DE69333143T2

DE69333143T2 - Substituierte chinuclidine als substanz p antagonisten

Info

Publication number: DE69333143T2
Application number: DE69333143T
Authority: DE
Inventors: Fumitaka Chiga-gun ITO; Toshihide Handa KOKURA; Masami Nagowa NAKANE; Kunio Handa SATAKE; Hiroaki Kariya WAKABAYASHI
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1992-10-28
Filing date: 1993-09-30
Publication date: 2004-02-26
Anticipated expiration: 2013-10-01
Also published as: DE69333143D1; DK0665843T3; HUT65831A; AU5141293A; JP2656700B2; FI114637B; JPH06135964A; CA2146007C; ES2202313T3; MX9306704A; WO1994010170A1; IL107346A0; EP0665843A1; EP0665843B1; ATE247113T1; FI934752A; HU9303051D0; FI934752A0; CA2146007A1; PT665843E

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft neue und verwendbare substituierte Chinuclidinverbindungen, die für jene, die auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und Chemotherapie tätig sind, von Interesse sind. Insbesondere betrifft sie eine neue Reihe von substituierten 3-Aminochinuclidinen, einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die im Hinblick auf ihre Fähigkeit, Substanz P entgegenzuwirken, von besonderem Wert sind. Auf diese Weise sind diese Verbindungen beim Behandeln von Gastrointestinalstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, entzündlichen Erkrankungen, Asthma, Schmerz und Migräne von Nutzen.
Technischer Hintergrund
E. J. Warawa offenbart in US-Patent 3560510 bestimmte 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidine als verwendbare diuretische Mittel, wobei die entsprechenden unsubstituierten 3-Benzylaminoverbindungen als Zwischenprodukte für dieselben dienen. Außerdem dehnen E. J. Warawa et al. in Journal of Medicinal Chemistry, Band 18, Seite 587 (1975) diese Arbeit auf andere Mitglieder der Reihen aus, worin die 3-Aminoeinheit entweder Ethylamino, β-Phenylethylamino, β-Isopropylamino oder 2-Furfurylamino darstellt, jedoch in keinem Fall gibt es eine Substitution an der Phenylgruppe selbst.
Weiterhin lehrt keines der vorstehend erwähnten Dokumente, dass irgendeine von diesen Verbindungen als Substanz P Antagonist verwendbar wäre, noch wird dies angeregt.
Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zu der Tachykininfamilie von Peptiden gehört, wobei die Letzteren aufgrund ihrer sofortigen stimulatorischen Wirkung auf Glattmuskelgewebe so genannt werden. Insbesondere ist Substanz P ein pharmazeutisch wirksames Neuropeptid, das in Säugern erzeugt wird (wurde ursprünglich aus dem Darm isoliert) und eine charakteristische Aminosäuresequenz besitzt, die von D. F. Veber et al. in US-Patent 4680283 erläutert wird. Der breite Einbezug von Substanz P und anderen Tachykininen in die Pathophysiologie von zahlreichen Erkrankungen wurde auf dem Fachgebiet ausführlich dargestellt. Beispielsweise wurde von Substanz P kürzlich gezeigt, dass es in die Übertragung von Schmerz oder Migräne (siehe B. E. B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, Band 25, Seite 1009 (1982)), sowie in Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustand und Schizophrenie, in Atmungs- und Entzündungserkrankungen, wie Asthma bzw. rheumatische Arthritis und in Gastrointestinalstörungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie ulcerative Kolitis und Crohnsche Krankheit, usw. einbezogen ist (siehe D. Regoli in „Trends in Cluster Headache" herausgegeben von F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, Seiten 85–95).
In der letzten Zeit wurden einige Versuche unternommen, um peptidähnliche Substanzen bereitzustellen, die Antagonisten für Substanz P und andere Tachykininpeptide sind, um die verschiedenen vorstehend angeführten Störungen und Erkrankungen wirksamer zu behandeln. Die peptidähnliche Natur solcher Substanzen macht sie vom metabolischen Standpunkt zu labil, um als praktische therapeutische Mittel bei der Behandlung von Krankheit zu dienen. Die nicht-peptidischen Antagonisten der vorliegenden Erfindung besitzen andererseits diesen Nachteil nicht, sie sind vom metabolischen Standpunkt viel stabiler als die vorstehend erörterten Mittel des Standes der Technik.
Verbindungen ähnlicher Struktur und ähnlicher pharmakologischer Wirksamkeit zu den erfindungsgemäßen Zielverbindungen werden in WO 90/05729 und WO 92/20676 beschrieben.
WO 90/05729 offenbart eine Reihe von cis-3-[(cyclischen) Methylamino]-2-[(a-substituierten)-arylmethyl]chinuclidinen einschließlich 2-Benzhydrylderivate, 2-substituierte Benzhydrylderivate (worin die Substituenten Alkyl, Alkoxy, Halogen und dergleichen darstellen), 2-(Bis-(2-thienyl)methyl)derivate und dergleichen.
WO 92/20676 offenbart hauptsächlich eine Reihe von 3-[2-Methoxy-5-(substituierten)benzylamino]-2-benzhydrylchinuclidinen, einschließlich 4-Alkenylderivaten, 6-Phenethylderivaten, 5- und 6-Dialkylaminocarbonylderivaten, 5-Dialkylaminoalkylderivaten, 6-Hydroxyalkylderivaten, 5-Alkylaminocarbonylderivaten, 5-Aminocarbonylderivaten, 5-Carboxylderivaten, 5- und 6-Alkoxycarbonylderivaten, 5-(N-Alkoxy-N-alkyl)aminocarbonylderivaten, 5-Morpholinocarbonylderivaten und dergleichen. Zusätzlich haben die in WO 92/20676 offenbarten Chinuclidinverbindungen verschiedene Arten von Substituenten auch an der 5-Position an der Benzylaminoeinheit, d. h. Alkoxy (Methoxy), Alkyl (Isopropyl), Alkylthio (Methylthio), Halogen-substituiertes Alkoxy (Trifluormethoxy), Halogen, Alkylsulfinyl (Methylsulfinyl), Dialkylamino (Dimethylamino) und dergleichen. Weiterhin zeigte sich, dass Verbindungen, offenbart sowohl in WO 90/05729 als auch WO 92/20676, eine Wirksamkeit als Substanz P Antagonisten, entzündungshemmende Wirksamkeit als auch antipsychotische Wirksamkeit aufweisen.
Die Erfinder haben zur Herstellung von als Substanz P Antagonist verwendbaren Verbindungen nach ausgedehnter Untersuchung eine Synthese einer Reihe von Verbindungen, wie hierin nachstehend im Einzelnen offenbart wird, vorgeschlagen.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt neue substituierte Chinuclidinderivate der nachstehenden chemischen Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit:
worin Ar^l und Ar² jeweils unabhängig, Thienyl, Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl oder Bromphenyl darstellen; X -CONR³R⁴, -CO₂R³, -CH₂OR³, -CH₂NR³R⁴ oder -CONR³OR⁴ darstellt; R¹, R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen; R² Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; Y Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
mit der Maßgabe, dass wenn R¹ Wasserstoff darstellt und Ar¹ und Ar² beide Phenyl darstellen, R² keine Alkylgruppe mit 1 Kohlenstoffatom darstellt.
Die Verbindungen der Formel I zeigen pharmazeutische Wirksamkeit als Substanz P Antagonisten. Deshalb sind sie bei der Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündliche Darmkrankheit), Angstzustand, Depression, dysthymischen Störungen, Kolitis, Psychose, Schmerz, gastroösophagealer Refluxerkrankung, Allergien, wie Ekzem und Schnupfen, chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung, Hypersensibilitätsstörungen, wie auf Giftsumach, vasespastischer Erkrankung, wie Angina, Migräne und Reynaudsche Krankheit, fibro sierenden und Kollagenerkrankungen, wie Skleroderma und eosinophiler Fasciolasis, reflexsympathetischer Dystrophie, wie Schulter/Hand-Syndrom, Suchtstörungen, wie Alkoholismus, stressbedingten somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, AIDS-bedingte Demenz, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Störungen bezüglich Immunstärkung und -senkung, wie systemischem Lupus Erythematosus, und rheumatischen Erkrankungen, wie Fibrositis bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, verwendbar.
Folglich schließt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen zum Entgegenwirken von Substanz P bei Säugern ein, welche einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Behandlung oder Prävention von einem der vorstehend erwähnten Zustände bei Säugern, einschließlich eines Menschen, verwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Herstellung von Arzneimitteln zum Entgegenwirken von Substanz P bei einem Säuger verwendet werden.
Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
In dieser Beschreibung:
bedeutet der hierin verwendete Begriff „Alkyl" gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkettenreste, einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt;
der wie hierin verwendete Begriff „Alkenyl" bedeutet gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkettenreste mit einer Doppelbindung, einschließlich Ethenyl, 1- und 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1- und 2-Butenyl und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt;
der wie hierin verwendete Begriff „Alkinyl" bedeutet gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkettenreste mit einer Dreifachbindung, einschließlich Ethinyl, Propinyl, Butinyl und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt;
der Begriff „Halogen-substituiertes Alkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, der mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, einschließlich Chlormethyl, Brommethyl, Trifluormethyl und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt;
der wie hierin verwendete Begriff „Alkylsulfonyl" bedeutet -SO₂R⁵ (R⁵ ist Alkyl), einschließlich Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, t-Butylsulfonyl, und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt;
der wie hierin verwendete Begriff „Alkylamino" bedeutet -NHR⁸ (R⁸ ist Alkyl), einschließlich Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, t-Butylamino und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt;
der wie hierin verwendete Begriff „Alkanoylamino" bedeutet -NHCOR⁷ (R⁷ ist Alkyl oder Halogen-substituiertes Alkyl), einschließlich Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Trifluoracetylamino und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt;
der wie hierin verwendete Begriff „Alkylsulfonylamino" bedeutet -NHS0₂R⁸ (R⁸ ist Alkyl oder Halogensubstituiertes Alkyl), einschließlich Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Trifluormethylsulfonylamino und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt;
der wie hierin verwendete Begriff „N-Alkyl-N-alkylsulfonylamino" bedeutet -N(R⁹)SO₂R¹⁰ (R⁹ ist Alkyl und R¹⁰° ist Alkyl oder Halogen-substituiertes Alkyl), einschließlich N-Methyl-N-methylsulfonylamino, N-Ethyl-N-methylsulfonylamino, N-n-Propyl-N-methylsulfonylamino, N-Isopropyl-N-methyl sulfonylamino, N-Methyl-N-trifluormethylsulfonylamino, N-Ethyl-N-trifluormethylsulfonylamino, N-n-Propyl-N-trifluormethylsulfonylamino, N-Isopropyl-N-trifluormethylsulfonylamino, jedoch nicht darauf begrenzt; und
der wie hierin verwendete Begriff „N-Alkyl-N-alkanoylamino" bedeutet -N (R¹¹)COR¹² (R¹¹ ist Alkyl und R¹² ist Alkyl oder Halogen-substituiertes Alkyl), einschließlich N-Acetyl-N-methylamino, N-Acetyl-N-ethylamino, N-Acetyl-N-n-propylamino, N-Acetyl-N-isopropyl-amino, N-Trifluoracetyl-N-methylamino, N-Trifluoacetyl-N-methylamino, N-Trifluoracetyl-N-ethylamino, N-Trifluor-acetyl-N-n-propylamino, N-Trifluoracetyl-N-isopropylamino, jedoch nicht darauf begrenzt.
Die bevorzugte Gruppe für Ar¹ und Ar² ist Phenyl, d. h. die bevorzugte Gruppe für Ar¹-CH-Ar² ist Diphenylmethyl.
Eine besonders bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel I worin Ar¹ und Ar² jeweils Phenyl darstellen, R¹ Wasserstoff darstellt, R² Methyl darstellt, X in der 3-Position des Chinuclidinrings vorliegt und X entweder Carboxy oder Aminocarbonyl darstellt. Innerhalb dieser besonders bevorzugten Untergruppe sind besonders bevorzugte Verbindungen Verbindungen, worin Y Isopropenyl darstellt.
Eine bevorzugte einzelne erfindungsgemäße Verbindung ist (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropenyl-2-methoxybenylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid und 3-Carbonsäurederivat.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die nachstehenden Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I können durch eine Vielzahl von Syntheseverfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden. Siehe beispielsweise WO 92/20676. Somit können typischerweise die Verfahren in dem nachstehenden Schema angewendet werden, um die erfindungsgemäßen Zielverbindungen herzustellen.
(worin alle Symbole die gleichen wie in Formel I sind)
1. Schritt [Verbindung II bis IV]:
Der erste Schritt erfolgt durch die Einführung eines substituierten Benzylamins (beispielsweise 2-Alkoxybenzylamin, usw.) in die 3-Position von 2-Diarylmethylchinuclidin-3-on II und die anschließende Freisetzung der Benzylgruppe von 3-Benzylaminochinuclidin III durch Anwenden von Hydrierung usw. unter Bereitstellung des erforderlichen Zwischenprodukts, 2-Diarylmethylchinuclidin-3-amin IV.
Das 2-Diarylmethylchinuclidin-3-on II kann in ähnlicher Weise mit Verfahren synthetisiert werden, die vorher Aryliden-Bildung und anschließend 1,4-Additionsreaktion einschließen, wie in WO 92/20676 beschrieben. Die Verbindung II kann zu der Verbindung III umgewandelt werden gemäß dem Verfahren, das reduktive Aminierung mit einem substituierten Benzylamin einschließt, die in WO 92/20676 gut beschrieben wurde.
Die anschließende Umwandlung der Verbindung III zu der Verbindung IV beinhaltet Reduktion durch katalytische Hydrierung (d. h. Pearlman-Katalysator usw.) oder Anwenden von Hydridreagenzien, wie auf Aluminium basierende Reagenzien, Borane, Borhydride oder Trialkylsilane. In den meisten Fällen kann katalytische Hydrierung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für einige Stunden bis zu einigen Tagen in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt werden.
2. Schritt [Verbindung IV bis V]:
Der zweite Schritt erfolgt durch die Kondensation von 3-Amino-2-diarylmethylchinuclidin IV und einem substituierten Benzaldehyd, gefolgt von Reduktion. In diesem zweiten Schritt kann die direkte Arylmethylierung durch die reduktive Aminierung [beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in Methanol]; Journal of American Chemical Society, 93, 2897 (1971)] zu der Zielverbindung V ausgeführt werden. Verschiedene andere Reduktionsmittel, wie NaBH₄, NaBH(OAc)₃ oder Trialkylsilane, können auch angewendet werden, um diese Überführung auszuführen.
Alternativ kann die reduktive Aminierung von Verbindung II mit einem entsprechenden substituierten Benzylamin auch angewendet werden, um die Zielverbindung V zu erhalten (siehe WO 92/20676).
Im Fall des Herstellens des substituierten Benzaldehyds können die Standardverfahren (Formulierung eines substituierten Alkoxybenzols), die dem Fachmann durch die nachstehende Literatur gut bekannt sind, verwendet werden: (A) Duff's Reaktion (Hexamethylentetramin/TFA), Synthetic Communication, 15, 61 (1985), (B) TiCl₄/Dichlormethylether, Journal of Organic Chemistry, 51, 4073 (1986), (C) Ein Verfahren durch Zweischrittreaktion (HCl, HCHO, dann 2-Nitropropan, NaOMe), JP-58-501127 und (D) Journal of the American Chemical Society, 2466, (1955).
Um den Alkoxybenzaldehyd, worin Substituenten Alkenyl oder Alkinyl darstellen, herzustellen, kann außerdem eine Pd-katalysierte Kupplungsreaktion mit Halogensubstituiertem Alkoxybenzol, wie in der nachstehenden Literatur beschrieben, angewendet werden: (E) Angewandte Chemie internationale Ausgabe in Englisch, 25, 508 (1986) von J. K. Stille et al., (F) Journal of Organic Chemistry, 53, 1170 (1988) von J. K. Stille et al., (G) Tetrahedron Letters, 4467 (1975) von K. Sonogashira et al., (H) Synthesis, 627 (1980) von N. Hagihara et al.
Beispielsweise werden die entsprechenden Alkenylzinnverbindungen oder Alkinylzinnverbindungen mit 5-Halogeno-anisaldehyd in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators umgesetzt. Bei dieser Reaktion sind bevorzugte Palladiumkatalysatoren Pd(PPh₃)₄ oder PdCl₂(PPh₃)₂. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur und die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb 1 h bis 48 h vollständig. Um 5-Alkinyl-2-alkoxy-benzaldehyd zu erhalten, sind bevorzugte Lösungsmittel DMF, THF, Toluol und dergleichen. Um 5-Alkinyl-2-alkoxy-benzaldehyd zu erhalten, sind bevorzugte Lösungsmittel Diethylamin, Piperidin, Triethylamin und dergleichen.
Zusätzlich kann im Fall von Alkylsulfonyl für Y in der vorstehenden Formel 5-Halogen-o-anisaldehyd als eine Ausgangsverbindung verwendet werden. Erstens wird die 5-Position der Ausgangsverbindung in 5-Alkylthio umgewandelt und dann in 5-Alkylsulfonyl unter Bereitstellung des Zielzwischenprodukts 5-Alkylsulfonyl-o-anisaldehyd. Cyclische Acetalisierung ist auf dem Reaktionsweg erforderlich, um die Aldehydgruppe in dem vorstehenden Anisaldehyd zu schützen. Das 5-Alkylthio-Zwischenprodukt kann auch durch ein Verfahren, beschrieben in Bulletin of the Chemical Society of Japan, 51, 2435 (1978) von M. Ando et al. synthetisiert werden.
Weiterhin können im Fall von Halogen-substituierten Alkyl für Y in der vorstehenden Formel 4-(Halogen-substituertes Alkyl)phenol als eine Ausgangsverbindung verwendet werden. Die Ausgangsverbindung wird mit Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base alkyliert. Anschließend wird das erhaltene Alkoxybenzol durch ein Standardverfahren formyliert, um das Zielzwischenprodukt 5-Halogen-substituiertes Alkyl-o-anisaldehyd bereitzustellen.
Zusätzlich kann im Fall von Alkylamino für Y in der vorstehenden Formel 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-methoxyanilin als eine Ausgangsverbindung verwendet werden. Die Ausgangsverbindung wird mit einem entsprechenden Aldehyd in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (d. h. NaCNBH₄, usw.) durch ein Verfahren von reduktiver Alkylierung umgesetzt, unter Gewinnung des Zielzwischenprodukts, 5-Alkylamino-oanisaldehyd. Dieses Verfahren ist in Journal of the American Chemical Society, 2897 (1971) von R. F. Borch et al. gut beschrieben.
Im Fall von N-Alkyl-N-alkylsulfonylamino, N-Alkyl-Nalkanoylamino, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino für Y in der vorstehenden Formel kann 5-Nitrosalicylaldehyd als eine Ausgangsverbindung verwendet werden. Zuerst wird die Hydroxylgruppe in 5-Nitrosalicylaldehyd mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (beispielsweise Methyljodid, usw.) alkyliert. Anschließend, nachdem die Aldehydgruppe in dem vorstehenden 5-Nitroaldehyd mit einem geeigneten Säurekatalysator (d. h. Camphersulfonsäure (CSA), p-Toluolsulfonsäure, usw.) cyclisch acetalisiert wurde, wird die Nitrogruppe in dem 5-Nitroderivat mit einem geeigneten Katalysator, wie PtO₂, in eine Aminogruppe umgewandelt. Die Aminogruppe in dem 5-Aminoderivat wird unter Bereitstellung des substituierten Zielaldehyds in die entsprechenden funktionellen Gruppen umgewandelt. Die Verfahren der Alkylierung, Acylierung und Alkylsulfonylbildung, die bei der Umwandlung angewendet werden, sind die Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind. Diese Verfahren werden in den nachstehenden Beispielen genauer beschrieben.
Wie vorstehend erwähnt, werden hauptsächlich Syntheseverfahren für die Alkoxybenzaldehydzwischenprodukte, worin Y in der 5-Position an dem 2-Alkoxybenzaldehyd substituiert ist und R² Methyl darstellt, beschrieben. Jedoch ist es eine Selbstverständlichkeit, dass ähnliche Verfahren auch auf die Zwischenprodukte, worin Y an einer anderen Position an dem 2-Alkoxybenzaldehyd substituiert ist oder R² Alkylgruppen darstellt, die von Methyl verschieden sind, wie Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und dergleichen, anwendbar sind.
Wie in WO 92/20676 beschrieben, kann eine Substituentengruppe in Verbindung V in verschiedene unterschiedliche Substituentengruppen umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung mit Carboxyl, Methoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Alkylaminomethyl oder Dialkylaminomethyl als X aus dem entsprechenden Carboxamidderivat durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren synthetisiert werden.
Zusätzlich können verschiedene andere Carboxamidderivate, wie jene, worin X Morpholinocarbonyl, Thiamorpholinocarbonyl, N-Methyl-N-methoxyaminocarbonyl, N-Ethyl-carboxamid darstellt, aus der entsprechenden Carbonsäure oder dem Carboxamid durch Anwenden des in WO 92/20676 angegebenen Verfahrens synthetisiert werden.
Zusätzlich kann das erfindungsgemäß substituierte Chinuclidin, worin R¹ Alkyl darstellt, durch reduktive Alkylierung (wie in Journal of the American Chemistry Society, 2897 (1971) von R. F. Borch et al. gut beschrieben) des substituierten Chinuclidins V, worin R¹ Wasserstoff darstellt, hergestellt durch die vorstehend erwähnten Verfahren, synthetisiert werden. Insbesondere kann es durch Umsetzen von Verbindung V mit einem Aldehyd mit entsprechenden Kohlenstoffatomen in Essigsäure/Methanol in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie NaCNBH₃, hergestellt werden.
Zusätzlich sind (+) – (3R,4R) – und (-) – (3S,4S) -N,N-Diethyl-5-oxo-1-azabicyclo-[2.2.2]octan-3-carboxamid (siehe WO 92/20676) zum Herstellen der einzelnen Isomeren der Verbindungen der Formel I verwendbar.
Die Verbindungen der Formel I können durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation oder chromatographische Reinigung, isoliert und gereinigt werden.
Insofern die erfindungsgemäßen Chinuclidinverbindungen alle mindestens vier asymmetrischen Zentren besitzen, können sie in verschiedenen Stereomerenformen oder -konfigurationen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt alle solche Formen in ihren Umfang ein, beispielsweise können Diastereomerengemische durch die dem Fachmann gut bekannten Verfahren, beispielsweise die fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen, getrennt werden. Einzelne Diastereomere können auch durch Auftrennen von racemi schen Gemischen der Formel I unter Verwenden von Standardverfahren der organischen Chemie synthetisiert werden.
Insofern die erfindungsgemäßen Chinuclidinverbindungen basische Verbindungen sind, können sie eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, anfänglich die Chinuclidinbasenverbindung aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zu der freien Basenverbindung umzuwandeln und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Chinuclidinbasenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird leicht das gewünschte feste Salz erhalten.
Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Chinuclidinbasenverbindungen herzustellen, sind jene, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat und Pamoat- (d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat]salze bilden.
Einige erfindungsgemäße Chinuclidinverbindungen haben auch saure Gruppen, die mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Kationen Basensalze bilden können. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall-, die Erdalkalimetallsalze, und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendbar sind, um die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Basensalze herzustellen, sind jene, die mit Salzen mit den hierin beschriebenen Säurechinuclidinderivaten nichttoxische Basensalze bilden. Diese besonderen nichttoxischen Basensalze schließen jene, abgeleitet von solchen pharmazeutisch verträglichen Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw., ein. Diese Salze können leicht durch Behandeln der vorstehend erwähnten Säurechinuclidinverbindungen mit einer wässrigen Lösung, die das gewünschte pharmazeutisch verträgliche Kation enthält, und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Vermischen der Niederalkansäurelösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids miteinander und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie vorher hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise die stöchiometrischen Mengen der Reagenzien angewendet, um vollständige Reaktion und maximale Produktionsausbeute des gewünschten Endprodukts zu sichern.
Die erfindungsgemäßen Chinuclidinverbindungen zeigen wesentliche Substanz P Rezeptorbindungswirkung und sind deshalb bei der Behandlung einer breiten Vielzahl von klinischen Zuständen, die sich durch das Vorliegen eines Überschusses der Substanz P Wirkung auszeichnen, von Wert. Solche Bedingungen schließen gastrointestinale Störungen, wie Geschwür und Kolitis, und andere ähnliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustand und Psychose, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatische Arthritis und entzündliche Darmerkrankungen, Atemwegserkrankungen, wie Asthma, sowie Schmerz in jedem der vorstehend erwähnten Zustände, einschließlich Migräne, ein. Folglich werden diese Verbindungen leicht zur therapeutischen Verwendung als Substanz P Antagonisten bei der Bekämpfung und/oder Behandlung von jedem der vorstehend erwähnten klinischen Zustände bei Säugern, einschließlich Menschen, angepasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn als entzündungshemmendes Mittel getestet, zeigen einen wesentlichen Wirkungsgrad in dem Senföl-induzierten Rattenfußödemtest [beschrieben von F. Lembeck et al., British Journal of Pharmacology, Band 105, Seite 527 (1992)] und dem Capsaicininduzierten Plasmaextravasationstest bei Meerschweinchen-Harnleitern [beschrieben in A. Nagahisa et al., European Journal of Pharmacology, Band 217, Seite 191 (1992)].
Die radiomarkierten Chinuclidinverbindungen der vorstehenden Formel sind als Untersuchungs- und Diagnosewerkzeuge in pharmacokinetischen Metabolismusuntersuchungen und in Bindungsassays mit dem Arzneistoff bei sowohl Tier als auch Mensch verwendbar. Spezielle Anwendungen in der Forschung schließen Radioligandenbindungsassays, Autoradiographieuntersuchungen und in vivo-Bindungsuntersuchungen ein, während spezielle Anwendungen auf dem diagnostischen Gebiet Untersuchungen von Substanz P Rezeptor im Menschenhirn einschließen, wie Auf/Abregulierung eines Stresszustands und beim in vivo-Binden in den relevanten Geweben für Entzündung, beispielsweise Immuntypzelle oder Zellen, die direkt in entzündliche Darmerkrankungen und dergleichen einbezogen sind. Insbesondere sind die radiomarkierten Formen der Chi nuclidinverbindungen die Tritium- und ¹⁴C-Isotope von substituiertem Chinuclidin in dieser Erfindung.
Die Chinuclidinverbindungen der Formel I können an einen Säuger, beispielsweise einen Menschen, über entweder die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen besonders wünschenswert an einen Menschen in Dosierungsbereichen von etwa 1 bis 300 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Jedoch wird ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von etwa 0, 06 mg bis etwa 6 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, besonders erwüscht angewendet. Variationen werden in Abhängigkeit von der Stärke der zu verabreichenden Verbindung und der individuellen Reaktion auf das Arzneimittel, sowie der Schwere des zu behandelnden Zustands und der Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, mit dem solche die Verabreichung ausgeführt wird, vorkommen. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unter der unteren Grenze des vorstehenden Bereichs hinreichender sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne Verursachen von schädlichen Wirkungen angewendet werden können, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosierungsspiegel zuerst in verschiedene kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch jeden der drei vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen, erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosie rungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, Cremes, Salben (salves), Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel, usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gew.-% vor.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Excipienten, wie mikrokristalline Zellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilicaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Sacherose, Gelatine und Acacia, enthalten, angewendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke sehr verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, mit färbenden Stoffen oder Farbstoffen und falls so ge wünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann gut bekannte pharmazeutische Standardtechniken leicht ausgeführt. Zusätzlich ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen örtlich zu verabreichen, wenn Entzündungszustände der Haut behandelt werden sollen und dies kann vorzugsweise mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis ausgeführt werden.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Substanz P Antagonisten wird durch ihre Fähigkeiten bestimmt, das Binden von Substanz P an seinen Rezeptorstellen in Rinderschwanzgewebe oder IM-9-Zellen unter Anwenden von radioaktiven Liganden zu inhibieren. Die Substanz P Antagonistenwirksamkeit der hierin beschriebenen Chinuclidinverbindungen wird durch Anwenden des von M. A. Cascieri et al., wie in Journal of Biological Chemistry, Band 258, Seite 5158 (1983) berichtet, beschriebenen Standard Assayverfahrens bewertet. Dieses Verfahren beinhaltet im Wesentlichen das Bestimmen der Konzentration der einzelnen erforderlichen Verbindung, um 50% der Menge an radiomarkiertem Substanz P Liganden an seinen Rezeptorstellen der isolierten Rindergewebe oder IM-9-Zellen zu vermindern unter dabei Bereitstellen der charakteristischen IC₅₀-Werte für jede getestete Verbindung. In diesem Test weisen einige bevorzugte Verbindungen niedrige IC₅₀-Werte im Bereich von 0,1 bis 1,9 nM bezüglich der Inhibierung des Bindens an ihren Rezeptor aus.
Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in dem vorstehend erwähnten Senfölinduzierten Rattenfußödemtest gezeigt. In diesem Test wird die entzündungshemmende Wirkung als die Prozent Inhibierung von Plasmaproteinextravasation an der Hinterpfote von weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (mit dem Gewicht von 100–150 g) in Reaktion auf die Anwendung von Senföl auf die dorsale Haut bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in 0,1% Methylzellulose/Wasser gelöst und oral eine Stunde vor der Senfölreizung dosiert. Nachdem Evans Blue-Injektionslösung (50 mg/kg, gelöst in Kochsalz einschließlich 0,02% Rinderserumalbumin) intravenös injiziert wird, wird die Rattenhinterpfote mit 5% Senföl in Paraffinöl angestrichen und 20 Minuten später wird der Fuß amputiert, gefroren, pulverisiert und der Evans Blue-Farbstoff wird extrahiert und colorimetrisch bestimmt.
Alternativ wird die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch einen Capsaicin-induzierten Plasmaextravasationstest gezeigt. In diesem Test wird die entzündungshemmende Wirkung als Prozent Inhibierung von Plasmaproteinextravasation im Harnleiter von männlichen Hartleymeerschweinchen (mit dem Gewicht von 450–500 g) in Reaktion auf die intraperitoneale Injektion von Capsaicin an anesthesierte Tiere bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in 0,1% Methylzellulose/Wasser und oral 1 Stunde vor Capsaicinreizung dosiert. Evans Blue-Farbstoff (30 mg/kg) wird intravenös 5 Minuten vor der Capsaicinexpo- sition verabreicht. Die Tiere werden 5 Minuten nach der Capsaicininjektion getötet und sowohl rechte als auch linke Harnleiter entfernt. Der Evans Blue-Farbstoff wird extrahiert und colorimetrisch bestimmt.
In dem Senföl-induzierten Rattenfußödemtest und Capsaicin-induzierten Plasmaextravasationtest werden die Verbindungen als wirksam betrachtet, wenn der Unterschied in der Reaktion zwischen den arzneimittelbehandelten Tieren und einer Kontrollgruppe, die den Träger allein empfing, statistisch signifikant ist. In jenem Test wiesen einige bevorzugte Verbindungen einen hohen Prozentsatz bezüglich Inhibierung von Plasmaextravasation aus.
Die antipsychotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als neuroleptische Mittel für die Bekämpfung von verschiedenen psychotischen Störungen wird hauptsächlich durch eine Untersuchung ihrer Fähigkeit, Substanz P-induzierte Hypermotilität bei Ratten zu unterdrücken, bestimmt. Diese Studie wurde durch zuerst Dosieren der Ratten mit einer Kontrollverbindung oder mit einer geeigneten Testverbindung der vorliegenden Erfindung, dann Injizieren der Ratten mit Substanz P durch intracerebrale Verabreichung über eine Kanüle und anschließend Messen ihrer jeweiligen lokomotorischen Reaktion auf die Stimuli ausgeführt.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Jedoch sollte es selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Protonenkernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden in CDCl₃ bei 270 MHz gemessen, sofern nicht anders ausgewiesen und die Peakstellungen werden in Parts per million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachste hend bezeichnet: s, Singulett; d, Duplett; t, Triplett; m, Multiplett, br, breit.
Vergleichsbeispiel 1
(3R,4S,5S,6S)-6-Diphenylmehtyl-5-(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzyl-amino)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamiddihydrochlorid
Synthese von 5-Methylsulfonyl-o-anisaldehyd
Eine Lösung von 5-Brom-o-anisaldehyd (49,7 g, 231 mMol), Ethylenglycol (17,2 g, 277 mMol) und p-Toluol-sulfonsäure (4,3 g, 23 mMol) im trockenem Toluol (400 ml) wurde 21 h unter Rückfluss erhitzt. Und dann wurde Ethylenglycol (4,3 g, 70 mMol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und 6 h unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter NaHCO₃, Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von rohem 2-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (75,7 g) als ein dunkelrotes Öl. Der Rückstand wurde mit NaHCO₃ versetzt und dann destilliert, unter Gewinnung von 2-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (52,8 g, 88,3%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 6,78 (d, J = 8,8 Hz) , 1H), 6,10 (s, 1H) , 4,16-4,00 (m, 4H), 3,85 (s, 3H).
Zu einer gerührten, gekühlten (–78°C) Lösung von 2-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (51,13 g, 197,3 mMol) in THF (300 ml) wurde tropfenweise 1,6M-n-Butyl-lithium (185 ml, 296 mMol) unter N₂-Atmosphäre gegeben. Und das Gemisch wurde bei –78°C 2,5 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise Dimethyldisulfid (23,1 ml, 256,5 mMol) bei der gleichen Temperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 1 h gerührt und dann mit Wasser gestoppt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit CH₂Cl₂ extra hiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt unter Gewinnung von 2-(5-Methylthio-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (34,45 g, 77,2%).
1H (CDCl₃) δ: 7,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4;17–4, 00 (m, 4H) , 3, 85 (s, 3H) , 2, 45 (s, 3H) .
Die Lösung von 2-(5-Methylthio-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (34,45 g, 152,24 mMol) in 1N-HCl (35 ml)/Aceton (700 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und destilliert unter Gewinnung von 5-Methylthio-o-anisaldehyd (24,1 g, 86,7%) als ein gelbes Öl.
¹H (CDCl₃) δ: 10,4 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Zu einem Gemisch von 5-Methylthio-o-anisaldehyd (3,0 g, 16, 5 mMol) in Aceton (30 ml) und Wasser (15 ml) wurde 4-Methylmorpholin-N-oxid (85,8 g, 49,5 mMol) und 0,18M wässriger Osmiumtetraoxidlösung (0,95 ml, 0,17 mMol) bei Raumtemperatur gegeben und wurde 6 h rühren lassen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumbisulfid (10 ml) gestoppt. Nach Extraktion des gestoppten Reaktionsgemisches mit CH₂Cl₂ wurde die vereinigte organische Schicht mit 1N-Natriumbisulfat und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashkieselgelchromatographie des Rückstands liefert 5-Methylsulfonyl-o-anisaldehyd (440 mg) als einen farblosen Feststoff.
¹H (CDCl₃) δ: 10,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
Synthese von (3R,4S,5S,6S)-6-Diphenylmethyl-5-(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzyl-amino)-1-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxamiddihydrochlorid
Ein Gemisch von 5-Methylsulfonyl-o-anisaldehyd (364 mg, 1,7 mMol), (3R,4S,5S,6S)-5-Amino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (500 mg, 1,50 mMol) und NaBH(OAc)₃ (636 mg, 3,0 mMol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde bei 3 h Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH₂Cl₂ (300 ml) extrahiert, mit wässriger NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde mit HCl/Methanol (15 ml) verdünnt, 30 Minuten gerührt und der weiße Niederschlag (erschien während der Reaktion) wurde durch Filtration gesammelt unter Bereitstellung einer Titelverbindung (589 mg, 58,2%) als einen weißen kristallinen Stoff.
Fp.: 205–208°C (Zersetzung) IR (KBr): 3045, 3020, 1685, 1605, 1495, 1455, 1320, 1260, 1130, 1020, 980, 765, 715 cm^–1.
¹H (CDCl₃, freies Amin) δ : 7, 81 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31–7,07 (m, 10H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73 (br,s, 1H), 5,40 (br,s, 1H), 4,46 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,65–3,61 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,20–3,08 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,92–2,66 (m, 3H), 2,44–2,37 (m, 2H), 1,76–1,72 (m, 2H).
Vergleichsbeispiel 2
(3R,4S,5S,6S)-6-Diphenylmethyl-5-(2-methoxy-5-methylsulfonyl-benzylamino)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäuredihydrochlorid
Eine Lösung von (3R,4S,5S,6S)-6-Diphenylmethyl-5-(2-methoxy-5-methylsulfonyl-benzylamino)-1-azabicyclo[2.2.2)octan-3-carboxamiddihydrochlorid (die Verbindung von Beispiel 1, 400 mg) in konz. HCl (10 ml) wurde auf 90°C erwärmt und 15 h gerührt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde aus EtOAc-MeOH umkristallisiert unter Gewinnung einer Titelverbindung (268,2 mg, 55,6%) als einen weißen kristallinen Stoff.
Fp. 208–211°C (Zersetzung) IR (KBr): 3040, 1725, 1605, 1455, 1400, 1360, 1295, 1130, 1020, 965, 760, 710, 620 cm^–1.
¹H (CDCl₃, freies Amin) δ: 7,77 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,41–7,07 (m, 10H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,04 (br. t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1, 60 (m, 2H) .
Vergleichsbeispiel 3
(3R,4S,5S,6S)-6-Diphenylmethyl-5-[2-methoxy-5-(N-methyl-N-methylsulfonyl-amino)benzylamino]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamiddihydrochlorid
Synthese von 5-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)-o-anisaldehyd
Zu einer Lösung von 5-Nitrosalicylaldehyd (1,00 g, 6,0 mMol) in DMF (20 ml) wurde NaH (246 mg) und Methyljodid (2,56 g, 18 mMol) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C 8,5 h gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert wurde, wurde der Extrakt mit wässriger NaHCO₃, Salzlösung und 5%-iger HCl/wässriger NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 2-Methoxy-5-nitrobenzaldehyd (0,95 g, 87,8%) als gelbe Nadeln.
¹H (CDCl₃) δ: 10,45 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,8 2,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 4,08 (s, 3H).
Eine Lösung von 2-Methoxy-5-nitrobenzaldehyd (100 g, 550 mMol), Ethylenglycol (36,9 ml, 660 mMol) und CSA (5,00 g) wurde unter Entwässerungsbedingung 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde Triethylamin (6 ml) zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde zuerst aus Essigsäureethylester und im nächsten Schritt Isopropanol umkristallisiert unter Gewinnung von 2-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-1,3-dioxolan (99,7 g, 80,5%) als einen gelben Feststoff.
¹H (CDCl₃) δ: 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,20–4,03 (m, 4H), 3,97 (s, 3H).
Zu einer Lösung von 2-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-1,3-dioxolan (1,00 g, 4,4 mMol) in Methanol (45 ml) wurde PtO₂ (20 mg) als ein Katalysator gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit einem Parrschüttler (2,2 kg/cm₂) für 1,5 h umgesetzt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von rohem 2-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (894,6 mg, 100%) als ein braunes Öl.
¹H(CDCl₃) δ: 6,92 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,16–3,99 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (s, 2H).
Zu einer Lösung von 2-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (867 mg, 4,4 mMol) in Pyridin (2 ml) wurde Methansulfonylchlorid (375 μl, 4,84 mMol) gegeben und 20 h ge rührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde Wasser und wässrige NaHCO₃ gegeben und dann mit Ether/CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von rohem 2-(5-Methylsulfonylamino-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (1,06 g, 88,1%) als ein hellbraunes Öl.
1H (CDCl₃) δ: 7,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,11 (s, 1H) , 4,18–4,00 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,94 (s, 3H).
Zu einer Lösung von 2-(5-Methylsulfonylamino-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (8,63 g, 31,6 mMol) in DMF (30 ml) wurden NaH (1,51 g, 37,9 mMol) und Methyljodid (2,36 ml, 37,9 mMol) gegeben und dann 1 h bei 60°C gerührt. Nachdem wässriges Ammoniumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurde, wurde das Gemisch mit Ether/CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von rohem 2-[5-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)-2-methoxyphenyl]-1,3-dioxolan (10,29 g) als ein braunes Öl.
¹H (CDCl₃) δ: 7,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,07–3,95 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,76 (s, 3H) Eine Lösung von 2-[5-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)-2-methoxyphenyl]-1,3-dioxolan (4,0 g, 13,9 mMol) in 1N-HCl (4 ml)/Aceton (80 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von rohem 5-(N-5-Methyl-N-methylsulfonylamino)-o-anisaldehyd (4,0 g, 118% . Die erhaltene rohe Verbindung wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert unter Gewinnung von 5-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)-o-anisaldehyd (2,54 g, 81%) .
¹H(CDCl₃) δ: 10,44 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
(3R,4S,5S,6S)-6-Diphenylmethyl-5-[2-methoxy-5-(N-methyl-N-methylsulfonyl-amino)benzylamino]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamiddihydrochlorid
Diese Verbindung wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren mit Vergleichsbeispiel 1 aus (3R,4S,SS,6S)-5-Amino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid und 5-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)-o-anisaldehyd hergestellt. Fp.: 188,3–189,1°C IR (KBr): 3435, 1685, 1678, 1502, 1458, 1331, 1246, 1142, 1022, 962 cm^–1.
¹H (CDCl₃ freies Amin) δ: 7,35–7,05 (m, 12H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (br,s, 1H), 5,26 (br,s 1H), 4,50 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,7-–3,55 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,35–3,0 (m, 3H), 3,26 (s, 3H, 2,95-2,8 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,8–2,6 (m, 1H), 2,5–2,2 (m, 2H), 1,8–1,5 (m, 2H).
Vergleichsbeispiel 4
(3R,4S,5S,6S)-5-[5-(N-Acetyl-N-methylamino)-2-methoxybenzylamino]-6-diphenyl-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamiddihydrochlorid
Synthese von 5-(N-Acetyl-N-methoxyamino)-o-anisalde-hyd
Zu einer Lösung von 2-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (ein Zwischenprodukt für die Verbindung von Vergleichsbeispiel 3, 17,3 g, 88,8 mMol) und Triethylamin (27 ml, 195,4 mMol) in CH₂Cl₂ (30 ml) wurde tropfenweise Acetanhydrid (9,3 ml, 97,7 mMol) gegeben und dann 20 h gerührt. Zu dem Gemisch wurde Salzlösung gegeben und dann mit CH₂CL₂ ex trahiert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert zu 2-(5-Acetylamino-2-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan (21,3 g, >100%) als einen braunen Feststoff.
¹H (CDCl₃) δ: 7,71 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,47 (d, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,13–3,98 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Eine Lösung von 2-(5-Acetylamino-2-methoxyphenyl-1,3-dioxolan (5,0 g, 21,1 mMol) in DMF (16 ml) wurde zu einer Suspension von NaH (1,0 g, 25,3 mMol) in DMF (5 ml) gegeben und dann wurde das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Methyljodid (3,6 g, 25,3 mMol) gegeben und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Und zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde Ammoniumchlorid gegeben und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert . Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von rohem 2-[5-(N-Acetyl-N-methylamino)-2-methoxyphenyl]-1,3-dioxolan (5,0 g, 94%) als ein oranges Öl.
¹H (CDCl₃) δ: 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,15–4,00 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,93 (s, 3H).
Eine Lösung von 2-[5-(N-Acetyl-N-methylamino)-2-methoxyphenyl]-1,3-dioxolan (5,0 g) in 1N-HCl (4 ml)/Aceton (80 ml) wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über NaSo₄ getrocknet, und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung einer rohen Titelverbindung (3,1 g, 75%). Das erhaltene rohe Produkt wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (2,18 g, 53%) als einen braunen Feststoff.
¹H (CDCl₃;) δ: 10,46 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3, 98 (s, 3H) , 3, 23 (s, 3H) , 1, 86 (s, 3H) .
Synthese von (3R,4S,5S,6S)-5-[5-(N-Acetyl-N-methylamino)-2-methoxybenzylamino]-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamiddihydrochlorid
Diese Verbindung wurde ähnlich Vergleichsbeispiel 1 aus (3R,4S,5S,6S)-5-Amino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid und 5-(N-Acetyl-N-methylamino)-o-anisaldehyd hergestellt.
Fp.: 195,2–196,0°C IR (KBr): 3410, 1685, 1679, 1632, 1505, 1455, 1391, 1249, 1023 cm^–l.
¹H (CDCl₃, freies Amin) δ: 7,35–7,05 (m, 10H), 6,96 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,54 (br,s, 1H), 5,47 (br,s, 1H), 4,46 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,85–3,65 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,36 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,30–3,00 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,80-2, 65 (m, 1H), 2,60–2,40 (m, 2H) , 1,90–1,60 (m, 2H), 1,81 (s, 3H).
Beispiel 1
(3R,4S,5S,6S)-6-Diphenylmethyl-5-(5-isopropenyl-2-methoxy)benzylamino-1-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid
Synthese von 5-Isopropenyl-o-anisaldehyd
5-Isopropenyl-o-anisaldehyd wurde durch das Verfahren von J. K. Stille hergestellt [Journal of Organic Chemistry, 52, 422 (1987)].
Tri-n-butyl-isopropenylzinn (12,1 g, 36,6 mMol), gelöst in Toluol (10 ml), wurde zu einem Gemisch von 5-Brom-o- anisaldehyd (6,00 g, 27,9 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin) palladium (1,21 g, 1,05 mMol) und 2,6-t-Butyl-4- methylphenol (10 mg) in Toluol (50 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Dieses Gemisch wurde 7 h unter Rückfluss erhitzt. Ether und wässrige KF-Lösung (80 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die erhaltene Lösung wurde 3 h gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration durch Cellite entfernt. Das Filtrat wurde mit Ether extrahiert und die organische Phase wurde mit 1N-NaHSO₄, wässriger NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, die Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und durch Verdampfung aufkonzentriert. Das Rückstandsöl wurde durch Chromatographie (SiO₂, 140 g, 5%-iges EtOAc/Hexan) gereinigt unter Bereitstellung von 5-Isopropenyl-o-anisaldehyd als ein gelbes Öl (2,49 g, 51%) .
¹H (CDCl₃) δ: 10,47 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,35 (br. s, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (m, 3H).
Das Tri-n-butyl-isopropenylzinn wurde gemäß dem Verfahren von D. Seyferth [Journal of American Chemical Society, 79, 515, (1957)] hergestellt.
Synthese von (3R,4S,5S,6S)-6-Diphenylmethyl-5-(5-isopropenyl-2-methoxy)benzyl-amino-1-azabicyclo(2.2.2]octan-3-carboxamid
Diese Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise mit Vergleichsbeispiel 1 aus (3R,4S,5S,6S)-5-Amino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid und 5-Isopropenyl-o-anisaldehyd hergestellt.
Fp.: 223–237°C (Zersetzung)
IR (Nujol): 3300, 3200, 3150, 1685, 1655 cm^–1.
¹H (CDCl₃, freies Amin) δ: 7,35–7,10 (m, 11H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,37 (br.s 2H), 5,22 (br.s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,47 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,70–3,53 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,55 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,35–2,95 (m, 3H), 3,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,66 (br.t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,52–2,40 (m, 2H), 2,10 (d, J = 0,50 Hz, 3H), 1,90–1,80 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).

Claims

Verbindung der nachstehenden chemischen Formel und ihr pharmazeutisch verträgliches Salz:
worin Ar¹ und Ar² jeweils unabhangia, Thienyl, Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl oder Bromphenyl darstellen; X -CONR³R⁴, -CO₂R³, -CH₂OR³, -CH₂NR³R⁴ oder -CONR³OR⁴ darstellt; R¹, R³ und R⁹ jeweils unabhangig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen; R² Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; Y Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; mit der Maßgabe, dass wenn R¹ Wasserstoff darstellt und Ar¹ und Ar² beide Phenyl darstellen, R² keine Alkylgruppe mit 1 Kohlenstoffatom darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar¹ und Ar² jeweils Phenyl darstellen.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R² Methyl darstellt und R¹ Wasserstoff darstellt.
Verbindung nach Anspruch 3, worin X an der 3-Position des Chinuclidinrings vorliegt und X Carboxy oder Aminocarbonyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Isopropenyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropenyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zum Entgegenwirken von Substanz P bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen oder von Störungen des zentralen Nervensystems und zur Linderung von entzündlicher Erkrankung, Asthma, Schmerz oder Migräne bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Entgegenwirken von Substanz P bei einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen oder von Störungen des zentralen Nervensystems oder zur Linderung einer entzündlichen Erkrankung, Asthma, Schmerz oder Migräne bei einem Säuger.