1990）は、GABA_Bアンタゴニストである３−アミノ
プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸（CGP3534
8）を開示する。これは、低いレセプター親和性（２−
ヒドロキシサクロフェンに匹敵する）を有するが、血液
脳関門を通過しうる。さらに、Hills,et al.,Br.J.Pha
rmacol.,102,pp.5−６（1991）は、GABA_Bアンタゴニス
トとしての活性を有するホスフィン酸誘導体を開示す
る。

全般欠神（小発作（petit mal））発作（seizures）
は、臨床的におよび実験的に独特の種類の発作であり、
典型的には子供に生ずる。多くの動物モデルにおいてGA
BA_Bアンタゴニストが小発作の発生の阻止に有効である
ことが報告されている（Snead III,Pharmacology Com
munications,2（１−２）,pp.63−69（1992）;Hosford,
et al.,Pharmacology Communications,2（１−２）,p
p.123−124（1992）。

Mondadori,et al.,Pharmacology Communications,2
（１−２）,pp.93−97（1992）は、動物モデルにおい
て、認知的作業（cognitive performance）を改良する
ためのGABA_Bレセプターアンタゴニストの使用を開示す
る。

Bowery,et al.,Arzneim−Forsch./Drug Res.,42
（１）,Nr.2a,pp.215−223（1992）は、GABA_Bレセプタ
ーアンタゴニストの生理学的役割に関する。

２位に置換基を有するホルモリンおよびチオモルホリ
ン誘導体は知られている。Loftus,Syn.Comm.,10（１）,
59−73（1980）は、次の式の化合物を開示する： ［式中、Ｒはメチルまたはベンジルである］。

欧州特許公開EP398426は、次の式の化合物を開示す
る： ［式中、ＸはＯまたはＳであり;PはC₆H₅−CH₂−またはC
₆H₅−CH₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり;R¹⁷はC₁−C₄アルコキ
シまたはOHであり;Wは反応性脱離基、例えばハロゲンま
たはスルホニルオキシであり;Hetはヘテロアリール基を
表す］。

欧州特許公開EP311948は、次の式の化合物を開示す
る： ［式中、ＺはCl、Br、Ｉ、−OSO₂CH₃または−OSO₂−C₆H
₄−CH₃である］。

発明の概要 本発明の新規化合物は式I: ［式中、 ＸはＯまたはＳであり； Ｙは−CO₂H、−CO₂R⁶、−Ｃ（Ｏ）NHR⁷、−SO₃H、−S
O₂H、−SO₃R⁶、−SO₂NHR⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（OH）−R⁸
または次の式の基： であり； Ｒは、Ｈ、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルカノイル、C₁
−C₈アルコキシカルボニル、C₃−C₈シクロアルキル、C₃
−C₈シクロアルキル（C₁−C₈）アルキル、Ar−（C₁−
C₈）アルキルおよびAr−CH₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる
群より選択され； Arは、C₁−C₆アルキル、ハロゲノ、−CN、−NO₂、−C
F₃、−OH、−OR⁶および−OCF₃からなる群より選択され
る、１から３個の置換基により任意に置換されていても
よいフェニルを表し； R¹およびR²は、独立して、複素環式環の２位、３位、
５位または６位において結合している置換基であり； R¹は、C₁−C₈アルキルおよびヒドロキシ（C₁−C₈）ア
ルキルからなる群より選択され；そして R¹はまたＨを表し、ここで （ａ） ＲはＨでありかつR⁷はC₁−C₆アルキルまたは であり；または （ｂ） ＸはＳであり；または （ｃ） Ｙは−SO₃H、−SO₂H、−SO₃R⁶、−SO₂NHR⁷また
は次の式の基： であり； R²は、Ｈ、C₁−C₈アルキルおよびヒドロキシ（C₁−
C₈）アルキルからなる群より選択され；または R¹およびR²が複素環式環の隣接する位置に結合してい
る場合、R¹およびR²はこれらが結合する炭素原子と一緒
になって３−８員の融合炭素環式環を形成してもよく、
該環は−OH基により任意に置換されていてもよく；また
は R¹およびR²が複素環式環の同一の位置に結合している
場合、R¹およびR²はこれらが結合する炭素原子と一緒に
なって３−８員の炭素環式スピロ環を形成してもよく、
該環は−OH基により任意に置換されていてもよく； R³は、Ｈ、C₁−C₈アルキルおよびヒドロキシ（C₁−
C₈）アルキルであり； R⁶は、C₁−C₆アルキルであり； R⁷は、Ｈ、C₁−C₆アルキルまたは であり； R⁸は、Ｈ、C₁−C₈アルキル、C₃−C₈シクロアルキル、
C₃−C₈シクロアルキル（C₁−C₈）アルキル、ArまたはAr
−（C₁−C₈）アルキルである； またはこれらの薬学的に許容される付加塩または溶媒
和物］ で表される。

好ましいものは、式I a: すなわち、R¹およびR²が両方とも複素環式環の５位に
結合している式Ｉの化合物である。

また好ましいものは、Ｙが−CO₂H、−CO₂R⁷、−Ｃ
（Ｏ）NHR⁷または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（OH）−R⁸である、式
Ｉの化合物である。

好ましい化合物の他の群は、Ｙが次の式： の基である、式Ｉの化合物である。

また好ましい化合物の他の群は、Ｒが水素である、式
Ｉの化合物である。

また好ましい化合物の他の群は、ＸがＯである、式Ｉ
の化合物である。

R³がＨである化合物もまた好ましい。

より好ましいものは、Ｙが−CO₂H、−CO₂R⁶、−Ｃ
（Ｏ）NHR⁷または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（OH）−R⁸である、式
I aの化合物である。

より好ましい化合物の他の群は、Ｒが水素である、式
I aの化合物である。

また、より好ましい化合物の他の群は、R²が水素であ
りかつR¹が−CH₃、−C₂H₅または−CH₂OHである、式I a
の化合物である。

さらに、より好ましい化合物の他の群は、Ｙが次の
式： の基である、式I aの化合物である。

また、より好ましいものは、R¹およびR²が独立して、
−CH₃、−C₂H₅および−CH₂OHからなる群より選択され
る、式I aの化合物である。

さらに、より好ましい化合物の群は、R¹およびR²が、
これらが結合している炭素原子と一緒になって３−８員
の炭素環式スピロ環を形成し、該環は−OH基によりに任
意に置換されていてもよい、式I aの化合物である。

最も好ましいものは、ＲおよびR³が両方とも水素であ
り、Ｙが−CO₂Hまたは次の式： の基である、式I aの化合物である。

特に好ましいものは、次の構造式を有する化合物であ
る： 本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物を薬学的に許容
しうる担体とともに含む医薬組成物に関する。

本発明はさらに、補給動物に有効量の式Ｉの化合物を
投与することを含む、補給動物において小発作を治療す
る方法を含む。

さらに、本発明は、哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物
を投与することを含む、哺乳動物において認知的疾患を
治療する方法を含む。

本発明はまた、そのような治療を必要とする哺乳動物
に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、GABA_B
レセプター刺激に伴う呼吸抑制を治療する方法を含む。

詳細な説明 本明細書において用いる場合、以下の用語の定義が適
用される： 「アルキル」とは、炭素原子数１から８の直鎖または分
枝鎖のアルキル鎖を意味し、「アルコキシ」とは、同様
に炭素原子数１から８のアルコキシ基を表し； 「アルカノイル」とは、「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」を意
味し； 「アルコキシカルボニル」とは、「アルキル−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−」を意味し； 「シクロアルキル」とは、３から８個の環員を有する飽
和炭素環式環を意味し； 「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨードラ
ジカルを意味し； 「脱離基」とは、Cl、Br、Ｉまたは式：アルキル−SO₃
−のアルキルスルホニル基等の、求核基により容易に除
去しうる基を意味し； 「カウンターイオン」とは、Na⁺、K⁺、Li⁺、Cs⁺、N
H₄ ⁺、Ca⁺⁺またはMg⁺⁺等のカチオンを意味する。

複素環式環の位置の番号が参照される場合、番号を付
した位置は次の環原子の番号付けを表す： 本発明のある種の化合物（例えば、カルボキシル、ス
ルホン、ホスフィンまたはホスホン酸基を有する化合
物）は酸性である。これらの化合物は、無機および有機
塩基とともに薬学的に許容しうる塩を形成する。このよ
うな塩の例としては、ナトリウム素、カリウム塩および
カルシウム塩が上げられる。また、アンモニア、アルキ
ルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグル
カミン等の、薬学的に許容しうるアミンとともに形成さ
れる塩も含まれる。

塩は、遊離酸形の生成物を、塩が不溶性である溶媒ま
たは媒体中で、１またはそれ以上の当量の適当な塩基と
反応させるか、または水等の溶媒中で反応させた後、こ
れを真空下または凍結乾燥により除去するか、または適
当なイオン交換樹脂上で存在する塩のカチオンを他のカ
チオンと交換することにより、慣習的な方法により形成
することができる。

本発明のある種の化合物、例えば塩基性窒素原子を有
する化合物は塩基性である。これらの化合物は、有機お
よび無機酸とともに、薬学的に許容される塩を形成す
る。そのような塩の形成に適当な酸の例としては、塩
酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン
酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当
業者に周知の他の無機およびカルボン酸が挙げられる。
塩は、慣習的な方法にしたがって、遊離塩基型を十分な
量の所望の酸と接触させて塩を生成させることにより製
造する。遊離塩基型は、塩を、希水性NaOH、K₂CO₃、NH₃
およびNaHCO₃等の適当な希水性塩基溶液で処理すること
により再生することができる。遊離塩基型は、極性溶媒
に対する溶解性等のある種の物理学的性質においてそれ
ぞれの塩型といくぶん相違するが、それ以外は、本発明
の目的のためには塩はそれぞれの遊離塩基型と均等であ
る。

本発明のある種の酸性または塩基性の化合物は、双性
イオンとして存在しうる。

本発明のある種の化合物は、薬学的に許容される適当
な溶媒、例えば水と溶媒和物を形成することができる。
このような溶媒和物はまた、上に定義されるように、本
発明の化合物の塩または双性イオンとともに形成するこ
ともできる。

式Ｉの化合物は、少なくとも１つの不正炭素原子を有
し、このため種々の立体異性体を含む。本発明は、すべ
てのそのような異性体を、純粋な形、およびラセミ形を
含む混合物の形で含む。

本発明の化合物を製造するために用いられる下記の溶
媒および試薬は、示される用語または略号により同定さ
れる：ジエチルエーテル（Et₂O）；酢酸エチル（EtOA
c）；メタノール（MeOH）；エタノール（EtOH）；ジメ
チルホルムアミド（DMF）；テトラヒドロフラン（TH
F）；酢酸（AcOH）;N,N−ジイソプロピルエチルアミン
（ヒニッヒ（Ｈnig′ｓ）塩基）；トリエチルアミン
（NEt₃）;1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７
−エン（DBU）;4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）；
ジメチルスルホキシド（DMSO）；ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）；塩酸１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（DEC）；ボロン
トリフルオリドエテレート（BF₃・OEt₂）；イソプロピ
ルアルコール（IPA）；トリフェニルホスフィン（TP
P）;m−クロロ過安息香酸（MCPBA）。

本発明の化合物は、当業者に公知の方法により製造す
ることができる。例えば、式I bの化合物、すなわちＸ
がＯでありＹが−CO₂R⁶である式Ｉの化合物は、反応ス
キームＡ（式中、Ｒ、R¹、R²およびR³は上で定義したと
おりであり、ＬはCl、BrまたはＩ等の脱離基である）に
示されるように、それぞれ式IIまたはＶのアミノアルコ
ールおよび式IIIまたはVIのクロトン酸エステルから製
造することができる。反応は、CH₂Cl₂等の適当な溶媒中
で、NEt₃またはヒニッヒ塩基等の第３アミン塩基の存在
下で実施し、式IIおよびIIIの化合物から式IVの化合物
を、または式ＶおよびVIの化合物から式VIIの化合物を
形成する。式IVまたはVIIの化合物を、DBU等の適当な塩
基の存在下で、トルエン等の高沸点溶媒中で加熱するこ
とにより環化して、式I bの化合物を得る。

式I b、I eまたはI fの化合物は、無機強度（好まし
くはHCl、最も好ましくは1Nから6Nの水性HCl）により加
水分解して、式I cの化合物、すなわちＹが−CO₂Hであ
る式Ｉの化合物に転化することができる。

ＲがＨである式I bの化合物または式I eの化合物は、
式Ｒ−Ｌ（式中、ＲはC₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルカノ
イル、C₁−C₈アルコキシカルボニル、C₃−C₈シクロアル
キル、C₃−C₈シクロアルキル（C₁−C₈）アルキル、Ar−
（C₁−C₈）アルキルおよびAr−CH₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で
あり、Arは上で定義したとおりであり、ＬはCl、Brまた
はＩ等の離脱基である）の化合物によりアルキル化また
はアシル化することにより、式I fの化合物、すなわ
ち、Ｙが−CO₂R⁶であり、ＲがC₁−C₈アルキル、C₁−C₈
アカノイル、C₁−C₈アルコキシカルボニル、C₃−C₈シク
ロアルキル、C₃−C₈シクロアルキル（C₁−C₈）アルキ
ル、Ar−（C₁−C₈）アルキルおよびAr−CH₂−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−であり、Arは上で定義したとおりである式Ｉの
化合物に転化することができる。

式I cの化合物は、DCCまたはDEC等のカップリング剤
およびDMAP等の適当な塩基の存在下で、式R⁷−NH₂（式
中、R⁷は上で定義したとおりである）のアミンまたは式
R⁸−NH−OH（式中、R⁸は上で定義したとおりである）の
ヒドキシアミンとカップリングさせることにより、式I
dの化合物、すなわちＹが−Ｃ（Ｏ）NHR⁷または−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（OH）−R⁸である式Ｉの化合物に転化するこ
とができる。ＲがＨである式I cの化合物については、
カップリング反応の前に、適当なアミン保護基によりモ
ルホリン環の窒素を保護し、反応が完了した後に脱保護
することができる。同様に、カップリング反応の前に、
適当なヒドロキシ保護基を用いてヒドロキシルアミンの
ヒドロキシ部分を保護し、反応が完了した後に脱保護す
ることができる。

式I eの化合物、すなわちＸがＳであり、Ｙが−CO₂R⁶
（式中、R⁶は上で定義したとおりである）である式Ｉの
化合物は、反応スキームＢ（式中、Ｒ、R¹、R²およびR³
は上で定義したとおりである）に示されるように、それ
ぞれ式VIIIまたはＸのチアゾリジンと式VIまたはIIIの
クロトネート誘導体とを反応させることにより製造す
る。反応は、THF等の適当な溶媒中で、NEt₃またはヒニ
ッヒ塩基等の第３アミン塩基の存在下で実施し、式VIII
およびVIの化合物から式IXの化合物を、または式Ｘおよ
びIIIの化合物から式XIの化合物を得る。式IXまたはXI
の化合物を、HCl等の無機強酸（好ましくは6N水性HCl）
の存在下で、メタノール等のアルコール溶媒中で加熱す
ることにより環化させて、式I eの化合物を得る。

式I eの化合物を製造する別の方法においては、反応
スキームＣ（式中、Ｒ、R¹、R²およびR³は上で定義した
とおりである）に示されるように、式XIIまたはXIVのア
ジリジンをそれぞれ式VIまたはIIIの化合物と反応させ
る。反応は、THF等の適当な溶媒中で、NEt₃またはヒニ
ッヒ塩基等の第３アミン塩基の存在下で実施し、式XII
およびVIの化合物から式XIIIの化合物を、または式XIV
およびIIIの化合物から式XVの化合物を得る。式XIIIま
たはXVの化合物を、チオ酢酸により処理して、それぞれ
式XVIまたはXVIIの化合物を形成し、これをNaOH等の強
塩基（好ましくは1N水性NaOH）で加水分解し、HCl等の
無機強酸（好ましくは約6Nの水性HCl）を用いて酸性化
することにより、式I eの化合物を得る。

式I gの化合物、すなわちＸがＯでありＹが である式Ｉの化合物は、反応スキームＤ（式中、Ｑは であり、Ｒ、R¹、R²、R³、R⁶およびR⁸は上で定義したと
おりである）に示されるように、式IIまたはＶの化合物
をそれぞれ式XVIIIまたはXIXの化合物と反応させること
により製造する。反応は、IIとXVIIIとの混合物または
ＶとXIXの混合物を、DBU等の有機強塩基の存在下で、ト
ルエン等の適当な溶媒中で加熱することにより実施す
る。ＲがＨである式I gの化合物については、カップリ
ング反応の前に、適当なアミン保護基によりモルホリン
環の窒素を保護し、反応が完了した後に脱保護すること
ができる。

式XVIIIおよびXIXの化合物（式中、R²およびR³は上で
定義したとおりである）は、式Ｐ（R⁸）（OR⁶）_２また
はＰ（OR⁶）_３（ここでR⁶およびR⁸は上で定義したとお
りである）の化合物と反応させることにより、それぞれ
式XXおよびXXIのジブロミドから製造する。

式I gまたはI mの化合物は、NaOH等の塩基を用いて加
水分解することにより、式I h（式中、Ｚは−OHまたは
−R⁸であり、R⁸は上で定義したとおりである）の化合
物、すなわちＸがＯまたはＳでありＹが である式Ｉの化合物に転化することができる。

式I gの化物はまた、式XXIIの化合物（式中、Ｌは好
ましくはＩである脱離基であり、Ｒ、R¹、R²およびR³は
上で定義したとおりである）を、式Ｐ（R⁸）（OR⁶）_２
またはＰ（OR⁶）_３（式中、R⁶およびR⁸は上で定義した
とおりである）の化合物と反応させることにより製造す
る。

式I hの化合物、すなわちＸがＯであり、Ｙが−SO₃H
であり、Ｌが脱離基であり、Ｒ、R¹、R²およびR³が上で
定義したとおりである式Ｉの化合物は、反応スキームＥ
に示される方法により、式XXIIの化合物から製造する。
式XXIIの化合物を、市販の式:Pr−SHのチオール（式
中、Prは、ベンジル等の適当なイオウ保護基である）と
反応させ、式XXIIIのスルフィドを形成する。スルフィ
ドXXIIIを脱保護し、得られるチオールXXIVを酸化し
て、式I hの化合物を得る。

式I iの化合物、すなわち、ＸがＯであり、Ｙが である式Ｉの化合物は、反応スキームＦ（式中、Ｒ、
R¹、R²およびR³は上で定義したとおりである）に示され
るように、式XXIIの化物から製造する。式XXIIの化合物
を、NaCNまたはKCN等のシアニド塩と反応させて、式XXV
の化合物を形成する。式XXVの化合物をアジ化ナトリウ
ムおよび塩化アンモニウムで処理して、式I iの化合物
を形成する。

ＸがＯでありＹが−SO₃R⁶または−SO₂NHR⁷である式Ｉ
の化合物は、式I hの化合物から既知の方法により製造
する。

式I kの化合物、すなわちＸがＳでありＹが である式Ｉの化合物は、反応スキームＧ（式中、Ｒ、
R¹、R²、R³およびR⁶は上で定義したとおりである）に示
されるように、式I eまたはI f（式中、ＸはＳである）
の化合物から製造する。式I eまたはI fの化合物をアン
モニアと反応させて、式XXVIの第１アミドを形成する。
アミドXXVIを脱水して、式XXVIIのニトリルを形成し、
これをアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理
することにより、式I kの化合物に転化する。反応スキ
ームＧにおいて式I eの化合物を用いる場合には、アン
モニアによる処理の前に、チオモルホリン環の窒素を、
ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル等の適当なア
ミン保護基で保護することができる。次に、テトラゾー
ル形成の後に脱保護することにより、ＲがＨである式I
kの化合物を得る。

式I mの化合物、すなわちＸがＳでありＹが である式Ｉの化合物は、反応スキームＨ（式中、Ｒ、
R¹、R²、R³、R⁶およびR⁸は上で定義したとおりである）
に示されるように、式XIIまたはXIVのアジリジンを、そ
れぞれ式XXVIIIまたはXXXの化合物と反応させることに
より製造する。反応は、NEt₃またはヒニッヒ塩基等の第
３アミン塩基の存在下で実施し、式XIIおよびXXVIIIの
化合物から式XXIXの化合物を、または式XIVおよびXXXの
化合物から式XXXIの化合物を得る。式XXIXまたはXXXIの
化合物を、任意にBF₃・OEt₂等のルイス酸の存在下でチ
オール酢酸で処理して、それぞれ式XXXIIまたはXXXIII
のチオールアセテートを形成する。XXXIIまたはXXXIII
を、適当な溶媒中で、1Nから2N NaOH（水性）等の希塩
基で処理することにより環化させて、式XXXIVの化合物
を得る。式XXXIVの化合物を式Ｒ−Ｌ（上で定義したと
おりである）の化合物と反応させて、式XXXVの化合物を
形成する。HBr、HIまたは無水トリフルオロメタンスル
ホン酸で処理することにより、XXXVの水酸基を、−Br、
−Ｉおよび−OSO₂CF₃から選択される脱離基LGに転化
し、得られる化合物XXXVIを式Ｐ（R⁸）（OR⁶）_２または
Ｐ（OR⁶）_３（式中、R⁶およびR⁸は上で定義したとおり
である）の化合物で処理して、式I m（式中、Ｑは上で
定義したとおりである）の化合物を形成する。ＲがＨで
ある式I mの化合物については、化合物XXXIVのチオモル
ホリン環の窒素を、適当なアミン保護基で保護すること
ができ、この場合、Ｒ−Ｌとの反応は実施しない。反応
スキームの完了後に脱保護して、ＲがＨである式I mの
化合物を形成する。

式I nの化合物、すなわちＸがＯでありＹが−SO₂Hま
たは−SO₃Hである式Ｉの化合物は、反応スキームＪに示
されるように、式XLI（式中、Ｒ、R¹、R²およびR³は上
で定義したとおりである）の塩化物を、２−メルカプト
ベンゾトリアゾール（XLII）（式中、 である）と反応させることにより製造する。反応は、K₂
CO₃またはCs₂CO₃等の塩基の存在下で、DMF等の適当な溶
媒中で加熱することにより実施し、生成物XLIIIを得
る。生成物XLIIIを、MCPBA等の適当な酸化剤で酸化し
て、スルホニル誘導体XLIVを形成する。次に、スルホニ
ル誘導体XLIVを、NaBH₄等の適当な還元剤で処理するこ
とにより還元して、式XLV（式中、M⁺はNa⁺またはNH₄ ⁺等
の適当なカウンターイオンである）のスルフィネートを
形成する。さらに、スルフィネートXLVは、MCPBA等の適
当な酸化剤で処理することにより、類似のスルホネート
XLVIに酸化することができる。次に、スルフィネートXL
VまたはスルホネートXLVIをTPPで処理して、式I nの化
合物を形成する。ＲがＨである式I nの化合物は、５％
または10％Pd/C等の適当な触媒の存在下でＲがベンジル
である式I nの化合物を水素化することにより製造する
ことができる。反応スキームＪに示されるように、式I
nの化合物は一般に双性イオンとして単離される。

式XXIIの出発化合物は、EP311948およびEP398426に開
示されるように、知られているか、または反応スキーム
Ｋに示されるように、式IIまたはＶの化合物を、それぞ
れ臭化アリルXXXVIIまたはXXXVIIIと反応させて、式II
およびXXXVIIの化合物から式XXXIXの化合物を、または
式ＶおよびXXXVIIIの化合物から式XLの化合物を形成す
ることにより製造することができる。式XXXIXおよびXL
の化合物を、適当な塩基の存在下にヨードで処理するこ
とにより、式XXIIの化合物に転化する。

式II、III、Ｖ、VI、VIII、XII、XIV、XX、XXI、XXVI
II、XXX、XXXVII、XXXVIII、XLIおよびXLIIの出発物質
は、市販されているか、または市販の出発物質から既知
の方法により製造することができる。

上述のプロセスに関与しない反応基は、慣習的な保護
基により反応の間保護し、反応後に標準的な方法により
除去することができる。以下の表は、いくつかの典型的
な保護基を示す。

本発明の化合物はGABA_Bアンタゴニストとしての性質
を有する。したがって、本発明の化合物は、GABA_Bレセ
プターの刺激が疾病または疾患の因子である場合に有用
である。これには、不安、抑うつ、全般欠神または小発
作、および認知的作業の増強を必要とする状態を含む中
枢神経系疾患、およびGABA_Bレセプター刺激に伴う呼吸
抑制、例えばバクロフェン治療の間に生ずるものの治療
および予防が含まれる。

GABA_Bアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用
性は、以下のインビトロアッセイ方法を用いて示され
る。

GABA_Bレセプター結合アッセイ シンチレーション計数により、トリチル化GABA
（［³H］−GABA）の結合の程度を決定することにより、
GABA_Bレセプターに対するGABAの結合の阻害のパーセン
テージを測定する。ウサギ脳シナプトゾームをGABA_Bレ
セプター源として用いる。インキュベーション培地は、
以下のようにして調整する:1％DMSO/水柱の溶液として2
0μg/mlの試験化合物;5nM［H³］−GABA;50mMTris緩衝液
（pH7.5）；および2.5mMCaCl₂。GABA_Aレセプターへの結
合を選択的に遮断するため、培地はまた40μＭイソグバ
シン（isoguvacine）を含む。シナプトゾーム（200μg/
ml）をインキュベーション培地に加え、20℃において30
分間インキュベートする。濾過によりインキュベーショ
ンを終了させ、計数して、［³H］−GABA結合の阻害のパ
ーセンテージを決定する。［³H］−GABA結合を＞50％阻
害する化合物について、結果をIC₅₀値として表す。

インビトロアッセイ 雄ハートレイ（Hartley）モルモット（450−650g）を
気絶させて殺し、気管分岐部近位の気管を除去し、5mm
のセグメントに切断する。セグメントを等力変位変換器
（モデルFT03:Grass Instruments）に取り付け、グル
コース5.6mmol/l、コリン30μmol/lおよびインドメタシ
ン２μmol/lを補充した低Ca²⁺（0.6mmol/l）タイロード
緩衝液（pH7.4）で見たした臓器浴（organ bath）15ml
に懸濁させる。溶液を95％O₂＋５％CO₂の混合物でバブ
リングし、37℃に維持する。気管セグメントを0.5gの休
止張力（resting tension）下に90分間平衡化させる。

白金電極を気管のいずれかの側に置き、電気刺激装置
（モデルＳ−88:Grass Instruments）から電場刺激（E
FS）（20V,8Hz,0.5msパルス、５秒間）を毎秒発生さ
せ、刺激分配装置（Buxco Electronics）を通して電極
を運ぶ。前接合（prejunctional）のGABA_Bのレセプター
において作用する化合物の阻害効果に感受性の気管のコ
リン作動性収縮を生じさせるのに適当なように刺激パラ
メーターを選択する。収縮性応答をポリグラフ（Harvar
d Apparatus）に記憶する。試験化合物を浴に加え、10
分後にバクロフェン30μmol/lを加える。試験化合物の
存在または不在下のバクロフェンの効果を、EFS誘導性
収縮の阻害のパーセンテージとして表す。バクロフェン
30μmol/lに対する応答を30％より高く阻害する化合物
について、結果をIC₃₀値として表す。

本発明の化合物の有用性は、さらに次のインビボ試験
方法を用いて示される。

欠神発作の動物モデル A. Snead,Eur.J.Pharmacol.,213,343−349（1992）
は、γ−ブチロラクトン（GBL）またはペンチレンテト
ラゾール（PTZ）をラットに腹腔内（ip）投与すること
により誘導される発作の防止におけるGABA_Bアンタゴニ
ストの有効性を試験するための薬学的モデルを教示す
る。動物を試験化合物で処置し、次に、発作を誘導する
のに十分な用量のGBLまたはPTZを与えた後にモニターす
る。ここに記載される方法を用いて、本発明の化合物の
インビボ活性を示すことができる。

B. Hosford,et al.,Science,257,398−401（７月17
日、1992）は、試験化合物を嗜眠性（1h/1h）マウス
（自発性発作を有する変異系統）に投与することによ
り、欠神発作の治療のための抗痙攣剤としてのGABA_Bア
ンタゴニストの有効性を試験するための薬学的モデルを
教示する。ここに記載される方法を用いて、本発明の化
合物のインビボ活性を示すことができる。

呼吸抑制の動物モデル 麻酔していないモルモットを、ヘッドアウト（head−
out）プレチスモグラフに置き、CO₂富化ガス混合物（10
％CO₂、21％O₂、69％N₂）に10分間さらす（Danko,et a
l.,J.Pharm.Methods,19,165−173（1988）を参照のこ
と）。チャート記録計に接続した変換器を用いてプレチ
スモグラフ圧を検出する。１回換気量と呼吸頻度との積
として毎分換気量を計算する。試験化合物を経口、皮下
（sc）、腹腔内（ip）または脳室内経路を介して（ic
v）投与する。CO₂富化ガスにさらす30分前にバクロフェ
ン（3mg/kg,sc）を与える。経口経路により与える場合
には、CO₂富化ガスにさらす１、３、５または７時間前
に化合物を投与する。皮下および腹腔内経路の場合に
は、それぞれ40分間または30分前の前処理を用いる。経
口、scまたはip投与用のベヒクルは食塩水である。icv
投与の場合には、単一のicvカニューレを、麻酔したモ
ルモットの側脳室（lateral vetrical）に置く（McLea
d,et al.,Eur.J.Pharmacol.,209,141−142（1988）を
参照のこと）。換気実験に用いる前に約１週間動物を回
復させる。icv投与用のベヒクルは人工脳脊髄液（CSF）
である。

本発明により記憶される化合物から医薬組成物を製造
する場合には、不活性の薬学的に許容される担体は、固
体であっても液体であってもよい。固体調製物には、粉
剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、およ
び座剤が含まれる。粉剤および錠剤は、約５から約70％
の活性成分を含むことができる。適当な固体担体は、当
該技術分野において知られており、例えば、炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラク
トース等が挙げられる。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカ
プセル剤は、経口投与に適当な固体用量形態として用い
ることができる。

座剤を製造する場合には、まず脂肪酸グリセリドまた
はココアバターの混合物等の低融点ワックスを溶融さ
せ、活性成分を攪拌等によりその中に均一に分散させ
る。次に溶融した均一混合物を便利な大きさの型に注
ぎ、冷却させて固化させる。

液体形調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含ま
れる。例としては、非経口注入のための水または水−プ
ロピレングリコール溶液が挙げられる。

液体形調製物にはまた、鼻腔内投与用の溶液が含まれ
る。

また、使用の直前に、経口または非経口投与用の液体
形調製物に転化するための固形調製物も含まれる。この
ような液体形には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれ
る。

本発明の化合物はまた経皮的に投与することもでき
る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾ
ル、および／または乳濁液の形態をとることができ、ま
た、この目的のために当該技術分野において慣用的なも
ののようなマトリックスまたは貯蔵器タイプの経皮パッ
チに含ませることもできる。

好ましくは、化合物は経口投与される。

好ましくは、医薬調製物は単位用量形態である。その
ような形態においては、調製物は、適当な量、例えば所
望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含む単
位用量に分割される。

単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途
にしたがって、約10mgから3000mg、より好ましくは約30
mgから1000mgまで変化または調整することができる。適
当な用量は、化合物の活性をCGP35348等の既知のGABA_B
アンタゴニストの活性と比較することにより決定するこ
とができる。

実際に用いられる用量は、患者の要求および治療すべ
き状態の重篤度に依存して変化しうる。特定の状況のた
めの正確な用量の決定は、当業者の技術の範囲内であ
る。一般に、治療は化合物の最適用量より少ない用量で
開始される。その後、その状況下における最適の効果が
達成されるため、用量を少しずつ増加させる。便宜上、
所望ならば、１日総用量を分割し、１日の間に一部分ず
つ投与することができる。

本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩また
は溶媒和物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態
および大きさ、ならびに治療すべき症状の重篤度を考慮
して、担当の臨床医の判断にしたがって調節されるであ
ろう。典型的な推奨用量養生は、症状の軽減が達成され
るまで、10mgから3000mg/日、好ましくは30から1000mg/
日、１から４分割用量の経口投与である。この用量範囲
内で投与する場合、化合物は無毒性である。

以下に式Ｉの化合物を製造する方法を例を記載する。

ヒニッヒ塩基5.2mlを、CH₂Cl₂40ml中の２−アミノ−
２−メチル−１−プロパノール1.8gおよびエチル４−ブ
ロモクロトネート3.3mlの溶液に加える。この溶液を室
温において24時間攪拌し、次に減圧下に濃縮して残渣を
得る。残渣をEtOAc60mlに懸濁し、0.5時間攪拌し、次に
濾過する。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得る。生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、9
5:5 CH₂Cl₂:MeOH/NH₃）により精製して、表題化合物2.
5gを得る。m.p.71−73℃。

エチル４−ブロモクロトネート5gおよびNEt₃6mlを、E
tOH60ml中の１−アミノシクロペンタンメタノール2gの
溶液に加える。溶液を還流温度において18時間加熱し、
次に室温まで冷却し、真空下に濃縮して残渣を得る。残
渣を水150mlに溶解し、CH₂Cl₂ ４×50mlで抽出する。
合わせた有機中物を水で、つぎにブラインで洗浄する。
有機抽出物をMgSO₄を用いて乾燥し、濾過し、濾液を減
圧下に蒸発させて、粗組成物1.85gを得る。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂/10％MeOH）
により精製して、表題化合物0.67gを得る。

塩酸１−アミノシクロプロパンメタノール4gをEtOH60
mlに懸濁する。NEt₃10mlを加え、混合物を室温において
0.5時間攪拌する。エチル４−ブロモロトネート8gを加
え、18時間攪拌する。真空下に濃縮して残渣を得る。残
渣を水150mlに溶解し、CH₂Cl₂ ４×50mlで抽出する。
合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾
燥し、次に濾過し、真空下に濃縮し、粗組成物4.5gを得
る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOA
c）により精製して、表題化合物2.1gを得る。¹H−NMR
は、約δ＝0.55および0.75ppmにシクロプロピルプロト
ンを、約δ＝6.04および7.05ppmにビニルプロトンを示
した。

NEt₃10mlを、CH₂Cl₂120ml中の（Ｒ）−（−）−２−
アミノ−１−ブタノール5gおよびエチル４−ブロモクロ
トネート13gに加える。溶液を室温において４時間攪拌
する。総量が250mlとなるようにCH₂Cl₂を加え、ブライ
ン３×100mlで洗浄する。CH₂Cl₂溶液を真空下に濃縮
し、粗組成物6.2gを得る。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、30:1 EtOAc:MeOH）により精製して、
表題化合物2.2gを得る。¹H−NMR（CDCl₃）のδ値（pp
m）:7.06（ｔのd,1H）;6.07（ｔのd,1H）;4.26（q,2
H）;3.34−3.75（m,4H）:1.55（m,2H）;1.34（t,3H）;
0.97（t,3H）。

トルエン100ml中の、２−ベンジルアミノ−１−プロ
パノール3.3g、エチル−４−ブロモクロトネート4mlお
よびDBU25mMolを合わせ、混合物を24時間加熱還流す
る。真空下に濃縮して残渣を得、残渣をCH₂Cl₂/H₂O（10
0ml/400ml）に溶解する。水層を分離し、CH₂Cl₂ ３×1
00mlで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄す
る。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、次に
真空下に濃縮して、粗組成物4.2gを得る。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、1:1 ヘキサン/EtOA
c）により精製して、表題化合物2.4gを得る。

THF30ml中のチアゾリジン1.6mlおよびNEt₃3mlの溶液
を調製する。溶液を攪拌し、エチル４−ブロモクロトネ
ート4.5mlを加え、得られる混合物を室温において60時
間攪拌する。反応混合物をEtOAc300mlで希釈し、水で、
次にブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥する。有機溶液
を真空下に濃縮し、粗組成物5.4gを得る。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、2:1 ヘキサン/EtOA
c）により精製し、表題化合物4gを得る。これを、さら
に精製すことなく次の段階において用いる（実施例1
8）。

段階A: THF100ml中の、エチル４−ブロモクロトネート9.2ml
および２−メチルアジリジン4mlの溶液にNEt₃10mlを加
える。60時間攪拌し、この間に白色析出物が生ずる。Et
OAc300mlで反応混合物を希釈し、水で、次にブラインで
洗浄する。有機溶液をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空
下に濃縮して、粗組成物6.7gを得る。フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、1:4 ヘキサン/EtOAc）に
より精製して、Ｅ−４−（２−メチル−１−アジリジニ
ル）−２−ブテン酸エチルエステル5.2gを得る。

段階B: 段階Ａの生成物1.03gを、０℃において、CH₃COSHで処
理し（J.Am.Chem.Soc.,77,5144（1995）に記載のよう
に）、混合物を18時間攪拌する。¹H−NMRにより反応の
完了を確認する。混合物を直接フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、EtOAc）により精製して、表題化
合物1gを得る。

２−アミノ−２−エチル−1,3−プロパンジオール5g
およびエチル４−ブロモクロトネート9gをTHF60mlに溶
解する。NEt₃15mlを加え、室温において70時間攪拌す
る。反応混合物を水300mlで希釈し、CH₂Cl₂ ３×150ml
で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥する。合
わせた抽出物を真空下に濃縮して、粗組成物5.5gを得
る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、95:5
EtOAc/MeOH）により精製して、表題化合物2.2gを得
る。

実質的に同一の方法を用いて、２−アミノ−２−メチ
ル−1,3−プロパンジオールを次の化合物に転化する
（製造例8A）： マススペクトル（FAB）m/e 218（Ｍ＋１）^＋＝100％ 元素分析:C₁₀H₁₉NO₄として、計算値;C55.28;H8.81;N6.4
5:実測値;C54.83;H8.58;N6.40。

ジエチルメチルホスホナイト1.3mlを０℃に冷却し、
次にＥ−およびＺ−1,3−ジブロモプロペンの混合物1ml
をゆっくり（滴下）加える。混合物を０℃において30分
間攪拌し、次に混合物を室温に暖まらせ、３時間攪拌す
る。ジエチルメチルホスホナイト0.7mlを加え、室温に
おいて18時間攪拌する。減圧下に濃縮して、残渣として
表題化合物を得る。

段階a: ４−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン1.13g（5
mmol）およびDMF10mlを合わせ、２−メルカプトベンゾ
チアゾール0.84gおよびCs₂CO₃3gを加え、室温において
短時間攪拌する。混合物を100℃−105℃に加熱し、反応
をTLC（シリカゲル、80:20 ヘキサン/EtOAc）によりモ
ニターする。反応が完了したときに混合物を室温に冷却
し、Et₂O100mlを加え、濾過し、固体残渣をEt₂Oで洗浄
する。濾液をH₂Oで洗浄し、濃縮して残渣を得る。残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、85:15 ヘ
キサン/EtOAc）により精製して、精製物を得る。

マススペクトル（FAB）：（Ｍ＋１）⁺m/z＝357 段階b: 段階ａの生成物1gおよびCH₂Cl₂40mlを合わせ、−20か
ら−15℃に冷却しながら攪拌し、MCPBA1.27gを加える。
反応をTLC（シリカゲル、91.5:7.5:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃
（水性））によりモニターする。さらにMCPBA0.13gを加
え、TLCにより反応が完了するるまで、０℃において攪
拌する。

反応混合物を、２％NaHSO₃（水性）50ml、飽和NaHCO₃
（水性）100ml、およびブラインで順次洗浄し、次にNa₂
SO₄上で乾燥する。得られる有機溶液を真空下に濃縮し
て残渣を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
CH₂Cl₂中の２％−10％MeOH＋NH₃（水性）数滴）により
精製して、次式の酸化生成物を得る。

マススペクトル（FAB）：（Ｍ＋１）⁺m/z＝405 段階c: 段階ｂの生成物1gおよびEtOH30mlを合わせる。混合物
を室温において攪拌し、NaBH₄0.195gを加える。２日間
攪拌し、次に真空下に濃縮して残渣を得、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、67％CH₂Cl₂:30％MeOH:3％N
H₃（水性）、次に56％CH₂Cl₂:40％MeOH:4％NH₃（水
性））により精製して、生成物を得る。生成物を脱イオ
ン化H₂Oに溶解し、NH₄ ⁺形において強酸イオン交換カラ
ムを通す。得られる溶液を真空下に濃縮して、表題化合
物を得る。m.p.95−99℃。マススペクトル（FAB）：
（Ｍ＋１）⁺m/z＝272。

製造例１の生成物1.78gおよびDBU0.18gをトルエン50m
lに溶解し、溶液を18時間加熱還流する。反応混合物を
冷却し、減圧下に溶媒を除去する。得られる残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、95:5 CH₂C
l₂:MeOH/NH₃）により精製して、表題化合物1.2gを得
る。

実質的に同一の方法を用いて、次の化合物を製造する
ことができる。

実施例１の生成物0.6gを6N HCl（水性）10mlに溶解
する。溶液を18時間加熱還流し、次に真空下に濃縮し
て、表題化合物0.5gを得る。m.p.204−206℃。元素分
析:C₈H₁₅NO₃・HClとして、計算値;C45.82;H7.69;N6.68:
実測値;C45.73;H7.62;N6.41。

実施例１の生成物6.6g、DMAP1.02gおよびベンジルク
ロロホルメート10mlをCH₂Cl₂200mlに溶解する。溶液を
攪拌し、NEt₃10mlを約10分間かけてゆっくり加える。反
応混合物を室温において６時間攪拌し、次に、CH₂Cl₂30
0mlで希釈する。水２×100mlおよびブライン150mlで洗
浄する。有機層を乾燥（MgSO₄）し、次に真空下に濃縮
して粗生成物14.5gを得る。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、80:20 ヘキサン:EtOAc）により精
製して、表題化合物9.1gを得る、m.p.45.5−46.5℃。元
素分析:C₁₈H₂₅NO₅として、計算値;C64.45;H7.51;N4.17:
実測値;C64.51;H7.44;N4.29。

実施例１の生成物1gを、室温においてCH₂Cl₂約10mlに
溶解する。CH₂Cl₂約3ml中のジ−ｔ−ブチル−ジカルボ
ネート1.2gの溶液を加える。約0.5時間後にヒニッヒ塩
基数滴を加え、反応混合物を室温で一夜放置する。真空
下に濃縮して残渣を得、残渣をEtOAcに溶解し、ブライ
ンで洗浄する。有機層を濃縮して表題化合物を得る。m.
p.36−38℃。元素分析:C₁₅H₂₇NO₅として、計算値;C59.7
8;H9.03;N4.65:実測値;C60.00;H9.01;N5.37。

実施例３のラセミ体生成物を、次の段階によりそれぞ
れのエナンチオマーに分離する。実施例３の生成物の、
95:5 ヘキサン：イソプロパノール中の10％溶液２−4m
lを50×500mmダイセルキラルセル（Daicel Chiralce
l）OD（登録商標）調製用HPLCカラムに注入し、95:5
ヘキサン：イソプロパノールで溶出する。注入が少量の
場合にはエナンチオマーは完全に分離するが、注入量が
より多い場合には２つのエナンチオマーのピークの間に
幾分かの混合分画が得られる。同一の溶媒を用いてダイ
セルキラルセルOD（登録商標）分析用HPLCカラムで測定
したところ、分離のα値は約1.38である。純粋な分画を
合わせ、溶媒を蒸発させて、次の２つのエナンチオマー
を得る：エナンチオマー１、実施例5A（カラムから最初
に溶出）；エナンチオマー２、実施例5B（カラムから２
番目に溶出）。

段階A: 実施例5Aの生成物0.35gを1N NaOH（水性）、MeOHお
よびTHFの混合物（20:5:5）15mlに溶解し、混合物を室
温において18時間攪拌する。十分量の1N HCl（水性）
を加えて、pHを３より低くし、次にEtOHで希釈する。有
機層を分離し、水10ml、次にブライン20mlで洗浄する。
有機溶液をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗
生成物0.35gを得る。

段階B: 段階Ａの粗生成物をメタノール30mlに溶解し、10％Pd
/C 100mgを加え、混合物をH₂雰囲気下に18時間激しく
攪拌する。1N HCl（水性）4mlを加え、濾過し、濾液を
真空下に濃縮して、粗生成物0.25gを得る。1:9 アセト
ン/EtOAc中で砕くことにより精製して、表題化合物の
（＋）−エナンチオマー0.08gを得る（実施例6A）。m.
p.142−144℃。元素分析:C₈H₁₅NO₃・HClとして、計算
値;C45.83;H7.69;N6.68:実測値;C45.92;H7.58;N6.48。
［α］_Ｄ＝＋17.3゜（21.5℃、H₂O）。

実質的に同一の２段階方法を用いて、実施例5Bの生成
物を表題化合物の（−）−エナンチオマーに転化した： 実施例４のラセミ体生成物は、次の方法によりそれぞ
れのエナンチオマーに分離することができる。実施例４
の生成物の95:5 ヘキサン：イソプロパノール中の10％
溶液を調製する。この溶液2.5から5.0ml（化合物250か
ら500mgを含む）を、50×500mmダイセルキラルセルOD
（登録商法）調製用HPLCカラムに注入し、99:1 ヘキサ
ン：イソプロパノールで溶出する。この条件下で、２つ
のエナンチオマーは流速50ml/minでちょうど１時間で完
全に分離する。この分離のα値は約1.54である。純粋な
分画を合わせ、溶媒を蒸発させて、下記のように、表題
化合物の２つのエナンチオマーを得る： 実施例7A （＋）−エナンチオマー（最初に溶出）:m.
p.56−58℃。元素分析:C₁₅H₂₇NO₅として、計算値;C59.7
8;H9.03;N4.65:実測値;C59.91;H8.78;N4.65。［α］_Ｄ
＝＋21.8゜（23℃、MeOH）。

実施例7B （−）−エナンチオマー（２番目に溶出）:
m.p.56−58℃。［α］_Ｄ＝−20.6゜（23℃、MeOH）。元
素分析:C₁₅H₂₇NO₅として、計算値;C59.78;H9.03;N4.65:
実測値;C59.79;H8.73;N4.64。

実施例6Aおよび6Bの生成物を製造する別の方法は以下
の通りである。実施例7Bの生成物を、実施例６、段階Ａ
に記載の方法に従って加水分解して、（−）−エナンチ
オマーを得る（実施例6B）。m.p.154.5−157℃。元素分
析:C₈H₁₅NO₃・HClとして計算値;C45.83;H7.69;N6.68:実
測値;C45.76;H7.46;N6.61。［α］_Ｄ＝−18.7゜（23
℃、H₂O）。

同様の方法により、実施例7Aの生成物を加水分解し
て、（＋）−エナンチオマーを得る（実施例6A）。m.p.
154.5−157℃。元素分析:C₈H₁₅NO₃・HClとして、計算
値;C45.83;H7.69;N6.68:実測値;C45.71;H7.62;N6.61。
［α］_Ｄ＝＋16.5゜（25℃、H₂O）。

1N HCl（水性）25ml中の実施例1Bの化合物0.67gの溶
液を24時間加熱還流する。室温に冷却し、80℃において
活性炭素で30分間処理する。濾過し、濾液を真空下に濃
縮して、粗組成物0.75gを得る。アセトン中で砕き、表
題化合物0.56gを得る。m.p.186−188℃。元素分析:C₁₀H
₁₇NO₃・HCl・0.3H₂Oとして、計算値;C49.81;H7.77;N5.8
0;Cl;14.70:実測値;C49.51;H7.47;N5.79;Cl;14.86。

実質的に同一の方法を用いて、実施例1Aの生成物を以
下の化合物に転化する。

m.p.188−190℃。元素分析:C₈H₁₄NO₃Cl・HCl・0.1H₂O
として、計算値;C45.87;H6.83;N6.69;Cl;16.93:実測値;
C45.68,45.74;H6.71,6.65;N6.78,6.69;Cl;16.99。

製造例４の生成物2.2gおよびDBU200mgをトルエン150m
lに溶解し、溶液を還流温度において６時間加熱する。
真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、97:3 CH₂Cl₂:MeOH/NH₃）
により精製して、表題化合物の２つのジアステレオマー
を得る。

実施例10Aの生成物1.2gおよび1N HCl（水性）30mlの
混合物を18時間加熱還流する。真空下に濃縮し、得られ
る残渣をアセトン中で砕いて、表題化合物を得る。1N
HCl20mlに溶解し、この溶液をCH₂Cl₂ ３×10mlにより
洗浄し、次に水層を活性炭素で処理することにより精製
する。濾過し、次に濾液を真空下に濃縮して、部分精製
された表題化合物0.45gを得る。上記のように、1N HCl
に溶解し、炭素処理し、蒸発させることによりさらに精
製して、精製表題化合物0.25gを得る。m.p.140−144
℃。

トルエン100ml中の、製造例５の生成物2.4gおよびDBU
100mgの溶液を18時間加熱還流する。真空下に濃縮して
残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、60:40 ヘキサン/EtOAc）により精製して、表
題化合物のcis異性体0.93g（実施例13A）およびtrans異
性体0.9g（実施例13B）を得る。（異性体は、カップリ
ング定数およびNOE実測の組み合わせを用いて、¹H−NMR
により同定する。） 実質的に同一の方法を用いて、製造例８の化合物を次
の化合物に転化し、 製造例8Aの化合物を次の化合物に転化する。

実施例12Aの生成物約0.9gおよび6N HCl（水性）30ml
の混合物を18時間加熱還流する。溶媒を除去して粗生成
物0.87gを得る。MeOH中で砕いて、ラセミ体の表題化合
物0.7gを得る。m.p.211−213℃。

実質的に同一の方法を用いて、実施例12Bの化合物
を、表題化合物のtrans異性体に転化し、 実施例17Bの化合物を次の化合物に転化し、 m.p.134−137℃。元素分析:C₇H₁₃NO₂S・HClとして、
計算値;C39.71;H6.67;N6.62:実測値;C39.88,39.82;H6.7
6,6.62;N6.49,6.59。

実施例17Aの化合物を次の化合物に転化する。

10％Pd/C 100mgを、実施例13の化合物0.7gおよび6N
HCl 20mlに加える。混合物を60psiのH₂雰囲気下に18
時間水素添加する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して、
ラセミ体表題化合物0.45gを得る。m.p.165−168℃。

実質的に同一の方法を用いて、実施例13Aの化合物
を、表題化合物のtrans異性体に転化する。

m.p.219−221℃。元素分析:C₇H₁₃NO₃・HClとして、計
算値;C42.97;H7.21;N7.16;Cl18.12:実測値;C42.79;H7.3
6;N6.95;Cl18.19。

製造例６の製造物4g、6N HCl30mlおよびMeOH20mlの
混合物を24時間加熱還流する。真空下に濃縮して残渣を
得る。残渣をMeOH100mlに溶解し、活性炭素により処理
する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して、粗生成物3.5g
を得る。生成物をEtOAc100mlに懸濁し、０℃から10℃に
おいて２週間放置する。濾過し、固体をEtOAc、イソプ
ロパノール、次にMeOHにより洗浄し、乾燥させて、表題
化合物0.85gを得る。m.p.139−141℃。マススペクトル
（Cl）m/e176（Ｍ＋１）。

実施例15の生成物60mgおよび1N NaOH（水性）4mlの
混合物を室温において18時間攪拌する。真空下に濃縮
し、残渣をMeOH中のHCl（濃）4mlで処理する。濾過し、
濾液を真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をMeOH2mlお
よびCH₂Cl₂10mlで処理し、濾過し、次に濾液を真空下に
濃縮して、表題化合物50mgを得る。m.p.192−194℃。元
素分析:C₆H₁₁NO₂S・HClとして、計算値;C36.45;H6.12;N
7.09:実測値;C36.17;H5.89;N6.81。

製造例７の生成物1gおよび1N NaOH5ml、水5mlおよび
MeOH5mlを合わせ、室温において18時間攪拌する。反応
混合物を6N HCl4mlにより急冷し、真空下に濃縮して残
渣を得る。残渣をMeOHで処理し、濾過し、濾液を真空下
に濃縮して、粗生成物1.03gを得る。粗生成物をHCl/MeO
Hで60時間処理し、次に溶媒を蒸発させて、表題化合物
を得る。

表題化合物（4g）は、調製用HPLC（C₁₈逆相カラム、2
0:80 CH₃CN/水）によりcisおよびtrans異性体に分離し
て、次の化合物を得ることができる。

実施例12Cの化合物0.8gを1N HCl20mlに溶解し、18時
間加熱還流する。真空下に濃縮して、粗生成物0.7gを得
る。アセトン中で砕いて、表題化合物0.65gを製造す
る。m.p.146−149℃。元素分析：実測値;C44.37;H7.58;
N5.67:計算値;C₉H₁₇NO₄・HCl・0.25H₂Oとして、C44.27;
H7.64;N5.74。

実施例12Dの化合物0.7gを1N HCl20mlに溶解し、18時
間加熱還流する。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮し
て、粗生成物0.69gを得る。EtOHに溶解し、０℃におい
て過剰のプロピレンオキシドで18時間処理する。真空下
に濃縮して残渣を得、残渣をエーテル３×5ml中で砕
く。残渣を水15mlに溶解し、活性炭素を加え、５分間加
熱し、濾過し、真空下に濃縮して、表題化合物0.18gを
得る。

実施例12Eの化合物3.3gを1N HCl（水性）100mlに溶
解し、室温において３日間攪拌する。濃縮して残渣を
得、次に残渣をEtOAc中で砕いて、表題化合物2.92gを得
る。元素分析:C₈H₁₅NO₄・HCl・2/3H₂Oとして、計算値;C
40.43;H7.35;N5.89:実測値;C40.30;H7.29;N5.81。

実施例12Fの生成物1.7gを1N HCl50mlに溶解し、室温
において３日間攪拌する。濃縮して残渣を得、残渣をク
ロマトグラフィー（シリカゲル、80:19:1 CH₃CN/H₂O/1
N HCl）にかける。精製した生成物をIPA中で砕き、表
題化合物0.74gを得る。MS（Cl）m/e190（Ｍ＋１）^＋。
元素分析:C₈H₁₅NO₄・HCl・1/2H₂Oとして、計算値;C40.9
4;H7.30;N5.97:実測値;C40.59;H6.70;N5.89。

製造例９の生成物2.35g、Ｎ−ベンジル−２−アミノ
エタノール3.3gおよびトルエン30mlを合わせ、混合物を
18時間加熱還流する。混合物を水100mlおよび飽和NaHCO
₃（水性）50mlで希釈する。EtOAc ４×70mlで抽出し、
有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄する。有機抽出物
をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、粗生
成物3.2gを得る。フラッシュクロマトグフィー（シリカ
ゲル、CH₂Cl₂中７％MeOH）により精製して、表題化合物
1.6gを得る。

実施例22の生成物1.2gおよび濃HCl 20mlを合わせ、
混合物を18時間加熱還流する。混合物を冷却し、真空下
に濃縮して、粗生成物1.08gを得る。熱アセトン中で砕
き、表題化合物0.88gを得る。m.p.190−192℃。FAB M
S:m/e270（Ｍ＋１）^＋。

実施例23の生成物0.3g、1N HCl（水性）20mlおよび1
0％Pd/C 50mgを合わせ、パール（Parr）シェーカー中
で18時間水素添加する。濾過し、濾液を真空下に濃縮し
て、粗生成物0.21gを得る。EtOAcで砕き、固体を真空下
に乾燥させて、表題化合物0.2gを得る。元素分析:C₆H₁₄
NO₃P・HCl・H₂Oとして、計算値;C30.85;H7.33;N6.00:実
測値;C30.90;H6.63;N5.76;C30.88;H6.64;N5.77。

製造例10の生成物0.2gおよび氷酢酸5mlを合わせる。T
PP 1.1当量を加え、75℃に暖める。TLCにより出発化合
物が消失したとき、室温に冷却し、真空下に濃縮して残
渣を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂C
l₂/30％−40％MeOH/3％−４％NH₃（水性））により精製
して、表題化合物を得る。

段階a: 製造例10の生成物0.25g、CH₂Cl₂5mlおよび溶液を形成
するのに十分なMeOHを合わせる。MCPBAを加え、室温に
おいて攪拌する。真空下に濃縮して残渣を得、次にカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂/MeOH/NH₃
（水性））により精製して、スルホネート生成物を得
る。

段階b: 段階ａの生成物を、実施例25に記載の方法と実質的に
同一の方法により表題化合物に転化する。

実施例26の表題化合物0.5g、MeOH10mlおよび10％Pd/C
50mgを合わせる。混合物をH₂雰囲気下に激しく攪拌し、
次に濾過し、濾液を真空下に濃縮して残渣を得る。残渣
をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合
物を得る。

実質的に同一の方法により、実施例25の表題化合物を
次式： の化合物に転化する。

上述のインビトロアッセイ方法を用いて、以下のデー
タを得た。

上述のインビボ試験方法を用いて、実施例6Aの化合物
を試験化合物として用いて、以下の結果（表Ａ、Ｂ、
Ｃ、ＤおよびＥ）を得た。

以下は、本発明の化合物を含む医薬用量形態の例であ
る。ここで用いる場合、用語「活性化合物」とは、式： の化合物を称するために用いられる。

式Ｉの他のいかなる化合物も医薬組成物例中に置き換
えることができるため、医薬組成物の観点における本発
明の範囲は、与えられる例に限定されるものではない。

製造方法 成分番号１および２を適当なミシサー中で10−15分間
混合する。混合物を成分３とともに顆粒化する。必要な
らば、湿顆粒を粗いふるい（例えば1/4″、0.63cm）を
通してふるう。湿顆粒を乾燥させる。必要ならば、乾燥
した顆粒をふるい、成分番号４とともに10−15分間混合
する。成分番号５を加え、１−３分間混合する。混合物
を適当な大きさに圧縮し、適当な錠剤成形機で秤量す
る。

製造方法 成分番号１、２および３を適当なブレンダー中で10−
15分間混合する。成分番号４を加え、１−３分間混合す
る。混合物を適当なカプセル成型機で適当な２片ハード
ゼラチンカプセルに封入する。

上述の特定の実施例に関連して本発明を記載してきた
が、当業者にはこれらの多くの変更、改変および変化が
明らかであろう。そのような変更、改変および変化のす
べてが本発明の精神および範囲内に含まれることを意図
するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 229/30 Ｃ０７Ｃ 229/30 Ｃ０７Ｄ 265/30 Ｃ０７Ｄ 265/30 279/12 279/12 279/14 279/14 413/12 413/12 417/06 417/06 417/12 417/12 Ｃ０７Ｆ 9/6544 Ｃ０７Ｆ 9/6544 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 クルートナー，ウィリアム アメリカ合衆国ニュージャージー州 07006，ウエスト・コールドウェル，ア ンニン・ロード 69 (56)参考文献 特開 平３−47181（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−270272（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［式中、 ＸはＯまたはＳであり； Ｙは−CO₂H、−CO₂R⁶、−Ｃ（Ｏ）NHR⁷、−SO₃H、−SO₂
   H、−SO₃R⁶、−SO₂NHR⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（OH）−R⁸ま
   たは次の式の基： であり； Ｒは、Ｈ、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルカノイル、C₁−
   C₈アルコキシカルボニル、C₃−C₈シクロアルキル、C₃−
   C₈シクロアルキル（C₁−C₈）アルキル、Ar−（C₁−C₈）
   アルキルおよびAr−CH₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群よ
   り選択され； Arは、C₁−C₆アルキル、ハロゲノ、−CN、−NO₂、−C
   F₃、−OH、−OR⁶および−OCF₃からなる群より選択され
   る、１から３個の置換基により任意に置換されていても
   よいフェニルを表し； R₁およびR₂は、独立して、該複素環の２位、３位、５位
   または６位において結合している置換基であり； R¹は、Ｈ、C₁−C₈アルキルおよびヒドロキシ（C₁−C₈）
   アルキルからなる群より選択され；そしてR¹がＨを表す
   場合、 （ａ）ＲはＨであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）NHR⁷であって、R⁷
   はC₁−C₆アルキルまたは であり；または （ｂ）ＸはＳであり；または （ｃ）Ｙは−SO₃H、−SO₂H、−SO₃R⁶、−SO₂NHR⁷または
   次の式の基： であり； R²は、Ｈ、C₁−C₈アルキルおよびヒドロキシ（C₁−C₈）
   アルキルからなる群より選択され；または R¹およびR²が該複素環の隣接する位置に結合している場
   合、R¹およびR²はこれらが結合する炭素原子と一緒にな
   って３−８員の炭素縮合環を形成してもよく、該環は−
   OH基により任意に置換されていてもよく；または R¹およびR²が該複素環の同一の位置に結合している場
   合、R¹およびR²はこれらが結合する炭素原子と一緒にな
   って３−８員の炭素環式スピロ環を形成してもよく、該
   環は−OH基により任意に置換されていてもよく； R³は、Ｈ、C₁−C₈アルキルまたはヒドロキシ（C₁−C₈）
   アルキルであり； R⁶は、C₁−C₆アルキルであり； R⁷は、Ｈ、C₁−C₆アルキルまたは であり； R⁸は、Ｈ、C₁−C₈アルキル、C₃−C₈シクロアルキル、C₃
   −C₈シクロアルキル（C₁−C₈）アルキル、ArまたはAr−
   （C₁−C₈）アルキルである］ で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる付加
   塩または溶媒和物。
2. 【請求項２】有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に
   許容しうる担体とともに含む、中枢神経系疾患;GABA_Bレ
   セプター刺激に伴う呼吸抑制；を治療または防止する、
   または認知的作業を増強するための医薬組成物。
3. 【請求項３】中枢神経系疾患;GABA_Bレセブター刺激に伴
   う呼吸抑制；を治療または防止する、または認知的作業
   を増強する方法であって、そのような処置を必要とする
   ヒトを除く補乳動物に治療的有効量の請求項１記載の化
   合物を投与することを含む方法。