DE69631390T2

DE69631390T2 - Substituierte Benzylaminpiperidin-Verbindungen

Info

Publication number: DE69631390T2
Application number: DE69631390T
Authority: DE
Inventors: Kunio Handa-shi Satake; Yuji Chita-gun Shishido; Hiroaki Nagoya-shi Wakabayashi
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 2004-11-25
Anticipated expiration: 2016-06-11
Also published as: CZ297543B6; KR19990044077A; IL119078A0; PT861235E; ATE208377T1; EP0861235B1; KR100288673B1; CN1153764C; MA23961A1; DE69631390D1; HU225480B1; YU47896A; JPH10510554A; TNSN96107A1; AP9600850A0; HUP9901159A3; NO310720B1; YU49122B; CZ52198A3; DK1114817T3

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft substituierte Benzylaminopiperidin-Verbindungen, die für jene auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und Chemotherapie von Interesse sind. Insbesondere betrifft sie eine Vielzahl von substituierten Piperidin-Verbindungen, einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, die im Hinblick auf ihre Fähigkeit, Substanz P entgegenzuwirken, von besonderem Wert sind. Diese Verbindungen werden beim Behandeln einer Störung des Gastrointestinaltrakts, einer Störung des zentralen Nervensystems (ZNS), einer entzündlichen Erkrankung, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne, Sonnenbrand, Angiogenese von Erkrankungen, Störungen oder widrigen Zuständen, verursacht durch Helicobacter pylori oder dergleichen, insbesondere ZNS-Störungen bei einem Säuger, insbesondere Menschen, verwendet.
Technischer Hintergrund
Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zu der Tachykinin-Familie von Peptiden gehört, wobei die letzteren aufgrund ihrer sofortigen stimulatorischen Wirkung auf Glattmuskelgewebe so genannt werden. Insbesondere ist Substanz P ein pharmazeutisch wirksames Neuropeptid, das in Säugern erzeugt wird (wurde ursprünglich aus dem Darm isoliert), und es besitzt eine charakteristische Aminosäuresequenz, die von D. F. Veber et al. in US Patent 4680283 erläutert wird. Der breite Einbezug von Substanz P und anderen Tachykininen in die Pathophysiologie von zahlreichen Erkrankungen wurde ausführlich auf dem Fachgebiet erörtert. Beispielsweise wurde kürzlich von Substanz P gezeigt, dass sie in die Übertragung von Schmerz oder Migräne, sowie in Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustand und Schizophrenie, in respiratorische und entzündliche Erkrankungen, wie Asthma, bzw. rheumatische Arthritis und in Störungen des Gastrointestinaltrakts und Erkrankungen des GI-Trakts, wie ulcerative Kolitis und Crohn'sche Krankheit, usw., einbezogen ist. Es wurde ebenfalls mitgeteilt, dass die Tachykinin-Antagonisten bei der Behandlung von allergischen Zuständen, Immunoregulation, Vasodilatation, Bronchospasmus, Reflex oder neuronaler Steuerung von Viszera und seniler Demenz vom Alzheimertyp, Emesis, Sonnenbrand und Helicobacter pylori-Infektion, nützlich sind.
Die internationalen Veröffentlichungen WO 93/01170, WO 93/00331 und WO 93/11110 offenbaren eine breite Vielfalt von Piperidin-Derivaten als Tachykinin-Antagonisten, beispielsweise als Substanz P-Antagonisten.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, ausgewählt aus
(2S,3S)-2-Phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)-ethyl-2-methoxybenzyl)aminopiperidin oder einem Salz davon;
(2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin oder einem Salz davon;
(2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(1-trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin oder einem Salz davon;
(2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-phenylpiperidin oder einem Salz davon; und
(2S,3S)-2-Phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin oder einem Salz davon.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Störung des Gastrointestinaltrakts; einer Störung des zentralen Nervensystems; einer entzündlichen Erkrankung; Emesis; Harninkontinenz; Schmerz; Migräne; Sonnenbrand; Angiogenese von Erkrankungen, Störungen und widrigen Zuständen, verursacht durch Heliobacter pylori; oder Angiogenese bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung des Gastrointestinaltrakts, einer Störung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Erkrankung, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne, Sonnenbrand, Angiogenese von Erkrankungen oder Störungen und widrigen Zuständen, verursacht durch Heliobacter pylori, bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Piperidin-Verbindungen der Formel (I) zeigen gute Antagonistenwirksamkeit gegen Substanz P, insbesondere gute Wirksamkeit gegen ZNS-Störungen, und sind somit für die Behandlung einer Störung des Gastrointestinaltrakts, einer Störung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Erkrankung, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne, Sonnenbrand, Angiogenese, einer durch Helicobacter pylori verursachten Erkrankung oder Störung und durch Helicobacter pylori verursachten wirdrigen Zuständen bei einem Säuger, insbesondere Menschen.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer Störung des Gastrointestinaltrakts, einer Störung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Erkrankung, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne, Sonnenbrand, Angiogenese von Erkrankungen oder Störungen und widrigen Zuständen, verursacht durch Helicobacter pylori, bei einem Säuger, insbesondere Menschen, bereit, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Allgemeine Synthese
Die erfindungsgemäßen Piperidin-Verbindungen der Formel (I) können wie in den nachstehenden Reaktionsschemata beschrieben hergestellt werden.
Sofern nicht anders ausgewiesen, ist in dem nachstehenden Reaktionsschemata X eine 2-Methoxy-Gruppe, R¹ ist Wasserstoff und R ist der geeignete Halogenalkyl-Substituent.
Schema A-1
Schema A-I erläutert ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung (II). Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder mit verschiedenen Hydridreagenzien in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium oder Raney-Nickel, ausgeführt werden. Geeignete Hydridreagenzien schließen Borhydride, wie Natriumborhydrid (NaBH₄), Natriumcyanoborhydrid (NaBH₃CN) und Natriumtriacetoxyborhydrid (NaB(OAc)₃H), Borane, auf Aluminium-basierende Reagenzien und Trialkylsilane ein. Geeignete Lösungsmittel schließen polare Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Essigsäureethylester, ein. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von –78°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 0°C bis 25°C, für 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 0,5 bis 12 Stunden, ausgeführt.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Piperidin-Verbindungen der Formel (I), wie in dem nachstehenden Schema A-II gezeigt, hergestellt werden. Schema A-II
(worin Z eine Abgangsgruppe, wie Halogen oder Sulfonat, einschließlich Tosylat oder Mesylat, darstellt).
Bezugnehmend auf Schema A-II können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung (II) hergestellt werden. Die Verbindung (IV) kann mit Verbindung (II) in Gegenwart einer Base (beispielsweise K₂CO₃ oder Na₂CO₃) in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, THF, Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO)), behandelt werden. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von –78°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 0°C bis 25°C, für 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 12 Stunden, ausgeführt.
Die Verbindungen (IV) können durch Reduktion eines Aldehyds der Formel (III), gefolgt von Umwandlung einer Hydroxy-Gruppe der erhaltenen Verbindung in einer Abgangsgruppe Z hergestellt werden. Reduktion des Aldehyds (III) kann unter Verwendung einer Vielfalt von Reduktionsmitteln in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Geeignete Reduktionsmittel/Lösungsmittelsysteme schließen Natriumtetrahydroborat (NaBH₄) in Methanol oder Ethanol; Lithiumtetrahydroborat (LiBH₄) in THF oder Diethylether; Lithiumtetrahydroaluminium (LiAlH₄), Lithiumtriethoxyhydroaluminium (LiAl(OEt)₃H) Lithiumtert-butoxyhydroaluminium (LiAl(OBut)₃H) oder Aluminiumtrihydrid (AlH₃) in THF oder Diethylether; und Isobutylaluminiumhydrid (i-BuAlH₂) oder Diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Dichlormethan, THF oder n-Hexan ein. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von –20°C bis 25°C für 5 Mi nuten bis 12 Stunden ausgeführt. Dann wird die Hydroxy-Gruppe der erhaltenen Verbindung zu einer Abgangsgruppe Z (beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, oder Sulfonat, einschließlich Tosylat oder Mesylat) umgewandelt. Die Umwandlung der Hydroxy-Gruppe in die Abgangsgruppe Z kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren ausgeführt werden. Wenn beispielsweise Z Sulfonat, wie Tosylat oder Mesylat, darstellt, wird die Hydroxy-Verbindung mit Sulfonat in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin in Dichlormethan umgesetzt. Wenn Z Halogen, wie Chlor oder Brom, darstellt, kann die Hydroxy-Verbindung mit SOX₂ (X ist Cl oder Br) in Gegenwart von Pyridin behandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können, wie in dem nachstehenden Schema B-I erläutert, hergestellt werden.
Schema B-I
Die Verbindungen der Formel (III) können durch direkte oder indirekte Formylierung einer Verbindung der Formel (V) hergestellt werden. Beliebige, dem Fachmann bekannte, Formylierungsverfahren können verwendet werden, um eine Formyl-Gruppe in einen Benzolring einzuführen. Beispielsweise kann direkte Formylierung durch In-Kontakt-Bringen der Verbindung (V) mit einem geeigneten Formylierungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators ausgeführt werden. Geeignete Formylierungsmittel/Katalysatorsysteme schließen Dichlormethylmethylether/Titan(IV)chlorid (Cl₂CHOCH₃/TiCl₄), Trifluoressigsäure (CF₃CO₂H)/Hexamethylentetramin (modifizierte Duff-Bedingungen) und Phosphoryltrichlorid (POCl₃)/DMF (Vilsmeier-Bedingungen) ein. Indirekte Formylierung kann durch Halogenieren der Verbindung (V), Ersetzen des eingeführten Halogenatoms durch eine Cyano-Gruppe und dann Unterziehen der erhaltenen Cyano-substituierten Verbindung Reduktion erreicht werden. Die wie hierin verwendete Halogenierung kann gemäß dem in G. A. Olah et al. J. Org. Chem, 58, 3194 (1993) berichteten Verfahren ausgeführt werden. Der Ersatz des Halogenatoms gegen eine Cyano-Gruppe kann gemäß dem berichteten Verfahren in D. M. Tschaem et. al. Synth Commun, 24, 887 (1994), K. Takagi et. al., 64, Bull Chem. Soc. Jpn. 64, 1118, (1991) ausgeführt werden. Die hierin verwendete Reduktion kann in Gegenwart von Diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Dichlormethan oder Raney-Nickel in Ameisensäure ausgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (V) sind bekannte Verbindungen, die kommerziell erhältlich sind, oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (V), worin X Alkoxy darstellt, durch O-Alkylierung der entsprechenden Verbindungen (V), worin X Hydroxy darstellt, in Gegenwart einer Base (beispielsweise NaH oder KH) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise DMSO, DMF und THF) hergestellt werden.
Verbindung (V) kann auch durch andere in der nachstehenden Literatur beschriebene Verfahren hergestellt werden:

(A) Trifluormethylierung, J. Am. Chem. Soc., 111, 393–395, (1989);
(B) tert-Alkylierung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, Nr. 11, 900–901, (1980); oder
(C) Chemoselektive und positionsspezifische Methylierung von tert-Alkylhalogeniden mit Methyltitan (IV), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, Nr. 11 901–902 (1980) und Fluorierung von Keton, Organic Reaction (1988), 35.

Zusätzlich kann R in der Verbindung der Formel (III) zu beliebigen erwünschten Substituenten R'' (beispielsweise CF₂CF₃ oder CF₂CH₃) gemäß den dem Fachmann bekannten Techniken, beispielsweise wie in dem nachstehenden Schema B-II ausgewiesen, umgewandelt werden. Schema B-II

A: Acetal, CN, usw.

In Schema B-II sind die Ausgangsmaterialien der Formel (VI) bekannte Verbindungen, die gemäß den in beispielsweise Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980, (1987) oder Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435, (1978) beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (VI), worin A CN darstellt und R Alkylcarbonyl darstellt (siehe Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980, (1987)), Thioketalisierung unterzogen werden, gefolgt von Substitution unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (VII) (siehe J. Org. Chem., 51, 3508, (1986)). Eine Verbindung der Formel (VI), worin A Acetal darstellt und R Halogen darstellt (siehe Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435, (1978)), kann zur Gewinnung einer Verbindung der Formel (VII) (siehe Synthetic Comm., 18, 965, (1988)) Alkylierung unterzogen werden.
Dann kann die Verbindung der Formel (VII) Solvolyse oder Reduktion unter geeigneten Reaktionsbedingungen unterzogen werden unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (VIII), worin R zu R'' umgewandelt wird (beispielsweise CF₂CF₃ oder CF₂CH₃) (siehe J. Org. Chem., 24, 627, (1959) und Protective group in organic synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 180 und 191, (1991)).
Alternativ können Verbindungen der Formel (I), wie in nachstehendem Schema A-III gezeigt, hergestellt werden.
Schema A-III
Schema A-III erläutert die Herstellungen von Verbindungen der Formel (I). Bezugnehmend auf Schema A-III kann N-Schutz einer Verbindung der Formel (IX) (Ar ist Phenyl oder dergleichen) durch Behandlung mit (t-BuOCO)₂O(Boc₂O) in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat (NaHCO₃) oder Triethylamin (Et₃N), ausgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten. Verbindung (X) wird zur Gewinnung einer Verbindung der Formel (XI) (worin Ar Phenyl darstellt) Hydrogenolyse unterzogen. Ein alternativer Weg zum N-Schutz einer Verbindung der Formel (IX) kann durch Behandlung mit Carbobenzoxychlorid (Cbz-Cl) in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat (NaHCO₃) oder Triethylamin (Et₃N), worin Ar Phenyl darstellt, erfolgen. Die Hydrogenolyse kann durch Behandlung mit H₂ oder Ammoniumformiat (HCO₂NH₄) in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie einem Palladium-auf-Aktivkohle (beispielsweise 20% Palladium-auf-Aktivkohle), in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Dann wird die Verbindung (XI), wie in Schema A-I beschrieben, reduktiver Aminierung unterzogen. Die Verbindung (XII) kann durch Behandlung mit Säurekatalysator, wie Salzsäure (HCl) in Methanol, konzentrierter Salzsäure in Essigsäure ethylester oder CF₃CO₂H in Dichlorethan, zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und die in dem vorstehenden Reaktionsschema gezeigten Zwischenprodukte können durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation oder chromatographische Trennung, isoliert und gereinigt werden.
Insofern die erfindungsgemäßen Piperidin-Verbindungen basische Verbindungen darstellen, können sie eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, die Piperidin-Basenverbindung aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zu der freien Basenverbindung umzuwandeln und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Piperidin-Basenverbindungen dieser Erfindung werden durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge einer ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, leicht hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird leicht das gewünschte Salz erhalten. Die Säure, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Piperidin-Basenverbindungen dieser Erfindung verwendet wird, ist jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bildet, d. h. Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p- Toluolsulfonat- und Pamoat- (d. h. 1.1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)) Salze.
Die erfindungsgemäßen Piperidin-Verbindungen, die auch Säure-Gruppen aufweisen, können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Kationen Basensalze bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, ein. Diese Salze werden durch herkömmliche Techniken hergestellt.
Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden können, um die pharmazeutisch verträglichen Basensalze dieser Erfindung herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Basensalze mit den hierin beschriebenen sauren Piperidin-Derivaten bilden. Diese besonderen nicht-toxischen Basensalze schließen jene, die von solchen pharmazeutisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw. abgeleitet sind, ein. Diese Salze können leicht durch Behandeln der vorstehend erwähnten sauren Piperidin-Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die das gewünschte pharmazeutisch verträgliche Kation enthält, und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Mischen von nieder-alkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids miteinander und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie vorstehend hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen an Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktion von Ausbeuten des gewünschten Endprodukts zu gewährleisten.
Die erfindungsgemäßen aktiven Piperidin-Verbindungen zeigen wesentliche Substanz P-Rezeptorbindungswirksamkeit und sind deshalb bei der Behandlung einer breiten Vielzahl von klinischen Zuständen, die durch das Vorliegen eines Überschusses der Substanz P-Wirksamkeit charakterisiert sind, von Wert. Solche Zustände schließen Störungen des Gastrointestinaltrakts, Störungen des zentralen Nervensystems, entzündliche Erkrankungen, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne oder Angiogenese bei einem Säuger, insbesondere Menschen, ein. Für die Behandlung von Emesis können diese Verbindungen vorzugsweise in Kombination mit einem 5HT₃-Rezeptorantagonisten verwendet werden.
Die wirksamen erfindungsgemäßen Piperidin-Verbindungen der Formel (I) können über entweder die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege an Säuger verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am Wünschenswertesten an Menschen in Dosierungen im Bereich von etwa 0,3 mg bis zu 750 mg pro Tag verabreicht, obwohl notwendigerweise Variationen in Abhängigkeit von dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem einzelnen ausgewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Jedoch wird ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von etwa 0,06 mg bis etwa 2 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag liegt, am Wünschenswertesten angewendet. Trotzdem können noch Variationen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Tierspezies und ihrer jeweiligen Reaktion auf das Arzneimittel sowie auf die Art an ausgewählter pharmazeutischer Formulierung und den Zeitraum und Intervall, bei dem solche Verabreichung ausgeführt wird, abhängen. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unter der unteren Grenze des vorstehend angeführten Bereichs mehr als hinreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne Verursachen von schädlichen Nebenwirkungen angewendet werden können, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosierungsspiegel zuerst in verschiedene kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch einen der vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden und solche Verabreichung kann in einzelnen oder mehrfachen Dosen ausgeführt werden. Insbesondere können die erfindungsgemäßen neuen therapeutischen Mittel über eine breite Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verab reicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (trochees), Hartzuckern, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben (salves), Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel, usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70,0 Gewichtsprozent vor.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Zellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Sacharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke sehr nützlich. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Laktose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrigen Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkbestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glyce rin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können die Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intra-artikuläre, intra-muskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Zubereitung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen erfolgt in einfacher Weise durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind. Außerdem ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut örtlich zu verabreichen und dies wird vorzugsweise mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis ausgeführt.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Substanz P-Antagonisten wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, das Binden von Substanz P an ihren Rezeptorstellen in CHO-Zellen, welche NK1-Rezeptor oder IM-9-Zellen unter Anwenden von radioaktiven Liganden freisetzen, zu inhibieren. Die Substanz P-Antagonistenwirksamkeit von hierin beschriebenen Piperidin-Verbindungen wird unter Verwendung des von M. A. Cascieri et al., wie in The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984) berichtet, beschriebenen Standardassayverfahren bewertet. Dieses Verfahren beinhaltet im Wesentlichen das Bestimmen der Konzentration der jeweiligen Verbindung, die erforderlich ist, die Menge von radiomarkierten Substanz P-Liganden an ihren Rezeptorstellen in den isolierten Rindergeweben oder IM-9-Zellen um 50% zu vermindern, wodurch für jede getestete Verbindung charakteristische IC₅₀-Werte bereitgestellt werden. Insbesondere wird die Inhibierung des [³H]SP-Bindens an IM-9-Zellen durch Verbindungen in Assaypuffer (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl₂, 0,02% Rinderserumalbumin, Bacitracin (40 μg/ml), Leupeptin (4 μg/ml), Chymostatin (2 μg/ml) und Phosphoramidon (30 μg/ml)) bestimmt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Zellen zu Assaypuffer, enthaltend 0,56 nM [³H]SP und verschiedene Konzentrationen von Verbindungen (Gesamtvolumen 0,5 ml), gestartet und 120 Minuten bei 4°C inkubieren lassen. Die Inkubation wird durch Filtration an GF/B-Filtern (vollgesogen in 0,1% Polyethylenimin für 2 Stunden) beendet. Nicht-spezifisches Binden wird als die Radioaktivität definiert, die in Gegenwart von 1 μM SP verbleibt. Die Filter werden in Röhrchen gegeben und unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers gezählt.
Die negative Wirkung auf die Ca²⁺-Kanalbindungsaffinität wird durch Untersuchung von Verapamil-Binden in einer Rattenherzmembranpräparation bestimmt. Insbesondere wird Verapamil-Binden, wie vorstehend von Reynolds et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 237, 731, 1986) beschrieben, durchgeführt. Die Inkubationen werden somit durch die Zugabe von Gewebe zu Röhrchen, die 0,25 nM [³H]Desmethoxyverapamil und verschiedene Konzentrationen an Verbindungen (Gesamtvolumen 1 ml) enthalten, gestartet. Nicht-spezifisches Binden wird als Radioliganden-Binden, das in Gegenwart von 3–10 μM Methoxyverapamil verbleibt, definiert.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen ZNS-Störungen wird in einem [Sar⁹, Met(O₂)¹¹] Substanz P-induzierten Klopftest bei Wüstenrennmäusen bestimmt. Genauer werden Wüstenrennmäuse mit Ether leicht anästhesiert und die Schädeloberfläche wird exponiert. [Sar⁹, Met(O₂)¹¹] Substanz P oder Träger (5 μl) werden direkt in die lateralen Ventrikel über eine Nadel vom Kaliber 25 3,5 mm unter Lambda eingeschoben verabreicht. Nach Injektion werden die Wüstenrennmäuse einzeln in ein 2 Liter-Becherglas gegeben und auf wiederholtes Hinterpfotenschlagen beobachtet. Einige in den nachstehenden Beispielen hergestellte Verbindungen wurden gemäß diesen Test verfahren getestet. Im Ergebnis wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gute antagonistische Wirksamkeit gegen Substanz P, insbesondere gute Wirksamkeit gegen ZNS-Störungen, mit vorteilhaften metabolischen Eigenschaften aufweisen. Genauer wurde beispielsweise durch Vergleichen von Trifluormethyl- und Hexafluorisopropylbenzylaminopiperidin-Verbindungen (Beispiele 3 bzw. 5) mit den entsprechenden nicht-Halogen-substituierten Verbindungen gefunden, dass Halogen-substituierte Verbindungen unerwarteterweise verbesserte Wirksamkeit gegen ZNS-Störungen aufweisen.
Die Halbwertszeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in einer Humanleber-Mikrosomzubereitung bestimmt. Insbesondere wurde die Verbindung (1 μM) mit vereinigtem Humanleber-Mikrosom (2,0 mg/ml), NADP (1,3 mM), NADH (0,93 mM), Glucose-6-phosphat (3,3 mM), MgCl₂ (3,3 mM) und Glucose-6-phosphatdehydrogenase (8 Einheiten/ml) in einem Gesamtvolumen von 1,2 ml 100 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4, inkubiert. Bei verschiedenen Zeitpunkten (0, 5, 10, 30 und 60 Min.) wurde eine 100 μl-Probe zur Acetonitrillösung (1,0 ml) gegeben, die einen inneren Standard einschloss. Das ausgefällte Protein wurde in einer Zentrifuge (3000 × g, 5 Min.) abzentrifugiert. Der Überstand wurde durch LC-MS analysiert. LC-MS-Einheit stimmte mit der von Hewlett Packard HP 1090 HPLC-System und Sciex API-III überein. Proben (10 μl) wurden mit Hilfe von Autosampler an einer Hewlett Packard ODS-Hypersil-Säule (2,1 × 20 mm) injiziert. Eine mobile Phase bestand aus 80% Acetonitril in 10 mM Ammoniumacetat. Die Messung von API-III wurde mit Mehrfachreaktionsverfolgung (MRM) Detektion analysiert.
Beispiel 1
Herstellung von (2S,3S)-2-Phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidindihydrochlorid
(i) 4-(2,2,2-Trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)anisol (Verbindung 1)
Diese Verbindung wurde gemäß den in J. Am. Chem. Soc., 820 (1972) beschriebenen Verfahren hergestellt.
(ii) 5-(2,2,2-Trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzaldehyd (Verbindung 2)
Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von Verbindung 1 (650 mg, 2,5 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (15 ml) wurde reines TiCl₄ (950 mg, 5,0 mMol), gefolgt von Cl₂CHOMe (600 mg, 5,0 mMol) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 5 h gerührt, in H₂O (60 ml) gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines gelben Öls, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, unter Gewinnung von Verbindung 2 (650 mg, 90%).
¹H-NMR (CDCl₃) 10,47 (s, 1H), 7,86–7,08 (m, 3H), 4,05 (Hep, J = 8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H)
(iii) (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 3)
Diese Verbindung wurde gemäß den in WO-93-01170 beschriebenen Verfahren hergestellt.
(iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxybenzyl)aminopiperidin (Verbindung 4)
Zu einem gerührten und eisgekühlten Gemisch von Verbindung 3 (10 g, 27 mMol), 3 M wässriger NaOH (36 ml, 110 mMol) und tert-BuOH (15 ml) wurde (tert-BuOCO)₂O (7,4 g, 34 mMol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Ge misch mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten AcOEt-Extrakte wurden mit H₂O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von Verbindung 4 (11 g, quantitativ) als ein schwachgelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) 7,58 (br. d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36–7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (br. s, 1H), 3,96 (dm, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10–2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87–1,74 (m, 2H), 1,74–1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).
Dies wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
(v) (2S,3S)-3-Amino-1-tert-butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin (Verbindung 5)
Ein Gemisch von Verbindung 4 (11 g), 20% Pd(OH)₂/C (3,1 g) und MeOH (90 ml) wurde unter einer Atmosphäre von H₂ über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem eine weitere Menge von 20% Pd(OH)₂/C (0,55 g) zugegeben wurde, wurde das Rühren unter einer Atmosphäre von H₂ für 3 Tage bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der Katalysator wurde mit Hilfe von Celite abfiltriert und sorgfältig mit MeOH gewaschen. Das vereinigte MeOH-Filtrat und Waschlaugen wurden im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von Rohverbindung 2 (8,6 g quantitativ).
Dies wurde in EtOH (20 ml) gelöst und dann wurde eine erwärmte Lösung von Fumarsäure (1,6 g, 13,5 mMol) in EtOH (20 ml) in einer Portion zu dieser Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit eisgekühlter EtOH gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet unter Gewinnung von (2S,3S)-3-Amino-1-(tertbutoxycarbonyl)-2-phenylpiperidinsemifumarat (6,1 g, 68%) als weiße kurze Nadeln.
Nachdem eine Suspension von dem Semifumarat (1,2 g, 3,7 mMol) in H₂O eisgekühlt wurde, wurde wässrige 20%-ige NaOH zugegeben, bis das Gemisch basisch wurde. Das Gemisch wurde dann mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten AcOEt-Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von Verbindung 12 (0,95 g, 93%).
¹H-NMR (CDCl₃) 7,47–7,39 (m, 2H), 7,37–7,23 (m, 5H), 5,19 (br. d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm, J = 13,0 Hz, 1H), 3,25–3,05 (m, 2H), 1,94–1,83 (m, 1H), 1,83–1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1, 32 (br. s, 2H).
(vi) (2S,3S)-tert-Butoxycarbonyl-2-phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin (Verbindung 6)
Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von Verbindung 5 (100 mg, 0,3 mMol) und Verbindung 2 (100 mg, 0,3 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (10 ml) wurde NaBH(OAc)₃ (210 mg, 1 mMol) in einer Portion gegeben. Anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in wässrige NaHCO₃ gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von Verbindung 6 als ein gelbes Öl (170 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) 7,61–6,82 (m, 8H), 5,45 (br, 1H), 4,08–3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,10–2,96 (m, 6H), 1,90–1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H)
Dies wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
(vii) (2S,3S)-2-Phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin (Verbindung 7)
Zu einer Lösung von Verbindung 6 (170 mg) in AcOEt (6 ml) wurde conc. HCl (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in wässrige NaHCO₃ gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von Verbindung 14 (160 mg) als ein gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) 7,36–6,68 (m, 8H), 3,95–3,26 (m, 5H), 3,55 (s, 3H), 2,89–1,40 (m, 6H)
MS 446 (M+)
Dies wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
(viii) (2S,3S)-2-Phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidindihydrochlorid (Verbindung 8)
Zu einer Lösung von Verbindung 7 (160 mg) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde eine überschüssige Menge von 10%iger HCl-MeOH (6 ml) gegeben. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum verdampft war, wurde der feste Rückstand aus IPA umkristallisiert unter Gewinnung von Verbindung 15 (130 mg, 83%; drei Schritte) als farblose Kristalle.
Fp. 290–294°C
Beispiel 2
Herstellung von (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 9)
(i) 1-(4-Methoxyphenyl)-2,2,2-trifluorethylbromid (Verbindung 10)
Diese Verbindung wurden gemäß dem in J. Am. Chem. Soc., 111, 1455 (1989) beschriebenen Verfahren hergestellt.
(ii) 1-(4-Methoxyphenyl)-2,2,2-trifluorethan (Verbindung 11)
Eine Lösung von Verbindung 44 (1,08 g, 4,00 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde über 10% Pd-C (800 mg) bei Atmosphärendruck für 16 h hydriert. Der Katalysator wurde durch eine Lage Celite filtriert und der Filterkuchen wurde mit CH₂Cl₂ gewaschen. Der vereinigte Lösung wurde mit Halbsalzlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkon zentriert unter Gewinnung von Rohverbindung 11 (760 mg quantitativ) als ein schwachgelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) 7,24–7,17 (m, 2H), 6,93–6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (q, J = 10,9 Hz, 2H)
(iii) 2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzaldehyd (Verbindung 12)
Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 45 (760 mg, 4,00 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (15 ml) wurde TiCl₄ (1,67 g, 8,80 mMol) über eine Spritze unter Eiskühlung gegeben. Nach 15 Minuten wurde dazu eine Lösung von Dichlormethylmethylether (920 mg, 8,00 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) bei der gleichen Temperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 15 min und dann bei Raumtemperatur bei 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) unter Eiskühlung verdünnt und bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit gesättigter wässriger NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von Rohprodukt als ein gelbes Öl. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigsäureethylester (40 : 1–20 : 1) gereinigt unter Gewinnung von Verbindung 12 (500 mg, 57%) als ein farbloser Feststoff (Nadel).
¹H-NMR (CDCl₃) 10,46 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7, 00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,34 (q, J = 10,6 Hz, 2H)
(iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 13)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 5 und Verbindung 12 in der gleichen Weise wie in WO 97/08144 beschrieben hergestellt und dies wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
(v) (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 14)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 13 in der gleichen Weise wie in WO 97/08144 beschrieben hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) 7,35–7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,35–3,24 (m, 1H), 3,20 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 2,88–2,73 (m, 2H), 2,20–1,85 (m, 4H), 1,68–1,52 (m, 1H), 1,50–1,37 (m, 1H).
IR (Film) 3450, 1614, 1500, 1465, 1445, 1430, 1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128, 1103, 1074, 1031, 854, 822, 810, 773, 746, 700, 672.
(vi) (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 9)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 14 in der gleichen Weise wie in WO 97/01844 beschrieben hergestellt.
Fp.: 209–210°C
IR(KBr) 3450, 1552, 1506, 1451, 1441, 1415, 1369, 1333, 1260, 1241, 1170, 1132, 1086, 1030, 978, 807, 748, 693.
Beispiel 3
Herstellung von (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(1-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 15)
(i) 1-(4-Methoxyphenyl)-1-(trifluormethyl)ethylbromid (Verbindung 16)
Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (J. Am. Chem. Soc., 104, 211 (1982)) hergestellt.
(ii) 1-(4-Methoxyphenyl)-1-(trifluormethyl)ethan (Verbindung 17)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 16 in der gleichen Weise wie Verbindung 11 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) 7,28–7,19 (m, 2H), 6,93–6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,48–3,27 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
(iii) 2-Methoxy-5-(1-(trifluormethyl)ethyl)benzaldehyd (Verbindung 18)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 17 in der gleichen Weise wie Verbindung 12 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) 10,46 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,53–3,32 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
(iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxy-5-(1-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 19)
Diese Verbindung wurde aus Verbindungen 5 und 18 in der gleichen Weise wie in WO 97/08144 beschrieben hergestellt und wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
(v) (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(1-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 20)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 19 in der gleichen Weise wie in WO 97/01844 beschrieben hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) 7,35–7,19 (m, 5H), 7,13–7,05 (m, 1H), 6,91–6,86 (m, 1H), 6,68–6,61 (m, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,75–3,15 (m, 7H), 2,88–2,73 (m, 2H), 2,30–1,85 (m, 4H), 1,70–1,51 (m, 1H), 1,50–1,35 (m, 1H), 1,42 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
IR(Film) 3330, 1612, 1500, 1462, 1385, 1349, 1331, 1295, 1250, 1171, 1157, 1122, 1082, 1049, 1031, 995, 805, 747, 701.
(vi) (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(1-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 15)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 20 in der gleichen Weise wie in WO 97/01844 beschrieben hergestellt.
Fp.: 217–218°C
IR(KBr) 3450, 1554, 1505, 1465, 1453, 1442, 1417, 1334, 1253, 1169, 1159, 1144, 1120, 1083, 1050, 1030, 748, 693.
Beispiel 4
Herstellung von (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 21)
(i) 4-(1-Chlor-1-methyl-2,2,2-trifluorethyl)anisol (Verbindung 22)
Diese Verbindung wurde gemäß dem in JP 62234034 beschriebenen Verfahren hergestellt.
(ii) 4-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)anisol (Verbindung 23)
Zu einer gerührten Lösung von TiCl₄ (57 mg, 0,30 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) wurde eine Lösung (1,05 Mol/l) von ZnMe₂ (0,87 ml, 0,91 mMol) in Toluol über eine Spritze bei –78°C gegeben. Nach 15 Minuten wurde dazu eine Lösung von Verbindung 69 (217 mg, 0,91 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (2 ml) bei der gleichen Temperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 1 h gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 h wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und 10 min gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von Rohprodukt (200 mg) (Verbindungen 69 : 70 = 1 : 2,4) als ein schwachgelbes Öl. Dies wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
(iii) 5-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzaldehyd (24)
Diese Verbindung wurde aus dem Gemisch von Verbindungen 22 und 23 in der gleichen Weise wie Verbindung 12 hergestellt.
Die Rohverbindung wurde durch präparative DC mit Hexan-Essigsäureethylester (6 : 1) gereinigt unter Gewinnung von Verbindung 24 (75 mg) als ein schwachgelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) 10,47 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,74–7,64 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
(iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[5-(1,1-dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-phenylpiperidin (Verbindung 25)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 5 und Verbindung 24 in der gleichen Weise wie in WO 97/01844 beschrieben hergestellt.
Dies wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
(v) (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-phenylpiperidin (Verbindung 26)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 25 in der gleichen Weise wie in WO 97/01844 beschrieben hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) 7,35–7,16 (m, 6H), 7,15–7,08 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,36–3,22 (m, 1H), 2,90–2,71 (m, 2H), 2,44 (br. s, 2H), 2,20–1,85 (m, 2H), 1,70–1,35 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).
(vi) (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 21)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 26 in der gleichen wie in WO 97/01844 beschrieben hergestellt.
Fp.: 220–221°C
IR(KBr) 3425, 1564, 1511, 1469, 1453, 1442, 1420, 1400, 1290, 1255, 1187, 1174, 1131, 1101, 1027, 749, 691.
Beispiel 5
Herstellung von (2S,3S)-2-Phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidindihydrochlorid (Verbindung 78)
(i) 4-(2,2-Difluor-1-(trifluormethyl)ethenyl)anisol (Verbindung 27)
Diese Verbindung wurde gemäß den in J. Am. Chem. Soc., 820 (1972) beschriebenen Verfahren hergestellt.
(ii) 4-(2,2,2-Trifluor-1-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl)anisol (Verbindung 28)
Ein Gemisch von Verbindung 27 (570 mg, 2,4 mMol), MeI (430 mg, 3,0 mMol) und CsF (760 mg, 5,0 mMol) in DMF (4 ml) wurde 3 Tage bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde mit H₂O verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, unter Gewinnung von Verbindung 75 (70 mg, 10%) als ein gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) 7,53–6, 90 (m, 4H), 4,85 (s, 3H), 3,50–3,42 (m, 3H).
(iii) 5-(2,2,2-Trifluor-1-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzaldehyd (Verbindung 29)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 28 in der gleichen Weise wie Verbindung 2 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) 10,49 (s, 1H), 8,09–7,08 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,51–3,45 (m, 3H).
(iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-2-phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin (Verbindung 30)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 5 und Verbindung 29 in der gleichen Weise wie in WO 97/08144 beschrieben hergestellt.
Dies wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
¹H-NMR (CDCl₃) 7,62–6,86 (m, 8H), 4,06–2,95 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 1,91–1,30 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).
(v) (2S,3S)-2-Phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidindihydrochlorid (Verbindung 31)
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 30 in der gleichen Weise wie in WO 97/08144 beschrieben hergestellt.
Fp.: 267–270°C
Die chemischen Strukturen der in Beispielen 1–5 hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1

Claims

Verbindung, ausgewählt aus (2S,3S)-2-Phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl-2-methoxybenzyl)aminopiperidin oder einem Salz davon; (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin oder einem Salz davon; (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(1-trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin oder einem Salz davon; (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-phenylpiperidin oder einem Salz davon; und (2S,3S)-2-Phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin oder einem Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Gastrointestinalstörung; einer Störung des nentralen Nervensystems; einer entzündlichen Erkrankung; Emesis; Harninkontinenz; Schmerz; Migräne; Sonnenbrand; Angiogenese von Erkrankungen, Störungen und widrigen Zuständen, verursacht durch Heliobacter pylori; oder Angiogenese bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Gastrointestinalstörung, einer Störung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Erkrankung, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne, Sonnenbrand, Angiogenese von Erkrankungen oder Störungen und widrigen Zuständen, verursacht durch Heliobacter pylori.