DE68913194T2

DE68913194T2 - Therapeutische chinuclidinderivate.

Info

Publication number: DE68913194T2
Application number: DE68913194T
Authority: DE
Inventors: John Adams Lowe Iii
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1988-11-23
Filing date: 1989-11-20
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2009-11-21
Also published as: MA21682A1; JPH0647589B2; DD285605A5; AU617906B2; US5162339A; JPH03503768A; CA2003441C; WO1990005525A1; CN1043130A; AR246522A1; EP0409931B1; PT92361B; EG19301A; CN1026111C; AU4661989A; DE68913194D1; PT92361A; WO1990005729A1; NZ231461A; ATE101608T1

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft brauchbare Chinuclidin-Derivate, die für das Gebiet der medizinischen Chemie und Chemotherapie von Interesse sind. Insbesondere befaßt sie sich mit einer Reihe von cis-3-[(Cyclischen)-methylamino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidinen, 3-[(Cyclischen)-methylimino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidinen und cis-3-[(Cyclischen)methylenamino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidinen, einschließlich deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, die von besonderem Wert im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die Substanz P zu antagonisieren, sind. Auf diese Weise sind diese Verbindungen von Nutzen bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen, Zentralnervensystem-Störungen, entzündlichen Erkrankungen und Schmerzen oder Migräne. Die Erfindung schließt auch ein neues Therapie-Verfahren dafür ein.

Vorgeschichte und Stand der Technik

E. J. Warawa beschreibt in der U.S.-Patentschrift 3 560 110 bestimmte 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidine als brauchbare diuretische Mittel, mit den entsprechenden nichtsubstituierten 3-Benzylamino-Verbindungen, die als Zwischenprodukte dafür dienen. Zusätzlich erweitert E. J. Warawa et al. in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, Seite 587 (1975) diese Arbeit auf andere Glieder der Reihen, worin der 3-Aminorest entweder Ethylamino, β-Phenylethylamino, β-Isopropylamino oder 2-Furfurylamino bedeutet, jedoch ist in keinem Fall irgendeine Substitution an der Phenylgruppe selbst beschrieben und der 2-Benzhydryl-Rest ist immer symmetrisch substituiert (oder nicht-substituiert). Ausserdem lehrt keine der vorerwähnten Veröffentlichungen, daß irgendwelche dieser Verbindungen als Substanz P-Antagonisten brauchbar sind oder legt dies nahe.
Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zu der Tachykinin-Familie der Peptide gehört, wobei die letzteren wegen ihrer sofortigen stimulierenden Wirkung auf das glatte Muskelgewebe so benannt sind. Insbesondere ist die Substanz P ein pharmakologisch-aktives Neuropeptid, das im Säugetier (ursprünglich aus dem Darm isoliert) gebildet wird und eine charakteristische Aminosäure-Sequenz besitzt, wie dies von D. F. Veber et al. in der U.S.-Patentschrift 4 680 283 erläutert wird. Die ausgedehnte Beteiligung der Substanz P und anderer Tachykinine in der Pathophysiologie von zahlreichen Krankheiten wurde auf diesem Gebiet ausführlich bewiesen. Beispielsweise wurde kürzlich gezeigt, daß die Substanz P in die Übertragung von Schmerzen oder Migräne [vgl. B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, Seite 1009 (1982)], als auch in Zentralnervensystem-Störungen, wie Angstzustände und Schizophrenie, in Krankheiten der Atmungsorgane und entzündlichen Krankheiten, wie Asthma bzw. rheumatoide Arthritis, und in gastrointestinale Störungen und Krankheiten des Gastrointestinaltrakts, wie ulcerative Kolitis und Crohn'sche Krankheit etc. (vgl. D. Regoli in "Trends in Cluster Headache", herausgegeben von F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, Seiten 85 bis 95) verwickelt ist.
In der jüngsten Vergangenheit wurden einige Versuche unternommen, peptidähnliche Substanzen bereitzustellen, welche Antagonisten für die Substanz P und andere Tachykinin-Peptide sind, um die oben angegebenen Störungen und Krankheiten wirksamer zu behandeln. Die peptidartige Natur derartiger Substanzen macht sie vom metabolischen Gesichtspunkt zu labil, um als praktische therapeutische Mittel in der Krankheitsbehandlung zu dienen. Die nicht-peptidischen Antagonisten der vorliegenden Erfindung besitzen andererseits diesen Nachteil nicht, wobei sie vom metabolischen Gesichtspunkt weit stabiler als die vorhergehend diskutierten Mittel des Standes der Technik sind.

Offenbarung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise gefunden, daß verschiedene cis-3-[Cyclische]-methylamino- 2-[(α-substituierte)-arylmethyl]-chinuclidin-Verbindungen, als auch die entsprechenden cis-3-[(Cyclischen)-methylimino]-2-[(α- substituierten)-arylmethyl]-chinuclidine und cis-3-[(Cyclischen)-methylenamino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidine brauchbar sind, wenn sie in der Therapie als Substanz P- Antagonisten zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, Zentralnervensystem-Störungen, entzündlichen Erkrankungen und Schmerzen oder Migräne bei einem daran leidenden Säuger verwendet werden. Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind insbesondere alle Chinuclidin-Derivate der nachfolgenden Formeln:
und schließen die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben ein, worin
Ar Thienyl, Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl oder Bromphenyl ist;
R Wasserstoff oder Alkyl mit von ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet;
R' Cycloalkyl mit von fünf bis sieben Kohlenstoffatomen, Norbornyl, Pyrrolyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Thienyl, Alkoxythienyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy- Rest, Pyridyl, Hydroxypyridyl, Chinolinyl, Indolyl, Naphthyl, Alkoxynaphthyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy-Rest, Biphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl, oder Phenyl, gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus Cyano, Nitro, Amino, N-Monoalkylamino mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dern Alkyl-Rest, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy-Rest, Benzyloxycarbonyl, Carboxybenzyloxy, Alkoxycarbonylbenzyloxy mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy-Rest, Carboxamido oder N,N-Dialkylcarboxamido mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkyl-Rest, ist; und
R" verzweigtkettiges Alkyl mit von drei bis vier Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkenyl mit von fünf bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit von fünf bis sieben Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Indolyl, Biphenyl, oder Phenyl, gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit bis zu drei Kohlenstoffatomen in dem Alkyl-Rest, Alkoxy mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy-Rest oder Benzyloxycarbonyl bedeutet, unter der Bedingung, daß der Rest R" immer ein anderer Rest als nichtsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Alkylphenyl ist, wenn der Rest R' nichtsubstituiertes Phenyl, Pyrrolyl oder Thienyl und Ar ein anderer Rest als Thienyl ist. Es sollen auch innerhalb des Gebiets dieser Erfindung Stereoisomere und radiomarkierte Formen der neuen Verbindungen eingeschlossen sein. Die Verbindungen der Erfindung als Substanz P-Antagonisten brauchbar, d.h. sie besitzen die Fähigkeit, den Wirkungen der Substanz P an ihrem Rezeptorort in Säugetieren entgegenzuwirken, und demzufolge sind sie fähig, als therapeutische Mittel in der Behandlung der vorerwähnten Störungen und Krankheiten bei einem davon befallenden Säuger zu wirken. Zusätzlich sind die Verbindungen der Formeln II und III auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der Endprodukte der Formel I brauchbar.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung von besonderem Interesse ist diejenige der Strukturformeln II und III, worin Ar Phenyl ist, R Wasserstoff bedeutet, R' 2-Chlorphenyl, 2-Trifluor-methylphenyl oder 2-Methoxyphenyl und R" ebenfalls Phenyl ist. Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen von besonderem Interesse ist diejenige der Strukturformel I, worin Ar Phenyl, R Wasserstoff, R' Phenyl oder 2-Thienyl und R" substituiertes Phenyl ist; besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der letzteren Gruppe schließen diejenigen ein, worin R" 3-Methoxyphenyl ist oder worin R' Phenyl und R" 4-Methoxycarbonylphenyl bedeutet. Noch eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung von besonderem Interesse ist diejenige der Strukturformel I, worin Ar Phenyl, R Wasserstoff, R' Pyridyl oder nichtsubstituiertes Phenyl und R" Furyl, Pyridyl oder nichtsubstituiertes Phenyl bedeutet; besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Gruppe schließen diejenigen ein, worin R' 4-Pyridyl, 3-Indolyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylphenyl, wie 4-Methylphenyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonylphenyl, wie 4-Methoxycarbonylphenyl, bedeutet. Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Gruppe sind diejenigen, in welchen R' 2-Chlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxycarbonylphenyl ist. Die bevorzugte Konfiguration für Verbindungen der Strukturformeln I und III ist cis bezüglich der an den 2- und 3-Stellungen des Chinuclidin- Kerns befindlichen Substituenten.
Von besonderem Interesse sind in diesem Zusammenhang solche typische und bevorzugte Verbindungen der Erfindung, wie cis-3- [(2-Chlorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3- [(2-Trifluorethylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin und cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. Diese Schlüsselverbindungen sind alle wirksame Substanz P- Antagonisten und demzufolge wertvoll, wenn sie in der Therapie für die früher diskutierten verschiedenen Ursachen verwendet werden.
Innerhalb des Gebietes dieser Erfindung sind auch verschiedene neue pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten, die zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, Störungen des Zentralnervensystems, entzündlichen Erkrankungen und Schmerzen oder Migräne bei einem Säugetier bei der Notwendigkeit einer derartigen Behandlung brauchbar sind, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Chinuclidin-Derivaten der Formel I, II oder III, oder eines pharmazeutischen Salzes derselben, worin jeder der Reste Ar, R, R' und R" die gleiche Bedeutung, wie früher definiert, aufweist, unter der Bedingung, daß der Rest R" unter allen Umständen ein anderer ist als nichtsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Alkylphenyl, wenn der Rest R' nichtsubstituiertes Phenyl, Pyrrolyl oder Thienyl und Ar ein anderer Rest als Thienyl ist. Zusätzlich ist auch beabsichtigt, daß pharmazeutische Zusammensetzungen des gleichen Typs eingeschlossen sind, worin der aktive Bestandteil, wie früher definiert, in einer Menge vorhanden ist, die zur Entgegenwirkung der Effekte der Substanz P an ihrem Rezeptorort bei dem Säugetier wirksam ist.
Innerhalb des Gebietes dieser Erfindung ist ferner auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I, II oder III zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, Störungen des Zentralnervensystems, entzündlichen Erkrankungen und Schmerzen oder Migräne bei einem Säugetier bei Bedarf einer derartigen Behandlung eingeschlossen, worin jeder der Reste Ar, R, R' und R" die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, jedoch ohne die vorerwähnte Bedingung.
Zusätzlich ist auch innerhalb des Gebietes der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, II oder III ohne Bedingung für die Herstellung eines Medikaments zur Entgegenwirkung der Effekte der Substanz P an ihrem Rezeptorort bei einem Säugetier bei Bedarf einer derartigen Behandlung eingeschlossen. Demzufolge schließen diese Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung notwendigerweise die Verwendung von sowohl alten und neuen Verbindungen für die vorliegenden vorhandenen Zwecke ein, insofern als sie zusätzlich die neue Verwendung von bekannten Verbindungen der Strukturformeln I, II und III, wie beispielsweise von denjenigen, worin Ar nichtsubstituiertes Phenyl, R Wasserstoff, R' nichtsubstituiertes Phenyl, 2-Pyrrolyl oder 2-Thienyl und R" ebenfalls nichtsubstituiertes Phenyl ist, einschließt.

Ausführliche Beschreibung

Gemäß dem für die Herstellung der cis-3-[(Cyclischen)-methylamino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-Verbindungen der Formel I dieser besonderen Erfindung verwendeten Verfahren wird eine 3-[(Cyclische)-methylimino]-2-[(α-substituierte)-arylmethyl]-chinuclidin-Verbindung der Formel II oder eine cis-3-[(Cyclische)-methylenamino-2-[(α-substituierte)- arylmethyl]-chinuclidin-Verbindung der Formel III, worin Ar, R, R' und R" die gleiche Bedeutung wie oben mit der vorerwähnten Bedingung besitzen, der selektiven Reduzierwirkung eines geeigneten Metallreduziermittels unterworfen, wie beispielsweise eines Metallhydrids, wie Boranhydrid, Alanhydrid oder eines Metallhydrid-Komplexes wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder eines organometallischen Komplexes, wie Boran-methylsulfid, 9-Borabicyclononan (9-BBN), Triethylsilan und dergleichen. Im allgemeinen wird die Reduktionsstufe in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt, die in dem Bereich von etwa 0ºC bis zu etwa 120ºC liegt, bis die Reduktionsstufe zur Bildung des gewünschten cis-3-[(Cyclischen)-methylamino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-Endprodukts im wesentlichen beendet ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur für diese Reduktionsstufe liegt oftmals an dem unteren Ende des vorerwähnten Bereichs, z.B. bei etwa 15º bis 40ºC, wobei eine Temperatur bei oder nahe Raumtemperatur (ca. 20ºC) gewöhnlich besonders bevorzugt wird. Der Reaktionsdruck ist nicht entscheidend, z.B. wird ein Reaktionsdruck von etwa 0,49 bis etwa 1,97 bar (etwa 0,5 bis etwa 2,0 Atmosphären) gewöhnlich verwendet, wobei der bevorzugte Druck gewöhnlich bei oder nahe Umgebungsdruck (d.h. bei etwa einer Atmosphäre) liegt. Bevorzugte reaktions-inerte organische Lösungsmittel für die Verwendung in diesem Zusammenhang schließen polare protische Lösungsmittel, wie Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure im Fall von Triethylsilan, und polare oder nichtpolare aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol und Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan (Glyme) und Dimethylcellosolve im Fall der anderen Metallhydride, ein. Eine bevorzugte Ausführungsform bezieht die Verwendung von 9-Borabicyclononan als Reduktionsmittel in einem etherischen Lösungsmittelmedium ein, wie einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem von Glykol abgeleiteten Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur (20ºC) bis zu etwa Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Auf diese Weise wird das gewünschte cis-Isomere des Endproduktes mit einem hohen Selektivitätsgrad hergestellt. Nach Beendigung der Reduktionsstufe wird das gewünschte Methylamin-Endprodukt leicht aus der Reaktionsmischung durch irgendeine Anzahl von herkömmlichen, dem Fachmann wohlbekannten Verfahren gewonnen.
Die neuen 3-[(Cyclischen)-methylimino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-Verbindungen der Formel II, die zur Herstellung der neuen Endprodukte der Formel I benötigt werden, sind ebenfalls als Substanz P-Antagonisten brauchbar. Sie werden ihrerseits durch Kondensieren einer entsprechenden 2-[(α-Substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-3-on-Verbindung der Formel IV:
in welcher jeder der Reste Ar, R und R" wie oben definiert ist, mit einem (Cyclisch)-methylamin der Formel R'CH&sub2;NH&sub2;, worin R' die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, unter Bildung des gewünschten Imin-Endprodukts der Strukturformel II hergestellt. Diese besondere Reaktion wird normalerweise durch gemeinsames Erhitzen der zwei Reaktionsteilnehmer bei einer erhöhten Temperatur in einem reaktions-inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol, durchgeführt, und bevorzugterweise in Gegenwart einer katalytischen Menge eines geeigneten sauren Kondensationsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, derart, daß das als Nebenprodukt in der Reaktion gebildete Wasser anschließend unmittelbar gesammelt wird, so wie es am Siedepunkt des Lösungsmittels überdestilliert. Andererseits kann die Reaktion auch durch Verwendung eines Dehydratisiermittels, wie Titantetrachlorid, in einem geeigneten reaktions-inerten organischen Lösungsmittel, wie einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden. Jeder Weg der gesamten allgemeinen Kondensationsreaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur durchgeführt, die in dem Bereich von etwa 35ºC bis etwa 140ºC, und bevorzugterweise bei etwa 650 bis 110ºC liegt, bis die Kondensation im wesentlichen vollständig ist, d.h. bis sich kein Wasser mehr aus der Reaktion bildet, und dieses wird gewöhnlich einen Zeitraum von zumindest etwa einer Stunde, und bevorzugterweise von bis zu etwa 18 bis 24 Stunden, erfordern. Obwohl normalerweise im wesentlichen äquimolare Anteile der Reaktionsteilnehmer benötigt werden, wird es in der Praxis bevorzugt, einen überschuß der (Cyclischen)-methylamin-Base zu verwenden, z.B. bis zu etwa 2,0 Mol Amin pro Mol 2-[(α-Substituiertem)-arylmethyl]-chinuclidin-3-on-Ausgangsmaterial, um die Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen, ohne daß unerwünschte Nebenreaktionen bis zu irgendeinem signifikanten Ausmaß erfolgen. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Methylimin- Endprodukt dann leicht aus der Reaktionsmischung in einer herkömmlichen Weise isoliert; z.B. dadurch, daß man zuerst die Mischung im Vakuum einengt und anschließend den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropanol, trituriert, gefolgt von Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel oder - falls notwendig - aus Tetrahydrofuran, oder sonst als solches in der nächsten und abschließenden Reduktionsstufe verwendet, um das gewünschte Methylamin-Endprodukt, ohne daß irgendeine weitere zunächst verwendete Reinigung angewandt wird, zu erhalten.
Die für die Herstellung der neuen 3-[(Cyclischen)-methylimino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-Verbindungen der Formel II dieser Erfindung sind enweder bekannte Verbindungen, die kommerziell leicht verfügbar sind, wie viele der Amine der Formel R'CH&sub2;NH&sub2; (z.B. Benzylamin oder Cyclohexylamin, etc.), oder sie sind in der Literatur beschrieben, wie 2-Benzhydrylchinuclidin-3-on (vgl. E. J. Warawa in der U.S.-Patentschrift 3 560 510), oder sie können ansonsten leicht durch einen auf diesem Gebiete tätigen Fachmann synthetisiert werden, ausgehend von üblichen chemischen Reagentien und unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren der organischen Synthese. Beispielsweise werden die 2-[(α-Substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-3-on- Verbindungen leicht aus dem bekannten Chinuclidin-3-on [C. R. Clemo et al., Journal of the Chemical Society (London), S. 1241 (1939)] über eine Zweistufenreaktionsfolge hergestellt, welche (1) die Kondensation mit einer geeigneten Aldehydverbindung der Formel R"CHO zur Herstellung des entsprechenden 2-(α-Substituierten)-methylidenchinuclidin-3-ons, gefolgt von (2) der Behandlung des letzteren Zwischenprodukts mit einem Arylmagnesiumbromid, wie Phenylmagnesiumbromid, in einer Grignard-Reaktion zur Bildung des gewünschten 2-[(α-Substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-3-on-Ausgangsmaterials umfaßt (vgl. z.B. diesbezüglich die Zubereitungen A-C).
Die cis-3-[(Cyclischen)-methylenamino]-2-[(α-substituierten)- arylmethyl]-chinuclidin-Verbindungen der Formel III, die ebenfalls zur Herstellung der neuen Endprodukte der Formel I verwendet werden und die auch zusätzlich als Substanz P-Antagonisten brauchbar sind, werden durch Kondensieren einer entsprechenden 3-Amino-2-[(α-substituierten)-phenylmethyl]-chinuclidin-Verbindung der Formel V:
worin jeder Rest Ar, R und R" die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, mit einer geeigneten cyclischen Aldehyd-Verbindung der Formel R'CHO, worin R' die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, unter Bildung des gewünschten Methylenamin-Endprodukts der Strukturformel III, hergestellt. Diese besondere Reaktion wird normalerweise in der gleichen Weise durchgeführt, wie die früher für die Kondensationsreaktion zwischen den Chinuclidin-3- onen der Formel IV und den Aminen der Formel R'CH&sub2;NH&sub2; zur Bildung der Imine der Formel II beschriebene, mit der Ausnahme, daß es in dem vorliegenden Fall bevorzugt wird, eher einen Überschuß des R'CHO-Aldehydreagens als dem der 3-Aminobase-Verbindung zu verwenden, um die Vollständigkeit der Reaktion mit wenig oder keiner Nebenproduktbildung sicherzustellen, die möglicherweise das gewünschte Endprodukt der Strukturformel III verunreinigen könnte. In der Praxis wurde es als besonders geeignet gefunden, bis zu etwa 3,0 bis 6,0 Mol an cyclischem Aldehyd ro Mol des 3-Amino-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-Ausgangsmaterials für die vorliegenden Zwecke zu verwenden. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Methylenamin-Endprodukt entweder isoliert und als solches in der gleichen Weise gereinigt, wie das früher für die entsprechende Methylimin-Verbindung beschrieben wurde, oder sonst als Schlüsselsubstrat ohne irgendeine weitere Reinigung in der nächsten und Endreduktionsstufe verwendet, um das gewünschte Methylamin-Endprodukt der Strukturformel I zu bilden.
Die für die Herstellung der neuen cis-3-[(Cyclischen)-methylenamino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-Verbindungen der Formel III erforderlichen Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen, die kommerziell leicht verfügbar sind, wie viele der Aldehyde der Formel R'CHO (z.B. 2,6-Dichlorbenzaldehyd), oder sie werden in der Literatur beschrieben, wie 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidin [E. J. Warawa et al., in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, Seite 587 (1975)], oder sie können durch einen auf diesem Gebiete tätigen Fachmann leicht synthetisiert werden, ausgehend von üblichen chemischen Reagentien und unter Verwendung herkömmlicher Verfahren der organischen Synthese. Beispielsweise werden die 3-Amino-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-Verbindungen leicht aus den entsprechenden 3-Benzylamino-Verbindungen der Formel I durch Behandeln des letzteren Typs der Verbindungen mit Ammoniumformiat in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators, wie Palladium- auf-Kohlenstoff (bevorzugterweise etwa 10 Gewichtsprozent), in einem reaktions-inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zu etwa 100ºC, und bevorzugterweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, erhalten.
Zusätzlich können die cis-3-[(Cyclischen)-methylamino]-2- [(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-Endprodukte der Formel I auch auf einem anderen alternativen Weg hergestellt werden, der das Aussetzen einer entsprechenden 3-[(Cyclischen)-carbonylamino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-Verbindung der Formel VI:
einer selektiven Reduktionseinwirkung eines geeigneten Metallreduktionsmittels, wie beispielsweise einem Metallhydrid, wie ein Boranhydrid, Alanhydrid oder ein Hydridkomplex, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder einem organometallischen Komplex, wie Boran-methylsulfid, und dergleichen, einbezieht. Diese besondere Reaktion wird normalerweise in der gleichen Weise ausgeführt, wie sie früher für die Reduktion der entsprechenden Methylimine der Formel II und der Methylenamin-Verbindungen der Formel III zur Bildung der Methylamin-Endprodukte der Formel I beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß im vorliegenden Fall die Reaktionstemperatur gewöhnlich im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 120ºC liegt, wobei die bevorzugte Temperatur oftmals als in der Nachbarschaft oder nahe dem oberen Ende des vorerwähnten Temperaturbereichs liegend, z.B. bei etwa 65º bis 100ºC, gefunden wurde, wobei eine Temperatur bei oder nahe der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung gewöhnlich besonders bevorzugt wird. Nach Vervollständigung der Reduktionsreaktion wird das gewünschte Methylamin-Endprodukt der Formel I leicht aus der Reaktionsmischung in im wesentlichen der gleichen Weise wie zuvor gewonnen.
Die 3-[(Cyclischen)-carbonylamino]-2-[(α-substituierten)- arylmethyl]-chinuclidine der Formel VI, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der neuen Endprodukte der Formel I benötigt werden, sind, der Reihe nach, aus den früher diskutierten entsprechenden 3-Amino-2-[(α-substituierten)-Arylmethyl]- chinuclidinen der Formel V hergestellt, durch Umsetzen derselben mit einem aktivierten Derivat einer bekannten Carbonsäure der Formel R'COOH. Dies wird leicht bewerkstelligt, indem man zuerst die saure Verbindung der Formel R'COOH durch Umwandeln derselben in ein Derivat, wie das Säurechlorid, das Acylimidazol oder das Acylazid, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren oder organischen, dem Fachmann wohlbekannten Synthesen, aktiviert. Beispielsweise kann die Säure zuerst in eineni reaktions-inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan (Glyme) oder Methylenchlorid mit einem aktivierenden Mittel, wie Thionylchlorid, Carbonyldiimidazol oder Diphenylphosphorylazid, wie dies der Fall sein kann, umgesetzt werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur (ca. 20ºC) bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung (z.B. bei etwa 20º bis 80ºC), mit der bevorzugten Reaktionstemperatur in der Nachbarschaft oder der unteren Grenze des vorerwähnten Bereichs (z.B. bei etwa 20º bis 35ºC). Nach Beendigung dieser besonderen Reaktionsstufe, wird die Verbindung der Formel V als nächstes zu der Mischung zugesetzt und die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 65ºC bis etwa 100ºC, und bevorzugterweise bei der Rückflußtemperatur der Mischung, fortgesetzt, bis die Bildung des gewünschten 3-(Cyclischen)-carbonylamino-Derivats im wesentlichen vollständig ist (und dies wird gewöhnlich einen Zeitraum von zumindest etwa einer halben Stunde, und manchmal einen Zeitraum so lang wie bis zu 24 Stunden, erfordern). Zu diesem Zeitpunkt ist das gewünschte 3-(Cyclische)-carbonylamino-Derivat leicht aus der Reaktionsmischung in einer herkömmlichen Weise zu gewinnen und wird anschließend zu der entsprechenden 3-(Cyclischen)-methylamin-Verbindung, d.h. dem Methylamin-Endprodukt der Formel I, in der oben beschriebenen Weise reduziert.
Was die erfindungsgemäßen Verbindungen der Strukturformel I, in denen R' Aminophenyl ist, betrifft, können diese leicht aus den entsprechenden Verbindungen der Strukturformel I, worin R' Nitrophenyl ist, hergestellt werden, durch einfaches Unterweffen der letzteren einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators (z.B. Palladium-auf-Kohlenstoff- Katalysator), bevorzugterweise unter Verwendung eines niederen Alkanols als Lösungsmittelmedium, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, gemäß den Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind. Auf diese Weise wird cis-3-[(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin leicht in die entsprechende 5-Aminophenyl-Verbindung umgewandelt.
Insofern, als die Chinuclidin-Verbindungen dieser Erfindung alle zumindest ein asymmetrisches Zentrum besitzen, sind sie fähig, in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen aufzutreten. Die Verbindungen können daher in getrennten (+)- und (-)-optisch aktiven Formen existieren, als auch in racemischen oder (±)-Mischungen derselben, und in dem Fall von denjenigen Verbindungen mit zwei asymmetrischen Zentren, können sie zusätzlich als Diastereomere mit entsprechenden optischen Isomeren derselben existieren. Die vorliegende Erfindung ist so zu verstehen, daß sie alle derartigen Formen umfaßt. Beispielsweise können die Diastereomeren durch dem Fachmann wohlbekannte Verfahren getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation und dergleichen, wohingegen die optisch aktiven Isomeren durch einfaches Zerlegen ihrer Racemate über die dem Fachmann für diese Zwecke bekannten Verfahren der organischen Chemie erhalten werden können.
Die radiomarkierten Chinuclidin-Verbindungen der Formeln I, II und III sind als Forschungs- und diagnostische Werkzeuge in pharmakokinetischen Stoffwechsel-Untersuchungen und in Bindungsanalysen mit dem Medikament bei sowohl dem Tier und dem Menschen brauchbar. Spezifische Anwendungen in der Forschung schließen Radioliganden-Bindungsversuche, Autoradiographie-Untersuchungen und Bindungsuntersuchungen in vivo ein, wohingegen spezifische Anwendungen in dem diagnostischen Gebiet Untersuchungen des Substanz P-Rezeptors im menschlichen Gehirn, wie beispielsweise Up/Down-Regulierung in einem Krankheitszustand, und in vivo-Bindung in den relevanten Geweben für Entzündung, z.B. Zellen vom Immun-Typ oder Zellen, die direkt von entzündlichen Darmstörungen befallen sind, und dergleichen, einschließen. Spezifischerweise sind unter den radiomarkierten Formen der Chinuclidin-Verbindungen der Formeln I, II und III die Tritium- und C¹&sup4;-Isotope von (-)-cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin eingeschlossen.
Insofern als die Mehrzahl der 3-Methylamino-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-Verbindungen der Formel I dieser Erfindung basische Verbindungen sind, wie die entsprechenden Methylimine und Methylenamine der Formeln II und III, sind sie alle in der Lage, eine breite Vielzahl von verschiedenartigen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Tiere pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es oftmals in der Praxis erwüncht, die Chinuclidinbase-Verbindung anfänglich aus der Reaktionsmischung als ein pharmazeutisch unverträgliches Salz zu isolieren und anschließend das letztere einfach durch Behandeln mit einem alkalischen Reagens in die freie Base umzuwandeln und anschließend diese freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz zu überführen. Die Säureadditionssalze der Chinuclidinbase-Verbindungen dieser Erfindung werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach sorgfältigem Verdampfen des Lösungsmittels, wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorerwähnten Chinuclidinbase-Verbindungen diese Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, welche nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
Diejenigen Chinuclidin-Verbindungen der Erfindung, die auch ihrer Natur nach sauer sind, z.B. worin R" Carboxyphenyl ist, sind zur Bildung von Basensalzen mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Kationen fähig. Beispiele derartiger Salze schließen die Alkalimetall- oder die Erdalkalimetallsalze, und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Arbeitsweisen hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Basensalze dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, welche nichttoxische Basensalze mit den hierin beschriebenen sauren Chinuclidin-Derivaten bilden. Diese besonderen nichttoxischen Basensalze schließen diejenigen ein, die von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, etc., abgeleitet sind. Diese Salze können leicht durch Behandeln der vorerwähnten sauren Chinuclidin-Verbindungen mit einer wässerigen Lösung, enthaltend das gewünschte pharmakologisch verträglich Kation, und anschließendes Eindampfen der resultierenden Lösung zur Trockene, bevorzugterweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Andererseits können sie auch durch Zusammenmischen von Niedrigalkanol-Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der resultierenden Lösung zur Trockene in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem Fall werden bevorzugt stöchiometrische Mengen der Reagentien verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und eine maximale Förderung der Ausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
Die aktiven Chinuclidin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d.h. diejenigen der Strukturformeln I, II und III, in welchen jeder der Reste Ar, R, R' und R", wie früher (ohne Vorbehalt), definiert ist, weisen eine signifikante Substanz P-Rezeptor-Bindungsaktivität auf und sind daher in der Behandlung einer weiten Vielzahl von klinischen Zuständen von Wert, die durch die Anwesenheit eines Überschusses der Aktivität der genannten Substanz P charakterisiert sind. Derartige Zustände schließen gastrointestinale Störungen, wie Ulcus und Colitis und andere änliche Krankheiten des Gastrointestinaltrakts, Störungen des Zentralnervensystems, wie Angst und Psychose, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und entzündliche Darmkrankheiten, die Atmung betreffende Krankheiten, wie Asthma, als auch Schmerzen in irgendeinem der vorerwähnten Zustände, einschließend Migräne, ein. Daher sind diese Verbindungen leicht an die therapeutische Verwendung als Substanz P-Antagonisten zur Steuerung und/oder zur Behandlung von irgendeinem der vorerwähnten klinischen Zustände bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, angepaßt. Beispielsweise weist cis-3-[(2-Chlorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung, bei der Untersuchung als entzündungshemmendes Mittel einen signifikanten Aktivitätsgrad in dem Standard-Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödem-Test [beschrieben von C. A. Winter et al., Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111, Seite 544 (1962)] auf, wobei gefunden wurde, daß die Verbindung eine 50%ige Inhibierung der Schwellung bei der 100 mg/kg-Dosis bei oraler Verabreichung bewirkt. Darüber hinaus wurde gefunden, daß bei der Untersuchung als antipsychotisches Mittel diese gleiche Verbindung eine 50%ige Inhibierung der Substanz P-induzierten Fortbewegung in Ratten bei der 32 mg/kg-Dosis bewirkt, wenn sie auf dem intraperitonealem Wege verabreicht wird.
Die vorstehend beschriebenen aktiven Chinuclidin-Verbindungen können entweder über den oralen, parenteralen oder lokalen Weg verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen besonders erwünscht in Dosen verabreicht, die im Bereich von etwa 5,0 mg bis zu etwa 1500 mg pro Tag liegen, obwohl Schwankungen notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und dem besonderen gewählten Verabreichungsweg auftreten können. Jedoch wird eine Dosismenge, die im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, besonders erwünscht angewandt. Ungeachtet dessen können noch Schwankungen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Tierspezies und ihrer individuellen Respons auf das Medikament eintreten, als auch in Abhängigkeit von dem Typ der gewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, in welchem eine derartige Verabreichung durchgeführt wird. In manchen Fällen können Dosismengen unterhalb der unteren renze des vorerwähnten Bereichs mehr als ausreichend sein, wohingegen in anderen Fällen noch größere Dosen verwendet werden können, ohne irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, daß derartige höhere Dosismengen zuerst in mehrere kleine Dosen für die Verabreichung über den Tag unterteilt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf jedem der früher angegebenen drei Wegen verabreicht werden, und eine derartige Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen erfolgen. Insbesondere können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer weiten Vielzahl von verschiedenartigen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenartigen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Rautenpastillen, pharmazeutischen Tabletten, Hart-Kandiszucker, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässerigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen, kombiniert sein. Derartige Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedenartige nichttoxische organische Lösungsmittel, etc., ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder schmackhaft gemacht sein. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsgehalten im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gewichtsprozent zugegen.
Für orale Verabreichung können Tabletten, enthaltend verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen mit vielen Sprengmitteln, wie Stärke, und bevorzugterweise Mais, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmten Komplexen Silicaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum oftmals für Tablettierzwekke sehr brauchbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker, als auch Polyethylenglykole von hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der aktive Bestandteil mit den verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Mitteln oder Farbstoffen, kombiniert sein, und, falls gewünscht, mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln, als auch zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenartigen Kombinationen davon.
Für parenterale Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Sesam- oder in Erdnußöl, oder in wässerigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls erforderlich, gepuf fert (bevorzugt pH > 8) sein, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind für die Zwecke der intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von all diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht mittels pharmazeutischen Standard-Arbeitsweisen bewerkstelligt, die dem Fachmann bekannt sind. Zusätzlich ist es auch möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen der Haut ortlich zu verabreichen, und dies kann bevorzugterweise durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Salben und dergleichen bewirkt werden, in Übereinstimmung mit der pharmazeutischen Standardpraxis.
Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, als Substanz P-Antagonisten, ist durch deren Fähigkeit bestimmt, die Bindung der Substanz P an ihren Rezeptorstellen in Rinderschwanzgewebe zu inhibieren, unter Verwendung von radioaktiven Liganden zur Visualisierung der Tachykinin-Rezeptoren mittels Autoradiographie. Die Substanz P-Antagonist-Aktivität der hierin beschriebenen Chinuclidin-Verbindungen wird durch Anwendung des von M. A. Cascieri et al., Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, Seite 5158 (1983) beschriebenen Standard-Analysenverfahren bewertet. Dieses Verfahren bezieht im wesentlichen die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung ein, die zur Reduzierung der Menge der radiomarkierten Substanz P-Liganden an ihren Rezeptorstellen in den isolierten Kuhgeweben um 50 % benötigt wird, wodurch charakteristische IC&sub5;&sub0;-Werte für jede untersuchte Verbindung geliefert werden.
Die antiinflammatorische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in dem früher erwähnten Standard-Carrageenin-induzierten Rattenpfoten-Ödemtest gezeigt. In diesem Test wird die antiinflammatorische Aktivität als die prozentuale Inhibierung der Ödem-Bildung in der Hinterpfote von männlichen Albinoratten (Gewicht 150 bis 190 g) als Reaktion auf eine subplantare Injektion von Carrageenin bestimmt. Das Carrageenin wird als 1%ige wässerige Lösung injiziert. Die Ödem-Bildung wird dann durch Messen des Volumens der injizierten Pfote am Anfang, als auch drei Stunden nach der Carrageenin-Injektion bestimmt. Der Anstieg im Volumen drei Stunden nach der Carrageenin-Injektion macht die individuelle Reizbeantwortung aus. Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn die Differenz in der Reizbeantwortung zwischen den mit Arzneimittel-behandelten Tieren (sechs Ratten/Gruppe) und einer Kontrollgruppe, welche den Träger allein erhält, signifikant beim Vergleich mit den Ergebnissen ist, die durch eine Standard-Verbindung, wie Phenylbutazon, bei 33 mg/kg über den oralen Verabreichungsweg geliefert wird.
Die antipsychotische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als neuroleptische Mittel für die Steuerung von verschiedenen psychotischen Störungen wird in erster Linie durch eine Studie ihrer Fähigkeit, Substanz P-induzierte Hypermotilität bei Ratten zu unterdrücken, bestimmt. Diese Untersuchung wird durchgeführt, indem man zuerst die Ratten mit einer Kontrollverbindung oder mit einer geeigneten Testverbindung der vorliegenden Erfindung dosiert, dann den Ratten über eine Kanüle die Substanz P durch intrazerebrale Verabreichung injiziert und danach deren individuelle Fortbewegungs-Reaktionsrespons auf die genannten Stimuli mißt.

ZUBEREITUNG A

In einem 50 ml-Rundkolben, versehen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinleitungsrohr, wurden 5,28 g (0,04258 Mol) Chinuclidin-3-on [C. R. Clemo et al., Journal of the Chemical Society (London), Seite 1241 (1939)], 11,18 g (0,06387 Mol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 340 mg (0,00852 Mol) Natriumhydroxid und 21 ml Ethanol placiert. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde zunächst 40 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefällte Produkt anschließend mittels Saugfiltration gewonnen. Nach Waschen des letztgenannten Materials mit Ethanol und Vakuumtrocknen bis zum konstanten Gewicht, wurden schließlich 8,71 g (70 %) reines 2-(2,4-Dichlorbenzyliden)-chinuclidin-3-on in Form eines gelben Feststoffs erhalten; Fp.: 117º bis 119ºC; IR (cm&supmin;¹, KBr) 1710, 1700 (C=O). Das reine Produkt wurde weiter durch Massenspektrum-Analysen- und kernmagnetische Resonanz-Daten gekennzeichnet.
Massenspektrum (%): 281/283/285 (Parent-Peak, 2,5 für 281), 248(34), 246(78), 220(26), 218(100), 192(25), 190(60), 186(27), 184(40), 172(25), 164(24), 162(24), 149(24), 136(26), 135(24), 172(32), 126(24), 123(26), 114(26), 99(26), 55(40), 53(22).
NMR-Daten: ¹H-NMR(δ, CDCl&sub3;) 1,9-2,0(m, 4H), 2,49(m, 1H), 2,8-3,2(m, 4H), 7,1-7,3 und 8,4-8,5(m, 2H).

ZUBEREITUNG B

In einem 250 ml-Rundkolben, versehen mit magnetischem Rührstab und Stickstoffeinleitungsrohr wurden 15 ml (0,04575 Mol) einer 1,5M-Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diethylether und 76 ml trockenes Toluol, placiert. Es wurde mit dem Rühren begonnen und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, während 8,57 g (0,03049 Mol) 2-(2,4-Dichlorbenzyliden)-chinuclidin-3-on (das Produkt der Zubereitung A) in 10 ml Toluol tropfenweise zugesetzt wurden. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 20ºC) erwärmt und 14 Stunden lang gerührt, bevor sie schließlich mit wässerigem Ammoniumchlorid abgeschreckt wurde. Dies führte zur Bildung von zwei Schichten, die dann getrennt wurden, wobei die abgetrennte wässerige Schicht zunächst mit frischem Methylenchlorid extrahiert wurde. Die erhaltenen organischen Schichten wurden dann vereinigt und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels mittels Filtration und des Lösungsmittels mittels Verdampfen unter vermindertem Druck, erhielt man schließlich ein festes Rückstandsprodukt, das anschließend aus Ethanol kristallisierte. Man erhielt 6,70 g (61 %) reines 2-[(2,4-Dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on in Form eines weißen Feststoffs; Fp.: 144º bis 152ºC;
IR (cm&supmin;¹, KBr), 1725 (C=O). Das reine Produkt wurde ferner mittels der Massenspektrum-Analysen- und kernmagnetischen Resonanz-Daten gekennzeichnet.
Massenspektrum (%): 360/362/364 (Parent-Peak, 1,5 für 360), 333(24), 331(27), 292(22), 290(33), 227(26), 214(26), 199(23), 178(64), 177(22), 176(26), 172(43), 165(72), 164(23), 161(56), 159(84), 131(30), 130(34), 91(100), 77(29), 68(22), 55(54).
NMR-Daten: ¹H-NMR (δ, CDCl&sub3;) 1,9-2,1(m, 4H), 2,44(m, 1H), 2,6-2,8(m, 2H), 2,9-3,1(m, 2H), 3,85(d, 1H), 5,12(d, 1H), 7,1-7,4(m, 8H).

ZUBEREITUNG C

Die in den Zubereitungen A-B beschriebenen Reaktionsverfahren wurden zur Herstellung der folgenden 2-[(α-Substituierten)- phenylmethyl]-chinuclidin-3-on-Verbindungen wiederholt, ausgehend von Chinuclidin-3-on und dem erforderlichen organischen Aldehyd und weiter in jedem Fall über das entsprechende 2-[(α- Substituierte)-benzyliden]-chinuclidin-3-on-Zwischenprodukt, unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor:
2-[(3-Methoxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(3-Methoxycarbonylphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(2,3-Dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(2,4-Difluorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(3-Trifluormethylphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(2-Furyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(3,4-Dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(4-Pyridyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(E- und Z-2-tert.-butylvinyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(2-Methoxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(2-n-Propylphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(4-Carboxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(2-Thienyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(2-Biphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(3-Pyridyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-[(Cyclohexyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on,
2-Benzhydryl-5-ethylchinuclidin-3-on.

ZUBEREITUNG D

In einem 50 ml-Rundkolben, versehen mit Rückflußkühler, magnetischem Rührstab und Stickstoffeinleitungsrohr wurden 805,9 mg (0,005757 Mol) 2-Norbornancarbonsäure, 932,6 mg (0,005757 Mol) Carbonyldiimidazol und 19 ml trockenes Tetrahydrofuran placiert. Die Reaktionsmischung wurde zunächst bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) während eines Zeitraums von 30 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von 1,1207 g (0,003838 Mol) 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidin [E. J. Warawa et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, Seite 71 (1975)]. Die erhaltene Mischung wurde dann 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde zunächst mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels mittels Verdampfung unter vermindertem Druck wurde schließlich ein fester Rückstand erhalten, der anschließend mit Isopropanol umkristallisiert wurde. Man erhielt als Ausbeute 963 mg (61 %) an reinem cis-3-(2- Norbornylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin in Form eines weißen Feststoffs; Fp.: 203º bis 207ºC; IR (cm&supmin;¹, KBr), 1645 (C=O). Das reine Produkt wurde ferner durch Massenspektrum-Analyse und kernmagnetische Resonanz-Daten, zusätzlich zur Elementaranalyse, gekennzeichnet.
Massenspektrum (%): 414(29, Parent-Peak), 291(23), 248(31), 247(100), 181(28), 180(96), 167(22), 165(20), 125(28), 97(30), 96(25), 95(77), 91(34), 69(21), 67(26).
NMR-Daten: ¹ H-NMR(δ, CDCl&sub3;) 0,8-3,1 (mehrere Multipletts, 19H), 3,94(m, 2H), 4,14(m, 1H), 4,35(m, 1H), 5,6-5,8(m, 1H), 7,0-7,4(m, 10H).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O.0,5H&sub2;O:
Berechnet: C 79,39 %, H 8,33 %, N 6,61 %;
Gefunden : C 79,33 %, H 8,13 %, N 6,72 %.

ZUBEREITUNG E

Das in der Zubereitung D beschriebene Verfahren zur Herstellung der folgenden cis-3-(Homocyclisch-carbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidine, ausgehend von der entsprechenden homocyclischen Carbonsäure und in jedem Fall dem 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidin und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor, wurde wiederholt:
cis-3-(1-Norbornylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin, Fp: 220º bis 230ºC,
cis-3-(2-Benzylphenylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 215º bis 222ºC,
cis-3-(3,5-Difluorphenylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 225º bis 230ºC,
cis-3-(2,3-Difluorphenylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 250º bis 256ºC.

ZUBEREITUNG F

cis-3-Benzylamino-2-benzhydrylchinuclidin (Fp.: 145º bis 148ºC) wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das von E. J. Warawa et al., als erste in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, Seite 587 (1975) beschrieben wurde, bei welchem 3-Keto- 2-benzhydrylchinuclidin mit Benzylamin kondensiert und das erhaltene Zwischenprodukt, nämlich 3-Benzylimino-2-benzhydrylchinuclidin anschließend mit Natriumborhydrid zur Bildung des gewünschten Endprodukts reduziert wurde. Der Schmelzpunkt des Endprodukts war 151,5º bis 152ºC, gemäß E. J. Warawa et al.

ZUBEREITUNG G

cis-3-[(2-Thienyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin (Fp.: 140º bis 145ºC) wurde gemäß dem in der Zubereitung F beschriebenen Verfahren durch Kondensieren von 3-Keto-2-benzhydrylchinuclidin mit (2-Thienyl)-methylamin (d.h., 2-Thenylamin) hergestellt, gefolgt von Reduktion des resultierenden Zwischenproduktes (nämlich 3-[(2-Thienyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin) mit Natriumborhydrid, um schließlich das gewünschte Endprodukt zu liefern.

ZUBEREITUNG H

cis-3-[(2-Pyrrolyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin (Fp.: 137,5º bis 138,5ºC) wurde gemäß dem in Zubereitung F beschriebenen Verfahren durch Kondensieren von 3-Keto-2-benzhydrylchinuclidin mit (2-Pyrrolyl)-methylamin, gefolgt von Reduktion des resultierenden Zwischenproduktes (nämlich 3-[(2- Pyrrolyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin) mit Natriumborhydrid, hergestellt, wodurch das gewünschte Endprodukt erhalten wurde.

Beispiel 1

A. In einen 50 ml Rundkolben, versehen mit einer Dean- Stark-Falle, Rückflußkühler und Stickstoffeinleitungsrohr wurden 1,12 g (0,00385 Mol) 3-Keto-2-benzhydrylchinuclidin [E. J. Warawa et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 17, Seite 497 (1974)], 652 mg (0,00577 Mol) Cyclohexylmethylamin, 17,8 mg (0,00077 Mol) Camphersulfonsäure und 19 ml Toluol eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde dann azeotrop (unter Abtrennung von Wasser) am Rückfluß für einen Zeitraum von 18 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde.
B. Das oben erhaltene restliche Material [rohes 3-(Cyclohexylmethylimino)-2-benzhydrylchinuclidin] wurde dann in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung auf 0ºC unter Rühren und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 10,8 ml (0,00539 Mol) einer 1,5M-Lösung von 9-Borabicyclononan (9-BBN) in Tetrahydrofuran zu der abgekühlten Lösung (unter Rühren) zugegeben. Man ließ die resultierende Reaktionsmischung sich dann auf Raumtemperatur (ca. 20ºC) erwärmen und anschließend wurde bei Umgebungstemperatur während eines Zeitraums von drei Tagen gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde die gerührte Reaktionsmischung als nächstes mit Wasser abgeschreckt und anschließend zwischen wässeriger 1n-Chlorwasserstoffsäure und Methylenchlorid verteilt, wobei die zwei Schichten anschließend getrennt wurden. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 14 eingestellt und anschließend mit frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das erhaltene Filtrat anschließend zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein festes Rückstandsprodukt erhalten wurde. Die Kristallisation des erhaltenen Materials aus Isopropanol lieferte dann 334 mg (22 %) an reinem cis-3-(Cyclohexylmethylamino)-2-benzhydrylchinuclidin in Form weißer Kristalle; Fp.: 152º bis 153ºC. Das reine Produkt wurde ferner mittels der Massenspektrum-Analyse und durch kernmagnetische Resonanz-Daten, zusätzlich zur Elementaranalyse, gekennzeichnet.
Massenspektrum (%): 389(Parent-Peak + 1, < 1,0), 274(3), 222(40), 221(100), 178(25), 165(21), 164(24), 154(44), 110(40), 108(21), 97(25), 96(31), 82(35), 70(21), 56(30), 55(33).
NMR-Daten: H-NMR(α, CDCl&sub3;), 0,4-0,6(m, 2H), 1,0-1,2(m, 6H), 1,5-1,7(m, 4H), 1,8-2,0(m, 2H), 2,23(m, 1H), 2,63(t, 1H), 2,7- 2,9(m, 4H), 3,18(m, 1H), 3,69(dd, 1H), 4,42(d, 1H), 7,0-7,4 (m, 10H). ¹³C-NMR(CDCl&sub3;) 20,0, 24,9, 25,5, 25,9, 26,1, 26,6, 30,9, 31,1, 36,9, 42,1, 49,4, 49,6, 55,1, 56,0, 62,0, 126,0, 126,5, 127,5, 128,4, 129,1, 143,2, 145,4.
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;:
Berechnet: C 83,45 %, H 9,34 %, N 7,21 %;
Gefunden : C 83,20 %, H 9,34 %, N 7,21 %.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Chlorbenzylamin das anstelle von Cyclohexylamin verwendete Reagens war, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor angewandt wurden. In diesem besonderen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-[(2-Chlorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin (Ausbeute 58 %); Fp.: 172º bis 174ºC.
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;:
Berechnet: C 77,77 %, H 7,01 %, N 6,72 %;
Gefunden : C 77,34 %, H 6,95 %, N 6,65 %.

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Trifluormethylbenzylamin das anstelle von Cyclohexylamin verwendete Reagens war, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor angewandt wurden. In diesem besonderen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-[(2-Trifluormethylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin (Ausbeute 41 %); Fp.: 164º bis 167ºC.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub2;:
Berechnet: C 74,64 %, H 6,49 %, N 6,22 %;
Gefunden : C 74,08 %, H 6,48 %, N 6,06 %.

Beispiel 4

Das in Beispiel 1 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Methoxybenzylamin das anstelle von Cyclohexylamin verwendete Reagens war, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor angewandt wurden. In diesem besonderen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin (Ausbeute 71 %); Fp.: 132º bis 135ºC.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O:
Berechnet: C 81,51 %, H 7,82 %, N 6,79 %;
Gefunden : C 81,56 %, H 7,86 %, N 6,68 %.

Beispiel 5

Das in Beispiel 1 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-[(Cyclischen)- methylamino]-2-benzhydrylchinuclidinen wiederholt, ausgehend in jedem Fall von 3-Keto-2-benzhydrylchinuclidin und dem geeigneten N-(Cyclischen)-methylamin, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor:
cis-3-[(3-Trifluormethylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 197º bis 199ºC,
cis-3-[(4-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 154º bis 157ºC,
cis-3-[(3-Pyridyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 130º bis 140ºC,
cis-3-[(3,4-Dichlorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 182º bis 184ºC,
cis-3-[(4-Fluorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 170º bis 172ºC,
cis-3-[(2-Pyridyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 95º bis 115ºC,
cis-3-[(4-Pyridyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 110º bis 130ºC,
cis-3-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 157º bis 160ºC,
cis-3-[(3-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 156º bis 158ºC,
cis-3-[(2,3-Dichlorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 151º bis 154ºC,
cis-3-[(3-Chlorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 186º bis 188ºC,
cis-3-[(4-Trifluormethylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 171º bis 173ºC,
cis-3-[(2-Methylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 173º bis 176ºC,
cis-3-[(3-Methylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 170º bis 174ºC,
cis-3-[(4-Methylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 175º bis 178ºC,
cis-3-[(3-Fluorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 156º bis 159ºC,
cis-3-[(4-Methoxycarbonylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 175º bis 182ºC,
cis-3-[(2-Fluorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 164º bis 166ºC,
cis-3-[(2,5-Difluorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 163º bis 165ºC,
cis-3-[(2,6-Difluorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 154º bis 157ºC,
cis-3-[(3-Methoxycarbonylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 182º bis 185ºC,
cis-3-[(3-Indolyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 207º bis 212ºC.

Beispiel 6

A. In einen 50 ml-Rundkolben, versehen mit einer Dean- Stark-Falle, Rückflußkühler und Stickstoffeinleitungsrohr wurden 505 mg (0,001405 Mol) 2-[(2,4-Dichlorphenyl)-phenylmethyl]- chinuclidin-3-on (das Produkt der Zubereitung B), 225 mg (0,002107 Mol) Benzylamin, 6,5 mg (0,000028 Mol) Camphersulfonsäure und 7 ml Toluol eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde dann azeotrop am Rückfluß für einen Zeitraum von 18 Stunden erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde.
B. Das oben erhaltene restliche Material (rohes 3-Benzylimino-2-[(2,4-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin) wurde dann in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf 0ºC abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 5,6 ml (0,002809 Mol) einer 0,5M-Lösung von 9-Borabicylononan (9-BBN) in Tetrahydrofuran zu der abgekühlten Lösung (unter Rühren) zugegeben. Man ließ die resultierende Reaktionsmischung sich dann auf Raumtemperatur (ca. 20ºC) erwärmen und anschließend wurde bei Umgebungstemperatur während eines Zeitraums von 24 Stunden gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde die gerührte Reaktionsmischung als nächstes mit Wasser abgeschreckt und anschließend zwischen wässeriger 1n-Chlorwasserstoffsäure und Methylenchlorid verteilt, wobei die organische Schicht anschließend abgetrennt wurde. Die wässerige Phase wurde dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 14 eingestellt und anschließend mit frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das erhaltene Filtrat anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wodurch ein festes Rückstandsprodukt erhalten wurde. Die Kristallisation des erhaltenen Materials aus Isopropanol lieferte 154 mg (24 %) an reinem cis-3-Benzylamino-2-[(2,4-dichlorphenyl)-phenylmethyl]- chinuclidin in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 142º bis 147ºC. Das reine Produkt wurde ferner mittels der Massenspektrum-Analyse und durch kernmagnetische Resonanz-Daten, zusätzlich zur Elementaranalyse, gekennzeichnet.
Massenspektrum (%): 451(Parent-Peak, 0,5), 216(22), 215(72), 96(120), 91(100).
NMR-Daten: ¹H-NMR (δ, CDCl&sub3;) 1,2-2,1 (Reihen von fünf Multipletts, 5H), 2,7-2,8 (m, 4H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,84 (d, 1H), 6,7-6,8 und 7,1-7,4 (m, 8H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 20,1, 24,6, 25,5, 42,1, 44,1, 49,6, 51,9, 53,8, 62,9, 126,4, 126,8, 127,5, 127,9, 128,2, 128,3, 132,3, 139,8, 139,9, 142,6.
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;:
Berechnet: C 71,84 %, H 6,25 %, N 6,21 %;
Gefunden : C 71,04 %, H 6,28 %, N 5,63 %.

Beispiel 7

Das in Beispiel 6 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-[(3-Methoxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on (ein Produkt der Zubereitung C) als Reaktant anstelle von 2-[(2,4-Dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on verwendet wurde, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor angewandt wurden. In diesem besonderen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt cis-3-Benzylamino-2-[(3-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin; (Ausbeute 33 %); Fp.: 80º bis 90ºC.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O.0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 79,77 %, H 7,89 %, N 6,64 %;
Gefunden : C 79,36 %, H 7,78 %, N 6,48 %.

Beispiel 8

Das in Beispiel 6 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-[(4-Methoxycarbonylphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on (ein Produkt der Zubereitung C) als Reaktionsteilnehmer anstelle von 2-[(2,4-Dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on verwendet wurde, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie oben angewandt wurden. In diesem besonderen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt cis-3-Benzylamino-2-[(4-methoxycarbonylphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin; (Ausbeute 47 %); Fp.: 156º bis 166ºC.
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;:
Berechnet: C 79,06 %, H 7,32 %, N 6,36 %;
Gefunden : C 78,80 %, H 7,28 %, N 6,28 %.

Beispiel 9

Das in Beispiel 6 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-Benzylamino-2- [(α-substituierten)-phenylmethyl]-chinuclidine wiederholt, ausgehend von den entsprechenden 2-[(α-Substituierten)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on-Verbindungen und Benzylamin in jedem Fall, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor:
cis-3-Benzylamino-2-[(2,3-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 150º bis 165ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(2,4-difluorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 115º bis 140ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(3-trifluormethylphenyl)-phenylmethyl]- chinuclidin, Fp.: 158º bis 160ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(2-furyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 135º bis 143ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(3,4-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 136º bis 139ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(4-pyridyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 120º bis 135ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(E-und Z-2-tert.-butylvinyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 85º bis 92ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(2-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 155º bis 175ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(2-n-propyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 140º bis 145ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(4-carboxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 180ºC (Zers.),
cis-3-Benzylamino-2-[(2-thienyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 150º bis 163ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(2-biphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 185º bis 195ºC.

Beispiel 10

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-(2-Thienyl)-amino-2-[(α-substituierten)-phenylmethyl]-chinuclidine wiederholt, ausgehend von dem entsprechenden 2-[(α-Substituierten)-phenylmethyl]-chinuclidin- 3-on und 2-Thenylamin [welches (2-Thienyl)-methylamin ist] in jedem Fall, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor:
cis-3-[(2-Thienyl)-methylamino]-2-[(2,3-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 129º bis 142ºC,
cis-3-[(2-Thienyl)-methylamino]-2-[(2,4-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 133º bis 138ºC,
cis-3-[(2-Thienyl)-methylamino]-2-[(3-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 105º bis 115ºC,
cis-3-[(2-Thienyl)-methylamino]-2-[(cyclohexyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 140º bis 147ºC,
cis-3-[(2-Thienyl)-methylamino]-2-[(3-pyridyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 147º bis 153ºC.

Beispiel 11

In einen 50 ml-Rundkolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr wurden 1,022 g (0,0035 Mol) 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidin [hergestellt gemäß dem von E. J. Warawa et al., in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, Seite 71 (1975) beschriebenen Verfahren], 918,7 mg (0,00525 Mol) 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 16 mg Camphersulfonsäure und 18 ml Toluol eingebracht. Die resultierende Reaktionsmischung wurde zunächst während eines Zeitraums von 18 Stunden azeotrop am Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur (ca. 20ºC) abgekühlt und unter vermindertem Druck auf nahezu Trockene eingedampft, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde. Kristallisation des letzteren Materials aus Isopropanol lieferte 1,32 g (84 %) reines cis-3-[(2,6-Dichlorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin als weißen Feststoff; Fp.: 178º bis 182ºC; IR&supmin;¹ (cm , KBr), 1642(C=N). Das reine Produkt wurde ferner mittels der Massenspektrum-Analyse und durch kernmagnetische Resonanz-Daten, zusätzlich zur Elementaranalyse, gekennzeichnet.
Massenspektrum (%): 427(< 1, Parent-Peak +1), 291(38), 274(21), 260(310), 259(100), 135(21), 96(21), 91(27).
NMR-Daten: ¹H-NMR(δ, CDCl&sub3;), 1,45(m, 1H), 1,81(m, 3H), 2,26(m, 1H), 2,89(m, 1H), 3,08(m, 2H), 3,60(m, 1H), 3,71(m, 1H), 4,01(dd, 2H), 4,68(d, 1H), 7,1-7,5(m, 13H), 7,96(2, 1H), ¹³C-NMR (CDCl&sub3;), 22,0, 25,4, 31,8, 42,4, 49,5, 50,2, 63,1, 71,3, 125,9, 127,8, 128,2, 128,3, 128,4, 129,3, 130,0, 130,8, 135,5, 143,4, 145,4, 155,8.
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;:
Berechnet: C 72,16 %, H 5,83 %, N 6,23 %;
Gefunden : C 71,50 %, H 5,79 %, N 6,14 %.

Beispiel 12

Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Methoxybenzaldehyd das anstelle von 2,6-Dichlorbenzaldehyd verwendete Reagens war, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor angewandt wurden. In diesem besonderen Fall war das entsprechend erhaltene Endprodukt cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin (Ausbeute 78 %); Fp.: 157º bis 161ºC.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O:
Berechnet: C 81,91 %, H 7,36 %, N 6,82 %;
Gefunden : C 81,49 %, H 4,76 %, N 6,70 %.

Beispiel 13

Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden cis-[3-(Homocyclischen)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidine hergestellt, ausgehend von 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidin und der in jedem Fall geeigneten alicyclischen oder aromatischen Aldehydverbindung, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor:
cis-3-[(2-Carboxyphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(Cyclopentyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2-Biphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin.

Beispiel 14

In einen 25 ml-Rundkolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr wurden 401 mg (0,000894 Mol) cis-3-[(2,6-Dichlorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin (das Produkt von Beispiel 11) in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran und 2,2 ml (0,004471 Mol) einer 2,0M-Lösung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde dann während eines Zeitraums von fünf Tagen am Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur (ca. 20ºC) abgekühlt und unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde dann in 5 ml Ethanol aufgenommen, mit 500 mg festem Natriumcarbonat behandelt und anschließend zwei Tage lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und anschließend zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, gefolgt von Trennung der zwei Schichten. Die abgetrennte Ethylacetat- Schicht wurde als nächstes mit 1n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die erhaltene wässerige saure Schicht anschließend mit festen Natriumhydroxid-Pellets auf pH 10 eingestellt, gefolgt von einer Extraktion mit Methylenchlorid. Die so erhaltene organische Schicht wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurde schließlich ein fester Rückstand erhalten, der aus Isopropanol umkristallisiert 124 mg (31 %) reines cis-3-[(2,6- Dichlorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin als weißes festes Material lieferte; Fp.: 155º bis 160ºC. Das reine Produkt wurde ferner mittels Massenspektrum-Analye und durch kernmagnetische Resonanz-Daten, zusätzlich zur Elementaranalyse, gekennzeichnet.
Massenspektrum (%): 394(1,4 Parent-Peak), 289(19), 228(20), 227(100), 158(28), 110(19).
NMR-Daten: ¹H-NMR(δ, CDCl&sub3;), 1,38(m, 1H), 1,6-1,8(m, 3H), 2,1-2,2(m, 1H), 2,72(m, 1H), 2,88(m, 2H), 3,15(m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,57(m, 1H), 3,82(m, 1H), 3,93(m, 1H), 4,51(3, 1H), 7,0-7,5(m, 13H). ¹³C-NMR(CDCl&sub3;), 20,1, 25,6, 25,7, 42,1, 47,3, 49,0, 49,6, 56,1, 61,9, 125,9, 126,6, 127,5, 127,6, 128,1, 128,4, 128,6, 129,2, 136,0, 136,1, 142,8, 145,8.
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;.0,5H&sub2;O:
Berechnet: C 70,43 %, H 6,35 %, N 6,08 %;
Gefunden : C 70,64 %, H 6,17 %, N 6,08 %.

Beispiel 15

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-[(Homocyclischen)-methylamino]-2- benzhydrylchinuclidine wiederholt, ausgehend in jedem Fall von den entsprechenden cis-3-[(Homocyclischen)-methylenamino]-2- benzhydrylchinuclidin-Endprodukten von Beispiel 13, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor:
cis-3-[(2-Carboxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 238º bis 241ºC,
cis-3-[(Cyclopentyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 158º bis 160ºC,
cis-3-[(2-Biphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 137º bis 143ºC.

Beispiel 16

In einen 50 ml-Rundkolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr wurden 838 mg (0,002024 Mol) 3-(2-Norbornylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin (das Produkt der Zubereitung D), 10 ml trockenes Tetrahydrofuran und 5,06 ml (0,010119 Mol) einer 2,0M-Lösung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran, eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde dann während eines Zeitraums von vier Tagen am Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur (ca. 20ºC) abgekühlt und unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde dan in 20 ml Ethanol aufgenommen, mit 100 mg festem Natriumcarbonat behandelt und anschließend während eines Zeitraums von 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und anschließend zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, gefolgt von der Abtrennung der zwei Schichten. Die abgetrennte Methylenchlorid-Schicht wurde dann mit 1n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die erhaltene wässerige saure Schicht anschließend mit festen Natriumhydroxid-Pellets auf pH 10 eingestellt, gefolgt von einer erneuten Extraktion mit Methylenchlorid. Die so erhaltene organische Schicht wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wurde schließlich ein fester Rückstand erhalten, der aus Isopropanol auskristallisierte. Man erhielt 474 mg (58 %) reines cis-3-[(2-Norbornyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 183º bis 189ºC. Das reine Produkt wurde ferner mittels der Massenspektrum-Analyse und durch kernmagnetische Resonanz-Daten, zusätzlich zur Elementaranalyse, gekennzeichnet:
Massenspektrum (%): 401(< 1, Parent-Peak +1), 234(43), 233(100), 176(21), 164(25), 110(29), 67(29).
NMR-Daten: ¹H-NMR(δ, CDCl&sub3;), 0,6-3,0 (mehrere Multipletts, 22H), 3,27(m, 1H), 3,75(dd, 1H), 4,51(dd, 1H), 7,1-7,5 (10H). ¹³C-NMR(CDCl&sub3;), 19,9, 20,1, 20,2, 21,9, 22,9, 25,0, 25,1, 25,2, 25,5, 25,6, 28,9, 30,0, 30,1, 35,4, 36,1, 36,6, 36,8, 37,6, 38,6, 38,7, 38,8, 39,3, 39,7, 39,8, 42,1, 42,2, 49,3, 49,5, 49,6, 49,7, 51,4, 51,5, 55,7, 56,9, 57,1, 61,9, 62,0, 126,0, 126,9, 126,6, 127,4, 127,5, 128,4, 129,2, 143,2, 143,4, 145,4.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;.0,25H&sub2;O:
Berechnet: C 83,02 %, H 9,08 %, N 6,92 %;
Gefunden : C 82,98 %, H 8,91 %, N 6,84 %.

Beispiel 17

Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-[(Homocyclischen)-methylamino]- 2-benzhydrylchinuclidine wiederholt, ausgehend in jedem Fall von den entsprechenden cis-[(Homocyclischen)-carbonylamino]-2- benzhydrylchinuclidin-Endprodukten der Zubereitung E, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor:
cis-3-[(1-Norbornyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 173º bis 179ºC,
cis-3-[(2-Benzylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 119º bis 121ºC,
cis-3-[(3,5-Difluorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 119º bis 127ºC,
cis-3-[(2,3-Difluorphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 148º bis 157ºC.

Beispiel 18

Der erste Teil, und nur dieser Teil des in Beispiel 1 beschriebenen Zweistufen-Reaktionsverfahrens (d.h. die Kondensationsstufe) wurde wiederholt, um die folgenden 3-[(Cyclischen)- methylimino]-2-benzhydrylchinuclidine herzustellen, ausgehend in jedem Fall von 3-Keto-2-benzhydryl-chinuclidin und dem geeigneten N-(Cyclischen)-methylamin, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor, mit der Ausnahme, daß diesmal das gewünschte Zwischenprodukt isoliert und als solches über Triturierung mit Isopropanol, gefolgt von Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel, gereinigt wurde, um die reine Imino-Verbindung zu erhalten:
3-(Cyclohexylmethylimino)-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2-Chlorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2-Trifluormethylphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2-Methoxyphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(3-Trifluormethylphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(4-Methoxyphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(3-Pyridyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(3,4-Dichlorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(4-Fluorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2-Pyridyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-(4-Pyridyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(4-Chlorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(3-Methoxyphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2,3-Dichlorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(3-Chlorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(4-Trifluormethylphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2-Methylphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(3-Methylphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(4-Methylphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(3-Fluorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(4-Carboxymethoxyphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2-Fluorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2,5-Difluorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2,6-Difluorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(3-Methoxycarbonylphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(3-Indolyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2-Norbornyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(1-Norbornyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2-Benzylphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(3,5-Difluorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin,
3-[(2,3-Difluorphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin.

Beispiel 19

Der erste Teil und lediglich dieser Teil des in Beispiel 6 beschriebenen Zweistufen-Reaktionsverfahrens (d.h. die Kondensationsstufe) wurde zur Herstellung der folgenden 3-Benzylimino-2-[(α-substituierten)-phenylmethyl]-chinuclidine wiederholt, ausgehend in jedem Fall von den entsprechenden 2-[(a-Substituierten)-phenylmethyl]-chinuclidin-3-on-Verbindungen (Produkte der Zubereitungen B-C) und Benzylamin, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor, mit der Ausnahme, daß diesmal das gewünschte Zwischenprodukt isoliert und als solches über Triturierung mit Isopropanol, gefolgt durch Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel, gereinigt wird, um die reine Imino-Verbindung zu erhalten:
3-Benzylimino-2-[(2,4-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylimino-2-[(3-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylimino-2- [(4-methoxycarbonylphenyl)-phenylmethyl]- chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(2,3-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(2,4-difluorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(3-trifluormethylphenyl)-phenylmethyl]- chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(2-furyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(3,4-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(4-pyridyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(E- und Z-2-tert.-butylvinyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(2-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(2-n-propyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(4-carboxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(2-thienyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-Benzylamino-2-[(2-biphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin.

Beispiel 20

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren zur Herstellung der folgenden 3-[(2-Thienyl)-methylimino]-2-[(α-substituierten)- phenylmethyl]-chinuclidine wurde wiederholt, ausgehend in jedem Fall von dem entsprechenden 2-[(α-Substituierten)-phenylmethyl]- chinuclidin-3-on und (2-Thienyl)-methylamin (d.h. 2-Thenylamin), und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor, mit der Ausnahme, daß diesmal das gewünschte Zwischenprodukt als solches über Triturierung mit Isopropanol, gefolgt von Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel, isoliert wurde, um die reine Imino-Verbindung zu liefern:
3-[(2-Thienyl)-methylimino]-2-[(2,3-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-[(2-Thienyl)-methylimino]-2-[(2,4-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-[(2-Thienyl)-methylimino]-2-[(3-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin,
3-[(2-Thienyl)-methylimino]-2-[(cyclohexyl)-phenylmethyl]- chinuclidin,
3-[(2-Thienyl)-methylimino]-2-[(3-pyridyl)-phenylmethyl]- chinuclidin.

Beispiel 21

Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-[(Cyclischen)-methylenamino]-2- benzhydrylchinuclidine verwendet, ausgehend von 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidin, und in jedem Fall der geeigneten cyclischen Aldehyd-Verbindung, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor:
cis-3-(Cyclohexylmethylenamino)-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2-Chlorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2-Trifluormethylphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(3-Trifluormethylphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(4-Methoxyphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(3-Pyridyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(3,4-Dichlorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(4-Fluorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2-Pyridyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(4-Pyridyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(4-Chlorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(3-Methoxyphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2,3-Dichlorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(3-Chlorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(4-Trifluormethylphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2-Methylphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(3-Methylphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(4-Methylphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(3-Fluorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(4-Methoxycarbonylphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2-Fluorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2,5-Difluorphenyl)-methylenamino[-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2,6-Difluorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(3-Methoxycarbonylphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(3-Indolyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2-Norbornyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(1-Norbornyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2-Benzylphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(3,5-Difluorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin,
cis-3-[(2,3-Difluorphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin.

Beispiel 22

Die Chinuclidin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf die Substanz P-Antagonist-Aktivität in Rinderschwanzgewebe unter Verwendung einer Modifikation des Standard-Analysenverfahrens, beschrieben von M. A. Cascieri et al., in Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, S. 5158 (1983), untersucht.
In diesem Verfahren wird Rinderschwanzgewebe aus einer Gefrierkammer von -70ºC entfernt und in 50 Volumina (Gew./Vol.) eiskaltem 50 mM Tris-Hydrochloridpuffer (d.h. Tromethamin, das 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol ist) mit einem pH-Wert von 7,7 homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 30 000 x G während eines Zeitraums von 20 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 Volumina Tris-Puffer resuspendiert, rehomogenisiert und anschließend rezentrifugiert bei 30 000 x G für einen weiteren Zeitraum von zwanzig Minuten. Das Pellet wird dann in 40 Volumina eiskaltem 50 mM Tris-Puffer (pH-Wert 7,7), enthaltend 2 mM Calciumchlorid, 2 mM Magnesiumchlorid, 40 ug/ml Bacitracin, 4 ug/ml Leupeptin, 2 ug Chymostatin und 200 ug/ml Rinderserumalbumin, resuspendiert. Diese Stufe vervollständigt die Produktion der Gewebeherstellung.
Das Radioligand-Bindungsverfahren wird dann in folgender Weise durchgeführt, nämlich durch Initiieren der Reaktion über die Zugabe von 100 ul der bis zu einer Konzentration von 1 uM vervollständigten Testverbindung, gefolgt von der Zugabe von 100 ul des radioaktiven Liganden, hergestellt bis zu einer Endkonzentration von 0,5 mM und anschließend durch Zugabe von 800 ul des wie oben beschrieben hergestellten Gewebepräparats. Das Endvolumen ist daher 1,0 ml, und die Reaktionsmischung wird zunächst gewirbelt und bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) während eines Zeitraums von 20 Minuten inkubiert. Die Röhren werden dann unter Verwendung eines Zellenernters filtriert, und die Glasfaserfilter viermal mit 50 mM Tris-Puffer (pH-Wert 7,7) gewaschen, wobei die Filter vorher während eines Zeitraums von zwei Stunden vor dem Filterverfahren eingeweicht worden waren. Die Radioaktivität wird dann in einem Beta-Zähler bei 53 % Zähleffizienz bestimmt, und die IC&sub5;&sub0;-Werte unter Verwendung von statistischen Standardmethoden berechnet.

Beispiel 23

Die folgenden cis-[(Cyclischen)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin-Endprodukte der Beispiele 2, 3 bzw. 4, wurden auf ihre entzündungshemmende Aktivität bei Ratten untersucht, unter Verwendung des Standard-Rattenpfoten-Ödemtests, gemäß dem von C. A. Winter et al., als erster in den Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. 111, Seite 544 (1962) beschriebenen allgemeinen Verfahren. Die Verbindungen wurden oral (durch Magensonde) in einer Menge von 32 mg/kg verabreicht, und die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend in Prozent (%) Inhibierung der Ödembildung, die durch jede Testverbindung geliefert wird, angegeben, im Vergleich zu der Kontrolle (d.h. der Träger allein ohne Verbindung): Verbindung % Inhibierung bei 32 mg/kg Produkt von Beispiel

Beispiel 24

Das in Beispiel 1 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß als Reagens anstelle von Cyclohexylamin 3,4-Dimethoxybenzylamin unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor eingesetzt wurde. In diesem besonderen Fall wurde das entsprechende Endprodukt cis-3-[(3,4-Dimethoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin als Viertelhydrat erhalten; Fp.: 120º bis 123ºC.
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;.0,25H&sub2;O:
Berechnet: C 77,91 %, H 7,78 %, N 6,27 %;
Gefunden : C 78,07 %, H 7,64 α, N 6,30 %.

Beispiel 25

Das in Beispiel 6 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-[(Cyclischen)- methylamino]-2-[(α-substituierten)-arylmethyl]-chinuclidine (in manchen Fällen als das Hydrochlorid-Salz gekennzeichnet) wiederholt, ausgehend von den entsprechenden 2-[(α-Substituierten)-arylmethyl]-chinuclidin-3-on-Verbindungen und in jedem Fall von dem geeigneten N-(Cyclischen)-methylamin, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor:
cis-3-Benzylamino-2-[(2-benzylphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin.Dihydrochlorid.1,5-Hydrat, Fp.: 175º bis 180ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[(2-thienyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 130º bis 140ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[(3-methoxyphenyl)- phenylmethyl]-chinuclidin.Dihydrochlorid. 1,5-Hydrat, Fp.: 170º bis 177ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[(2,4-difluorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin.Semihydrat, Fp.: 115º bis 131ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[(2-furyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 105º bis 110ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[(2,3-dichlorophenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin.0,25-Hydrat, Fp.: 132º bis 136ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[(2,4-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin.0,25-Hydrat, Fp.: 135º bis 138ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-3-[(3,4-dichlorphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin.Semihydrat, Fp.: 115º bis 118ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-3-[(3-pyridyl)-phenylmethyl]-chinuclidin.Dihydrochlorid.3,5-Hydrat, Fp.: 170º bis 190ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-3-[(2-methoxyphenyl)- phenylmethyl]-chinuclidin.Semihydrat, Fp.: 150º bis 155ºC.
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-3-[(3-trifluormethylphenyl)-phenylmethyl]-chinuclidin.Trihydrat, Fp.: 190º bis 200ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(2-benzylphenyl)-phenylmethylchinuclidin.Hydrochlorid, Fp.: 175º bis 180ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(3-thienyl)-phenylmethyl]-chinuclidin, Fp.: 165º bis 175ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[(3-thienyl)-phenylmethyl]-chinuclidin.Semihydrat, Fp.: 145º bis 153ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[bis-(2-thienyl)- methyl]-chinuclidin.0,25-Hydrat, Fp.: 135º bis 140ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[bis-(2-thienyl)-methyl]-chinuclidin, Fp.: 147º bis 150ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(2-thienyl,3-thienyl)-methyl]-chinuclidin, Fp.: 152º bis 160ºC,
cis-3-[(2-Methylphenyl)-methylamino]-2-[(2-thienyl,3-thienyl)-methyl]-chinuclidin, Fp.: 115º bis 125ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(2-fluorphenyl)-methyl]-chinuclidin.0,25-Hydrat, Fp.: 144º bis 150ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[(2-fluorphenyl)- methyl]-chinuclidin, Fp.: 156º bis 164ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[bis(4-fluorphenyl)-methyl]-chinuclidin, Fp.: 148º bis 152ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[bis(4-bromphenyl)-methyl]-chinuclidin.Semihydrat, Fp.: 198º bis 200ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[bis(4-bromphenyl)- methyl]-chinuclidin, Fp.: 166º bis 169ºC,
cis-3-[(3,4-Dimethoxyphenyl)-methylamino]-2-[bis(4-bromphenyl)-methyl]-chinuclidin, Fp.: 173º bis 177ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[bis(3-thienyl)-methyl]-chinuclidin, Fp.: 168º bis 173ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[bis(4-thienyl)- methyl]-chinuclidin.Semihydrat, Fp.: 135º bis 138ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[bis(3-fluorphenyl)-methyl]-chinuclidin, Fp.: 132º bis 136ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[bis(3-fluorphenyl)-methyl]-chinuclidin, Fp.: 125º bis 129ºC,
cis-3-Benzylamino-2-[(2-fluorphenyl-3-fluorphenyl)-methyl]- chinuclidin, Fp.: 139º bis 144ºC,
cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[(2-fluorphenyl,3- fluorphenyl)-methyl]-chinuclidin, Fp.: 127º bis 131ºC.

Beispiel 26

Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Allyloxybenzaldehyd das verwendete Reagens anstelle von 2,6-Dichlorbenzaldehyd war, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie oben angewandt wurden. In diesem besonderen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt cis-3-[(2-Allyloxyphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin; Fp.: 155º bis 162ºC.
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O:
Berechnet: C 82,53 %, H 7,39 %, N 6,42 %;
Gefunden : C 82,03 %, H 7,48 %, N 6,21 %.

Beispiel 27

In einem 50 ml-Rundkolben, versehen mit einem Stickstoffeinleitungsrohr, wurden 615 mg (0,0011412 Mol) cis-3-[(2-Allyloxyphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin (das Produkt von Beispiel 26), 7,0 ml Trifluoressigsäure und 0,70 ml (0,004235 Mol) Triethylsilan, eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde zunächst bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) während eines Zeitraums von drei Tagen gerührt und anschließend in 1n-wässerige Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Methylenchlorid gewaschen. Nach Einstellen des pH-Wertes der abgetrennten wässerigen Schicht mit festem Natriumcarbonat auf pH 9,0, gefolgt von Extraktion mit frischem Methylenchlorid, wurden die organischen Schichten vereinigt und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels mittels Filtration und des Lösungsmittels mittels Verdampfung unter vermindertem Druck wurde schließlich ein fester Rückstand erhalten, der aus Isopropanol kristallisierte. Man erhielt 275 mg (45 %) reines cis-3-[(2-Allyloxyphenyl)-methylamino]-2- benzhydrylchinuclidin als Viertelhydrat in Form eines weißen Feststoffes, mit einem Schmelzpunkt von 117º bis 120ºC.
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O.0,25 H&sub2;O:
Berechnet: C 81,32 %, H 7,85 %, N 6,32 %;
Gefunden : C 81,38 %, H 7,72 %, N 6,35 %.

Beispiel 28

A. Das in Beispiel 11 beschriebene Reaktionsverfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-(Methoxycarbonylmethoxy)- benzaldehyd anstelle von 2,6-Dichlorbenzaldehyd das Reagens war, unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor. In diesem besonderen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt cis-3-{[2-(Methoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-methylenamino}-2-benzhydrylchinuclidin.
B. In einem 100 ml-Reaktionskolben, versehen mit einem Stickstoffeinleitungsrohr, wurde 5,47 g (0,01168 Mol) des obigen Methylenamins, 4,06 g (0,03504 Mol) Triethylsilan, 29 ml Trifluoressigsäure und 0,4 ml Methansulfonsäure eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde zunächst bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) während eines Zeitraums von sieben Tagen gerührt und anschließend in eine Mischung von Methylenchlorid und wässerigem Natriumbicarbonat gegossen. Die zwei Schichten wurden dann getrennt, und die organische Schicht mit 6n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die erhaltene wässerige saure Schicht wurde dann abgetrennt und mit 6n-wässerigem Natriumhydroxid neutralisiert, gefolgt von einer Extraktion mit frischem Methylenchlorid. Die organischen Schichten wurden dann vereinigt und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels mittels Filtration und des Lösungsmittels mittels Verdampfung unter vermindertem Druck wurde schließlich ein fester Rückstand erhalten, der anschließend mit 30 ml Ethanol und 3,0 ml 6n-wässeriger Chlorwasserstoff säure behandelt wurde. Die letztere Mischung wurde zunächst gerührt und für einen Zeitraum von vier Stunden erhitzt, gefolgt von einer Aufarbeitung, die zuerst das Basischmachen und anschließend die Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, nämlich mit Methylenchlorid, umfaßte. Verdampfen der letzteren Lösung unter vermindertem Druck lieferte schließlich einen festen Rückstand, der anschließend aus Isopropanol (in zwei Anteilen) auskristallisierte und schließlich 140 mg (2,5 %) reines cis-3-[2-(Methoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-methylamin-2-benzhydrylchinuclidin. 0,75-Hydrat in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 114º bis 117ºC, lieferte.
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O3.0,75H&sub2;O:
Berechnet: C 74,43 %, H 7,39 %, N 5,79 %;
Gefunden : C 74,46 %, H 7,09 %, N 5,82 %.

Beispiel 29

Die in den Beispielen 11 bzw. 14 beschriebenen Kondensations- und Reduktions-Reaktionsverfahren (Zweistufen-Verfahren) wurden zur Herstellung der folgenden cis-3-[(Cyclischen)- methylamino]-2-benzhydrylchinuclidine (gekennzeichnet, in manchen Fällen, als das Hydrochlorid-Salz) wiederholt, ausgehend von 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidin und dem geeigneten cyclischen Aldehyd nach Wahl und in jedem Falle weiter durch das entsprechende cis-[(Cyclische)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin-Zwischenprodukt, unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor in jeder Stufe:
cis-3-[(2,3-Dimethoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.0,25-Hydrat, Fp.: 158º bis 162ºC,
cis-3-[(2,4-Dimethoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Semihydrat, Fp.: 120º bis 125ºC,
cis-3-[(2,5-Dimethoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Semihydrat, Fp.: 120º bis 122ºC,
cis-3-[(2-Hydroxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.1,25-Hydrat, Fp.: 169º bis 175ºC,
cis-3-[(2-Ethoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Hydrat, Fp.: 159º bis 166ºC,
cis-3-[(2-Ethoxy-3-methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.1,25-Hydrat, Fp.: 128º bis 138ºC,
cis-3-[(2-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Dihydrochlorid.Dihydrat, Fp.: 170º bis 190ºC,
cis-3-[(2-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Dihydrochlorid.Dihydrat, Fp.: 180º bis 200ºC,
cis-3-[(2-Methoxynaphth-1-yl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Dihydrochlorid.2,2-Hydrat, Fp.: 210º bis 230ºC,
cis-3-[(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Semihydrat, Fp.: 183º bis 188ºC,
cis-3-[(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-methylamino-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 136º bis 139ºC,
cis-3-[(5-Hydroxymethyl-2-methoxyphenyl)-methylamino]-2- benzhydrylchinuclidin.Semihydrat, Fp.: 155º bis 160ºC,
cis-3-[(2-Methoxynaphth-1-yl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.0,25-Hydrat, Fp.: 156º bis 163ºC,
cis-3-[(3-Methoxythien-2-yl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 130º bis 135ºC,
cis-3-[(3,5-Dimethoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.0,25-Hydrat, Fp.: 154º bis 157ºC,
cis-3-[(Chinol-8-yl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Hydrochlorid.3,75-Hydrat, Fp.: 245º bis 255ºC,
cis-3-[(2,3-Dihydrobenzofur-7-yl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 148º bis 151ºC,
cis-3-[(2,6-Dimethylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 156º bis 159ºC,
cis-3-[(2,3-Methylendioxyphenyl)-methylamino]-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 161º bis 164ºC,
(-)-cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 154º bis 155ºC; [α]20ºD = -23,8º (c=1, Methylenchlorid) bei 589 nM.

Beispiel 30

Die in den Beispielen 11 bzw. 14 beschriebenen Reaktionsverfahren (zweistufig) wurden wiederholt, mit der Ausnahme, daß 6-Hydroxy-2-methoxybenzaldehyd, das anstelle von 2,6-Dichlorbenzaldehyd in der ersten Stufe (vgl. Beispiel 14) verwendete Ausgangsmaterial war, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor in jeder Stufe angewandt wurden. In diesem besonderen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt (nachdem zuerst über das entsprechende Methylenamino-Zwischenprodukt vorgegangen worden war) cis-3-[(6-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Viertelhydrat; Fp.: 176º bis 180ºC.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;.0,25 H&sub2;O:
Berechnet: C 77,66 %, H 7,56 %, N 6,47 %;
Gefunden : C 77,24 %, H 7,47 %, N 6,29 %.

Beispiel 31

Die in den Beispielen 11 bzw. 27 beschriebenen Reaktionsverfahren (zweistufig) wurden wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Methoxy-5-nitrobenzaldehyd das anstelle von 2,6-Dichlorbenzaldehyd in der ersten Stufe verwendete Reagens war (vgl. Beispiel 11), wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. Man erhielt auf diese Weise leicht cis-3-[(2- Methoxy-5-nitrophenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin als das gewünschte Zwischenprodukt; das letztere war dann das in der zweiten Stufe (vgl. Beispiele 27) verwendete Ausgangsmaterial, wiederum unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor. Man erhielt schließlich cis-3-[(2-Methoxy-5-nitrophenyl)- methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Semihydrat (Fp.: 212º bis 215ºC) als entsprechendes Endprodukt.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;.0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 72,08 %, H 6,91 %, N 9,01 %;
Gefunden : C 72,15 %, H 6,71 %, N 9,21 %.

Beispiel 32

Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren zur Herstellung der folgenden cis-3-[(Cyclischen)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidine wurde wiederholt, ausgehend in jedem Fall von der entsprechenden cis-3-[(Cyclischen)-carbonylamino]-2-benzhydrylchinuclidin-Verbindung, und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor:
cis-3-[(3-Hydroxy-2-pyridyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.1,75-Hydrat, Fp.: 175º bis 190ºC,
Cis,-3-[(2-Ethylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.0,25-Hydrat, Fp.: 145º bis 150ºC,
cis-3-[(2-Methoxy-5-trifluormethylphenyl)-methylamino]-2- benzhydrylchinuclidin.0,25-Hydrat, Fp.: 137º bis 140ºC,
cis-3-[(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 164º bis 167ºC,
cis-3-[(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 159º bis 162ºC,
cis-3-{[(2-(N-Monomethylamino)-phenyl]-methylamino}-2-benzhydrylchinuclidin.0,75-Hydrat, Fp.: 173º bis 176ºC.

Beispiel 33

A. In einen 125 ml-Rundkolben, versehen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinleitungsrohr, wurde eine Lösung, bestehend aus 2,28 g (0,00507 Mol) cis-3-Amino-2-[bis(4-bromphenyl)-methyl]chinuclidin (hergestellt gemäß dem von E. J. Warawa et al., in der U.S.-Patentschrift 3 560 510 beschriebenen Verfahren) und 1,0 g (0,00507 Mol) S-(+)-(1-Naphthyl)-ethylisocyanat, alles gelöst in 40 ml Toluol, eingebracht. Die Lösung wurde dann während eines Zeitraums von vier Stunden am Rückfluß erhitzt und heiß filtriert, um den unlöslichen weißen Niederschlag, der sich während der Rückfluß-Reaktionsstufe gebildet hatte, zu gewinnen. Das so erhaltene Festprodukt wurde dann mit Toluol gewaschen und anschließend bis zur Gewichtskonstanz an der Luft getrocknet. Man erhielt 1,17 g (36 %) reines (+ )-cis-3-[(1-Naphthylethylureido]-2-[bis(4-bromphenyl)-methyl]chinuclidin als 1,5 Hydrat; Fp: 284º bis 285º; [α]20ºD = +62,0º (c = 1,0, Dimethylsulfoxid) bei 589 nm.
Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;Br&sub2;N&sub3;O:
Berechnet: C 61,22 %, H 5,14 %, N 6,49 %;
Gefunden : C 60,96 %, H 5,14 %, N 6,43 %.
B. In einen 125 ml-Rundkolben, versehen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinleitungsrohr, wurden 1,10 g (0,0017 Mol) des oben erhaltenen Zwischenprodukts und 4,0 ml Wasser eingebracht. Zu der erhaltenen gerührten wässerigen Mischung wurden dann sorgfältig 8,0 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, gefolgt von einem sanften Erhitzen bis zum Rückfluß (Badtemperatur ca. 160ºC) während eines Zeitraums von 22 Stunden. Die erhaltene dunkle Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 20ºC) abgekühlt, auf Eis gegossen und der pH-Wert der abgeschreckten wässerigen Mischung anschließend mit 6n-wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Die basisch gemachte wässerige Mischung wurde dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die erhaltenen organischen Schichten anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Trockenmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wurde das Restmaterial anschließend an einer Silicagel-Säule chromatographiert, unter Verwendung einer 2:1 (auf das Volumen bezogen) Methylenchlorid/Methanol-Lösungsmittel-Mischung als Eluiermittel, um ein Rohöl als das Produkt zu erhalten. Entfärbung des letzteren Materials mit Aktivkohle in heißem Ethylacetat lieferte dann 643 mg (84 %) an reinem (-)-cis-3-Amino-2-[bis(4-bromphenyl)-methyl]chinuclidin in Form eines weißen Festprodukts; Fp.: 185º bis 187ºC; [α]20ºD = -38,8º (c = 1,0, Methylenchlorid) bei 589 nm.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Br&sub2;N&sub2;:
Berechnet: C 53,36 %, H 4,93 %, N 6,22 %;
Gefunden : C 53,16 %, H 4,99 %, N 6,16 %.
C. In einen 100 ml-Rundkolben, versehen mit einer Dean- Stark-Falle, einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr, wurden 270 mg (0,0006 Mol) (-)-cis-3-Amino-2-[bis(4- bromphenyl)-methyl]chinuclidin (erhalten wie oben), 122 mg (0,0009 Mol) 2-Methoxybenzaldehyd, 2,0 mg Camphersulfonsäure und 17 ml Toluol eingebracht. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde zunächst 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur (ca. 20ºC) abgekühlt und unter vermindertem Druck beinahe zur Trockene eingedampft, wodurch man einen festen Rückstand erhielt, der im wesentlichen aus rohem (-)-cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylenamino]-2-[bis(4-bromphenyl)-methyl]chinuclidin bestand.
D. Das obige Methylenamin-Zwischenprodukt (erhalten wie oben) wurde dann in 3,0 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und die resultierende etherische Mischung mit 1,5 ml (0,003 Mol) einer 2,0M-Lösung von Boranmethylsulfid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur (ca. 20ºC) abgekühlt und unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde in 20 ml Ethanol aufgenommen, mit 500 mg festem Natriumcarbonat und 500 mg Cäsiumfluorid behandelt und anschließend 3,5 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft und anschließend zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, gefolgt von der Trennung der zwei Schichten. Die getrennte organische Schicht wurde zunächst mit wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend mit Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck, erhielt man schließlich ein festes Produkt als Rückstand. Das letztere Material wurde anschließend an Silicagel unter Verwendung einer 7:3 (auf Volumen bezogen) Methylenchlorid/Methanol-Lösungsmittel-Mischung als Eluiermittel chromatographiert, und man erhielt schließlich nach Trituration mit Isopropanol 226 mg (66 %) reines (-)-cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[bis(4-bromphenyl)- methyl]chinuclidin in Form eines weißen Feststoffprodukts; Fp.: 176º bis 177,5ºC; [α]20ºD = -23,7º (c = 1,5, Methylenchlorid) bei 589 nm.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;Br&sub2;N&sub2;O:
Berechnet: C 58,96 %, H 5,30 %, N 4,91 %;
Gefunden : C 58,62 %, H 5,06 %, N 4,97 %.

Beispiel 34

In einen 20 ml-Rundkolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr, wurden 200 mg (0,000438 Mol) cis-[(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-methylamino]-2- benzhydrylchinuclidin (das Produkt von Beispiel 31) in 1,0 ml Ethanol, enthaltend 138 mg (0,002188 Mol) Ammoniumformiat und 80 mg 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator, eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) 45 Minuten lang gerührt, durch Celite (Kieselerde) filtriert und das erhaltene Filtrat anschließend unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde dann aus Isopropanol kristallisiert und man erhielt 86 mg (46 %) reines cis-3-[(5-Amino-2-methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, Fp.: 164º bis 169ºC.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub3;O:
Berechnet: C 78,65 %, H 7,78 %, N 9,83 %;
Gefunden : C 78,73 %, H 7,87 %, N 9,71 %.

Beispiel 35

In einen 65 ml-Rundkolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr, wurden 730 mg (0,0025 Mol) cis-3-Amino-2-benzhydrylchinuclidin [E. J. Warawa et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, Seite 71 (1975)] in 12 ml Methanol, enthaltend 1,0 ml einer 2,5M-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol, eingebracht. Das Rühren wurde begonnen und sobald eine vollständige Lösung erhalten war, wurden 810 mg (0,00375 Mol) 5-Brom-2-methoxybenzaldehyd zu der Mischung zugegeben, gefolgt von einem weiteren Rühren, bis wieder eine Lösung erhalten wurde. Zu der resultierenden gerührten Lösung wurden dann 320 mg (0,0050 Mol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) für einen Zeitraum von 16 Stunden gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde dann aus der Reaktionsmischung durch Saugfiltration gewonnen, mit Methanol gewaschen und anschließend im Vakuum bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Man erhielt 715 mg (58 %) an reinem cis-3-[(5-Brom-2-methoxyphenyl)- methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.Semihydrat; Fp.: 190º bis 191ºC.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;BrN&sub2;O.0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 67,20 %, H 6,44 %, N 5,60 %;
Gefunden : C 67,16 %, H 6,13 %, N 5,66 %.

Beispiel 36

Das in Beispiel 35 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-(Carboxymethoxy)-benzaldehyd das verwendete Reagens anstelle von 5-Brom-2-methoxybenzaldehyd war, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesem besonderen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt cis-3-{[2-(Carboxymethoxy)-phenyl]-methylamino}-2-benzhydrylchinuclidin; Fp.: 132º bis 137ºC. Die Ausbeute an reinem Produkt betrug 70 % des theoretischen Werts.

Beispiel 37

Das in Beispiel 6 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Benzhydryl-5- ethylchinuclidin-3-on (ein Produkt der Zubereitung C) und 2-Methoxybenzylamin anstelle von 2-[(2,4-Dichlorphenyl)-phenylmethyl]- chinuclidin-3-on und Benzylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie oben angewandt wurden. In diesem besonderen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2- benzhydryl-5-ethylchinuclidin (Ausbeute 11 %). Die freie Basenverbindung wurde in das Hydrochlorid-Salz durch Auflösen der Base in Diethylether und Behandeln der letzteren Lösung mit einer etherischen Lösung van Chlorwasserstoff umgewandelt.
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O.2HCl:
Berechnet: C 70,16 %, H 7,45 %, N 5,45
Gefunden : C 70,52 %, H 7,47 %, N 5,03 %.

Beispiel 38

Das in Beispiel 6 beschriebene Zweistufen-Reaktionsverfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Benzhydryl-5- ethylchinuclidin-3-on (ein Produkt der Zubereitung C) der anstelle von 2-[(2,4-Dichlorphenyl)-phenyl]-chinuclidin-3-on verwendete Reaktionsteilnehmer war, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor angewandt wurden. In diesem besonderen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-Benzylamino-2- benzhydryl-5-ethylchinuclidin. Die freie Base wurde in das Hydrochlorid-Salz durch Auflösen der Base in Diethylether und Behandlung der letzteren Lösung mit einer etherischen Lösung von Chlorwasserstoff umgewandelt, wodurch man das gewünschte Salz in Form eines Semihydrats erhielt.
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;.2HCl.0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 70,72 %, H 7,16 %, N 5,68 %;
Gefunden : C 70,85 %, H 7,64 %, N 5,37 %.

Claims

1. Verbindung, ausgewählt aus Chinuclidin-Derivaten der Formeln:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, worin

Ar Thienyl, Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl oder Bromphenyl ist;

R Wasserstoff oder Alkyl mit von ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet;

R' Cycloalkyl mit von fünf bis sieben Kohlenstoffatomen, Norbornyl, Pyrrolyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Thienyl, Alkoxythienyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy- Rest, Pyridyl, Hydroxypyridyl, Chinolinyl, Indolyl, Naphthyl, Alkoxynaphthyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy-Rest, Biphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl, oder Phenyl, gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus Cyano, Nitro, Amino, N-Monoalkylamino mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkyl-Rest, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy-Rest, Benzyloxycarbonyl, Carboxybenzyloxy, Alkoxycarbonylbenzyloxy mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy-Rest, Carboxamido oder N,N-Dialkylcarboxamido mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkyl-Rest, ist; und

R" verzweigtkettiges Alkyl mit von drei bis vier Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkenyl mit von fünf bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit von fünf bis sieben Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Indolyl, Biphenyl, oder Phenyl, gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit bis zu drei Kohlenstoffatomen in dem Alkyl-Rest, Alkoxy mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit von ein bis drei Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy-Rest oder Benzyloxycarbonyl bedeutet, unter der Bedingung, daß der Rest R" immer ein anderer Rest als nichtsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Alkylphenyl ist, wenn der Rest R' nichtsubstituiertes Phenyl, Pyrrolyl oder Thienyl und Ar ein anderer Rest als Thienyl ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, welche die cis- Konfiguration aufweist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II.

4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel III, welche die cis- Konfiguration aufweist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, worin Ar Phenyl, R Wasserstoff, R' 2-Chlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl oder 2-Methoxyphenyl und R" Phenyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 2, worin Ar Phenyl, R Wasserstoff, R' Phenyl oder 2-Thienyl und R" substituiertes Phenyl ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin entweder R" 3-Methoxyphenyl oder worin R' Phenyl und R" 4-Methoxycarbonylphenyl bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 2, worin Ar Phenyl, R Wasserstoff, R' Pyridyl, Indolyl oder substituiertes Phenyl und R" Furyl, Pyridyl oder nichtsubstituiertes Phenyl ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R' 4-Pyridyl oder 3-Indolyl und R" nichtsubstituiertes Phenyl ist.

10. Verbindung nach Anspruch 8, worin R' Fluorphenyl, Difluorphenyl, Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylphenyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyphenyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonylphenyl und R" nichtsubstituiertes Phenyl ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R' 2-Chlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxycarbonylphenyl ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1, welche cis-3-[(2-Chlorphenyl)- methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-[(2-Trifluormethylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin oder cis-3-[(2- Methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

13. Cis-3-[(2-Benzylphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin; 3-[(2-Benzylphenyl)-methylimino]-2-benzhydrylchinuclidin; 3-Benzylimino-2-[(2-n-propyl)-phenylmethyl]-chinuclidin; cis-3-[(2-Benzylphenyl)-methylenamino]-2-benzhydrylchinuclidin; cis-3-Benzylamino-2-[(2-fluorphenyl)-methyl]-chinuclidin; cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-[(2-fluorphenyl)-methyl]-chinuclidin;cis-3-[(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-methylamino- 2-benzhydrylchinuclidin; cis-3-Benzylamino-2-[(2-n-propyl)-phenylmethyl]-chinuclidin oder cis-3-[(5-Hydroxymethyl-2-methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.

15. Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine Zusammensetzung derselben gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 bzw. 14 für die Verwendung als Medikament.

16. Die Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 bzw. 14, ohne Vorbehalt, für die Herstellung eines Medikaments für die kurative oder prophylaktische Behandlung von gastrointestinalen Störungen, Zentralnervensystem-Störungen, entzündlichen Krankheiten und Schmerzen oder Migräne beim Säugetier.

17. Radioaktives Isotop einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Isotop aus der Gruppe bestehend aus den Tritium- und C¹&sup4;-Isotopen der Verbindung ausgewählt ist.

18. Radioaktives Isotop gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive lsotop ein Tritium- oder C¹&sup4;-Isotop von (-)-cis-3-[(2-Methoxyphenyl)-methylamino]-2-benzhydrylchinuclidin ist.