PT92361B - Processo para a preparacao de agentes terapeuticos quinuclidina - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes terapeuticos quinuclidina Download PDF

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Description

PFIZER INC. "PROCESSO PARA A PEEPAPAõaO DE AGENTES TERAPÊUTICOS DUINUCLI DlNA"
MEM6RIA DESCRITIVA resume □ prsssnte invento diz raspei to a um processo para a preparaçSa de uma 3êrie de cis-3-Cícíclico)metiIamiηo-2-C(α-subs— tituido}-ari1meti 1Dquinuclidinas, cis-3-[(cíclico)meti 1imino-2- -[ ( ΰ-subs ti tuido >-ari1 meti 1 3 quinuc 1 i dinas e c.is-3-C (cíc 1 .ico) mst.i~ lenoamino-2-C ( α-subst i tuido) -ari 1 met .i 1 Iquinuc 1 idinas , de f Sr mu las (I), (II) ou (III):
I II N-CHR'
Ar III í_;li um seu sei τsnnrÍCeutics^eri te a·_ e11ave I Ί em que hr e Liei: 11 o . fenilo, flucrcfenilo, elorefenilo ou bromofeni1 o; R é hidrogénio au alquilo que tem de um atá quatro átomos de carbono;; R' é, por exemplo, cicloalquilo que tem de cinco até sete átomos; de \
0 c ο π c j n s ei r u rn —ari1me— referido processo consiste, por exemplo, corresponden te compos to 2 — Γ. ( o: — substi tuí do ) t i 1 1 q u. i π u c 1 i d i. n - 3 -- o n a d a. f ά r m u 1 a IV ;
V
0 invento rsfers-se -a novos e úteis derivadas de quinuc1idina de interesse no campo da química médica e da quimioterapia- liais particularraente, diz respeito a uma nova série de cis-3—t(c íc1ico)meti iamino—2-l(a—substitu í do)—ari1me111Iquinuc11-dinas, cis-5-t(cíc1ico)meti 1imino-2-C< «-substituído)-arilmetil 3-quinuc 1 idinas e cis-3- C (cíc 1 icc< )meti lenoamino—2-í { α-substituído)--arilmetil 1 q u i n u cl i d mas, inc 1 u i π d o o s s e u s s a i s f a r m a c e u tic a m e n -te aceitáveis, que tem um valor especial tendo em vista a sua capacidade em antagonizar a substância P. Nesta perspsctiva, estes compostos s3o úteis no tratamento de desordens gastrointestinais, desordens do sistema nervosa central, doenças inflamatórias e dor ou enxaqueca. 0 invento também inclui um novo método de terapia dentro do seu âmbito. Téc n i ca d e base E. J. Warawa na Patente das E.U.A. N9 3 560 51Θ revela certas 3—amino—2-benzidri1—quinuc1idinas como sendo úteis como agentes diuréticos, com os correspondentes compostos 3-henzilamino não substituídos actuando como intermediários para as mesmas. Adiciona1mente, E. J. Warawa et al. no Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, p. 587 (1975) estende este trabalho a outros membros da série em que a porção 3-amino é quer etilamino, (!- fen i 1 e t i 1 amino , {1-isopropi 1 amino quer 2— f uri uri 1 amino , mas em nenhum exemplo há qualquer substituição no próprio grupo fenilo e a porção 2-henzidril é sempre substituída (ou não substituída) simetricamen teAlém do que, nenhuns dos documentos anteriormente mencionados ensina ou sugere que qualquer destes compostos seja sutil como antagonista da substância P. A substância P é um undecapeptídeo que ocorre natural- men te pertencendo à família taqsuicinina dos peptídeos. sendo estes últimos assim chamados por causa da sua pronta acçao Λ
estimuladora sobre o tecido do músculo liso. riais especiticameri-te, a substância P é um neuropeptídec far/nacologicamente activo que é produzido nos mamíferos (tendo originalmente sido isolada a partir das entranhas) s possui Lima sequência de aminoâcido característica que é ilustrada por D. F. Veber et al. na Patente dos E.U.A. N9 4 680 283« 0 largo envolvimento da substância P e outras taquicininas na patofisioloqia de numerosas doenças tem sido amplamente demonstrado na técnica. Por exemplo, foi recentemente mostrado que a substância P está envolvida na transmissão da dor ou enxaqueca E ver B. E. B. Sandherg et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vo1. 25, p. 1Θ09 (1982)1, bem como nas desordens do sistema nervoso central tais corno ansiedade e esquisofrenia, nas doenças respiratórias e inf1amatórias tais como asma e artrite reumatóide, respectivamente, e nas doenças e desordens gastrointestinais do tracto GI, como colite ulcerativa e doença de Crohn, etc. Cver D. Regoli em "Trenós in Cluster Headache", editado por F. Sicureti et al., Elsevier Scientific Piblichers, Amsterdão, 1937, pp. 35-95).
No passado recente, tem sido feitas algumas tentativas para produzir substâncias semelhantes aos peptídeos que sejam antagonistas da substância P e outros peptídeos taquiciriina de maneira a trataram mais eficazmente as várias desordens e doenças anteriormente referidas. A natureza semelhante aos peptídeos de tais substâncias torna-as também láfceis de um ponto de vista metabólico para. servir como agentes terapêuticos práticos no tratamento da doença. Os antagonistas não peptídicos do presente invento, por outro lado, não possuem esta desvantagem, sendo muito mais estáveis de um ponto de vista metabólico do que os agentes da técnica anterior previamente discutidos.
h i d P O CJ d π i D ou a i q ij x 1 q q ij 0 tem de um até tr?s átomos de ca r* n.“ n w ·_ 11— H p ' é ciclGâ! a; i.ilo que teu d O C 1 Pi ca até sete átomos ds ca rbano , norborni1o, ρ i r r d 1 i 1 o , 2,3-di — π i d Γ O b1 en z o f u. r anilo, ti en i I o , alco:·: itiemlo que tem de u (Ti A L d t. |-1 t: áto; ΤίΟΞ de carbono na porção v /- r>
alcoxilo, piridilo, nidroxipiridila, quinolinilo, indolila, naftilo, alc.o:dnattilo que tem de um até tr's'5 átomos de carbono na porção alcoxilo, bifenilo, 2,3—metiienodioxifeni1o ou fenilo facultativaments substituído com até dois substituintes escolhidos entre ciano, nitro, amino, N-monoalqu.ilamino que tem de um até tr'é'5 átomos de carbono na porção alquilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometiIo, alquilo que tem de um até três átomos de carbono, alcoxilo que tem de um até três átomos de carbono, aliloxilo, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo que tem de um até três átomos de carbono na porção alcoxilo, bensi1oxicarboni-lo, carboxibenziloxilo, alcoxicarboni1 benzi 1oxi1o que tem de um até três átomos de carbono na porção alcoxilo, carboxamido ou N,N-dia1qui1carboxamido que tem de um até três átomos de carbono na porção alquilo; e R'' é alquilo de cadeia ramificada que tem de três até quatro átomos de carbono, alcenilo de cadeia ramificada cie cinco até seis átomos de carbono, cicloalquilo que tem de cinco até sete átomos de carbono, furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo ou fenilo facultativamente substituído com até dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, trif1uorometi 1 o, alquilo que tem de um até três átomos de carbono, fenilalquilo C^—C-., alcoxilo que tem de um até três átomos de carbono, aliloxilo, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo que tem de um até três átomos de carbono na porção alcoxilo, ou benci1oxicarboni1 o, com a condição de que o dito R'' seja sempre diferente de fenilo, f luorof enilo , clorofenilo, bromof eni. 1 o ou alquilfenilo não substituídos quando o dito R’ é fenilo, pirroliio ou tienilo não substituído e Ar seja diferente de tienilo. Existe também a intenção de incluir dentro do alcance deste invento os estereoisómeros e formas marcadas radioactivamente dos novos compostos. nub =iaU.=i
Os compostos da inventa são úteis como antagonistas da substância P, i.e., eles possuem a capacidade de antagonizar os efeitos da substância P nos seus locais de recepção nos mamíferos λ \ e, por conseçu inte, ele terapã uticos n O L Γ et t r?. nnen menc i on a da s n u m mamíf era _! _ LI rJ i i mu la. II e III s So prepar ação dos produt OS Um q rupo pr ef e intere sse part i c u 1 a. r são ci u e A r é fenil o, F; é hi d meti 1f enilo ou 2—meto x i f' d e c o m pos-coo p r e f e r i d OS e s t r u t ura. I em que Ar 2—txen x1 o e R ' é fen i 1 o prefer idos clen tro des te j 3-meto ;·: i f en i 1 o cu 4-m e t o de com postos p referid OS 1 resse é o de fóriíiu. 1 a d h id roq énio, F:' é p i r .i di 11 também ten xIo; os com pos g ru.po inc1uem aque1es om n x I o d i f1uoro fen 1.1 o , c 1 i cr -r • “· f —T > fenilo tal c o mo •·3α caoazes lamoem uteis com·: de f u η c i ο η a r c d m o a α e n t. e s p -zt Γ* 3. (2(Ti loroteni1 o„ de fórmula dt de interesse particular espeui a1men te
Ainda um outro grupo fenilo, F; is especialmente preteridos dentro deste ;rcten.ilo, t r i f 1 uoromet i 1 f eni 1 o , alquil-4~met.i 1 f eni lo , a 1 coxi ( ~C_,) f en i 3.o tal como metoxifenilo e alcoxi(Cj ~CT)carboni1fenilo tal como 4-meto-xicarbonilfenilo. A configuração preferida para os compostos de fórmula de estrutura I e III é cis em relação aos substituintes localizados nas posições 2 e 3 do núcleo quinuc 1 idirta.
De especial interesse neste contexto são os compostos membros deste invento típicos e oreferidos cis—3 — [(2—c1 orofeni1) — m e t i 1 a m i η o 1 - 2 - b e nzid r i 1 qu i nuc 1 id i n a , cis-3 - C C 2 -trifluDrometilfe-mil ) me t i 1 am .1 no ] -2 — ben z i d ri 1 qu inu.c 1 i d ina. e c i s—3 — Γ ( 2~metoxi f eni 1 ) -«τι e 111 a m x η o 1—2 — b e*nzidri lquinuc 1 idina e os s e u s s ais por adição de ácido farniaceu.ticamente aceitáveis» Estes compostos chave são
todos potentes antagonistas da substância P e, par conseguinte, de valor quando empregados em terapia pelas várias razoes ante-riormente discutidas.
Estão também incluídos dentro do âmbito deste invento várias novas composiçoes farmacêuticas úteis para o tratamento de desordens gastrointestinais, desordens do sisteme nervoso central , doenças inflamatórias e dor ou enxaqueca num mamífera em necessidade de um tal tratamento, que compreende um agente de suporte ou di luente farmaceuticamente aceitável e uma. quantidade terapeuticaments eficaz de um composto escolhido do grupo de derivados de quinuc1idina que tem a fórmula I, II ou III, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ar, R, R' e R' são, cada um deles, como previamente foi definido, com a condição de que a referido R'' seja sempre diferente de fenilo, fluorofe-nilo, clorofenilo, bromofenilo ou alquilfenilo não substituídos quando o referido R' é fenilo, pirrolilo ou tien.ilo não substituídos e Ar é diferente de tien.ilo. Adie iona I mer; te, há também a intenção de se incluírem as composiçSes farmacâuticas do mesmo tipe? em que o ingrediente activo, como foi ariteriormente definido, está presente numa. quantidade que è eficaz para antagonizar os efeitos da substância P nos seus 1 oca.1 s de recepção nos referidos mamíferos. E s t á t am bém ai n d a i n c1u í d o den t ro d o Sm bi t o deste invento um novo método para o tratamento de desordens gastrointestinais , desordens do sisteme nervoso central, doenças inflamatórias e dor ou enxaqueca num mamífera em necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuiicamente eficaz de um composto escolhido do grupo de derivados de quinuc1idina que tâm a fórmula I, II ou III, ou de um seu sal farmaceu.ticamente aceitável , em que Ar,, R, E' e R'' são, cada um deles, como previamente foi definido,
mas sem a c ο π d i ç 3 o j é. r 0 f e? r i tí 0. A d i c i o r í a. 1 me ri te , çz- ç-ç -r Λ tait incluído dentro do âmbito deste invento U ί í i i ' ‘v LJ j ( P a n t a ç o n. i zar os efeitos da —- Ll D S i 3 Π f i S. d’ Π C‘ seus loca i. s d e Γ* 0 c compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto escolhido do grupo de deriva □ os de quinuc1id ina que tem a fó rmu. 1 a I j I I ou I II, D U. um seu sal f a r m a c su tic 0 Π10 Π t0 8 C S .1 L c*. V 0 1 , S ΠΊ que ΗΓ ? t \ , R e R são, c a d a u ítj dslss, c ο m o p r e v i a m e n t e f Q i <;{ s τ 1 π i d O , Π’ί 8 0 condiç 3o j á rstêrida, numa quantidade q ua é •Ξ' t X C 8 z para an t3. Q G Γi Z 8. O S ef ei t os cia su. b stSncia P nos seu s 1 o (·· “< ) cr. QP rec w r;. r; 8 D Π reter !íj'=í inu.Ti:
Por conseguinte, o novo método de tratamen to que é um aspecto do presente invento engloba necessariamente a utilização não só dos velhos mas também dos novos compostos para os propósi— tos aqui presentes, V j. - t u q U e ele X i ! clui adicion a 1 mente a nov util 1 M 8 0 S O d © C O iTi ρ O “ ;tos conhecidos de fórmula I, I I ►—t f-H IJ tai c o m o 8 q lí g 10 s 0 ffi q u 0 Ar é fenil não eu u. _ i_ ' .j _ p, . u ·_ 1 t ϋ. x u u ? I" : é hidrciç ]én io t\ R' é f eηi1, 2-pirroli1o ou 2—tieηí1 o nSo subst i tuídos também fenilo não substituído. D e s c r i c ã o D s t a 1 h a d a
De aco rd o UOill u Rr !_! SCO eiiiprey u o paro a pi- eparayá G d OS η o v o s c o mpostos c is-3-L ( C í Γ I i c o )meti1am i no—2- l(a-substi tu í d O ) — - a r i 1 me ti 1 1 q u i π u C 1 1 d i. n a d e f Ò Γ iTi u 1 a I deste P & r t i cu lar invent Pi j :ηη c o m ρ o st o 3-[(cíc 1 ico )me til i m i no —2- [(a-subs ti t Lí x d o)—ari1 meti 1 1 q U ί — nuc 11 d X n a U 0 t' Ò Γ mu. 1 a I I ou l.i m c õiTip os ta c_i ..._p_r .·· cíc 1 ico)meti 1 ο η o— a rn i η o ~C ( Oí —subs f i fu x d D ) 8 ρ Λ I mo til j q Ll 1 Γ; Lí C 1 Ϊ. d i n 3. oe f ò r ir, u. 1 a III, redutor a definido com a. condiç.3 o já referida, é sujeito â accao \
selectiva de um aqente de redução metálico tal como um hidreto de metal semelhante a um borano-hidreto, alano-hidreto ou um hidrato de metal complexo como o hidreto de alumínio ε 1ítio ou hidreto de boro e sódio, ou um complexo organo—metalico tal como sul Tare-to de borano—meti 1 ο , V—borohic ic 1 ononano (9—BBN), trietxlsila.no e semelhantes. Em geral, o passo de redução é levado a cabo num solvente orgânico inerte na reacçâo a uma temperatura que se situa numa gama desde cerca de 0 °C até cerca de 120 *C até o passo de redução para formar o produto final cis-3-C <cíc1ico)meti 1 aíTii.no-2-C ( α-substi tu.ído)-arilmeti 1 3quinuc 1 ic!ina estar substancialmente completo. A temperatura de reacção preferida para o passo de redução situa-se muitas vezes na parte inferior da gama referida anteriormente, e. q . , a cerca de 15 — 40 ':'C , senda normal -mente mais preferida a temperatura ambiente í ca. 2O *C) ou uma próxima. A pressão da reacção não é crítica, e.q., uma pressão de reacção desde cerca de 0,5 até cerca de 2,& atmosferas, sendo η o rma 1men te pr e ferida a pressão ambiente (i.e., c e rc a d e uma atmosfera) ou uma próxima. Os solventes orgânicos inertes na reacção para utilizar nesta conexão incluem solventes práticos polares tais como ácido metanossulfónico e ácido trifluoroacético no caso de trietilsilano, e solventes apróticos polares ou não polares tais como acetcnitrilo, dimeti 1 f ormantids , dimeti lacetami-da, benzeno e éteres semelhantes a éter, éter diisopropí1 ico, éter di—n-butí1ico, tstra-hidrofurano, dioxano e 1,2—dimetoxieta-no ( g 1 ima > e dimeti lcel ossci lve no caso dos outros hidretos de metal. Uma encorporação preferida envolve a utilização ds 9-borobic.ic 1 ononano como agente de redução num meio solvente etérea, tal como um éter cíclico semelhante ao tstra-hidrofurano ou ao dioxano, ou um éter derivado de glicol semelhante a 1,2—di-iTetoxietano a uma temperatura que se situa na gama desde cerca da temperatura ambiente (ca. 20 ':'C) até á temperatura de refluxo da mistura de reacção, Nesta via, o desejado isómero cis do produto final é produzido com um alto grau de selectividade. Quando se completa o passo de redução» o desejado produto t xnal meu 1anuna é prontamente recuperado da mistura da reacçso por qualquer número doe processos convencionais bem conhecidos dos peritos na técnica
Os novos compostos 3— II í cíc 1 ico ) meti 1 imino-2— C ( a.—substituído )-ari. 1 meti 1 jquinuc 1 id inas de fórmula II, que são requeridos para a preparação dos novos produtos finais de fórmula I, são também úteis coma antagonistas da substância P, Eles são, por sua ve;·: , preparados pela condensação de um composto correspondente 2—C ( a—substi. tuí da )—ari 1 me ti 1 jquinuc 1 id in—3—ona da fórmula Iv;
IV em que Ar, R e h'' são cada um deles definidos como foi dito anteriormente, com uma (cíc1ico > meti 1amina da fórmula R'CH^NH^, em que R' é também definida como acima, para formar o desejado produto final imina de fórmula de estrutura II,
Esta reacçáo particular é normalmente levada a cabo peio aquec imen to conjunto dos dois reagentes a uma. temperatura elevada num solvente orgânico inerte na reacção, tal como um solvente hidrocarboneto aromático semelhante ao henzeno, tolueno e íiilsno, e de preferência na presença de uma quantidade catalítica ne um agente de condensação ac ídico adequado semelhante ao
ta I ácido p-toluenossulfónica ou ácido canfarsulfónico, de maneira qus a égua formada como produto lateral na reacção é a seguir imediatamente recolhida a medida que destila no ponto de ebulição do solvente. AI ternahsvaments, a reacção também pode ser levada a cabo pela utilização de um agente de desidratação semelhante ao tetracloreto de titénio num solvente orgânico inerte na reacção, tal conto um éter cíc 1 ico semelhante a tetra— -hidrofurano ou dicxano..
Em qualquer das vias, a reacção de condensação geral a todos os respeitos é normal mente conduzida a uma temperatura que 39 situa numa. gama desde cerca de 35 °C até cerca de 14Θ *C e preferivelmente a cerca de 65-110 °C até a condensação estar substancial men te completa, i.e. , até não se formar ma is é.qua de reacção, e isto requererá norma 1mente um periodo de pelo menos cerca de uma hora e preferivelmente até cerca de 18-24 horas. Não obstante serem normalmente requeridas proporçcss de reagentes substancia1mente equimolares, é preferível na prática e m ρ r e g a r u m e;; c e s s o d a b a s e Ícíclic o ) m e t .11 a m i n a , e . g . , a t é c: e r c a de Σ',Ο mole de amina por mole do material de partida 2~L (a-subs-t i t u í d o ) - a r i 1 ma t i 1 3 q u i. π u clidin-3 ~ ο π a., d e m a n e i. r a a a s s s q u r a r a completarão da reacção sem provocar, em qualquer qrau. significa— ti vq , a ocorrenc ia de reacçoss i e f. eraxs não desejadas, uepois da reacção estar completa, o produto finai meti 1imina desejado é então facilmente isolado da mistura de reacção de uma maneira convencional; e.g., concentrando primeiro a referida mistura in vácuo e depois disso triturando o resídua com um solvente adequado tal como isopropanol, seguido por recristalização a partir do mesmo solvente ou de tetra-hidrafurano se necessário, ou doutro modo como no próximo e final passo de redução para. produzir o desejado produto final meti lamina sem qualquer purificação posterior antes de ser emρreque.
Us materiais de partida requeridas para a preparação dos novos compostos 3-E ( cíc 1 ico) meti 1 imino-2-C ( a-substituído >--ariImeti1Iquinuc1idina de fórmula II deste invente sSo quaisquer deles compostos conhecidos que estai:; prontamente disponíveis comercialmente como mi u tas das aminas de f órniula R'CH_NH_ ( e . g . , bensilamina ou ciclo-hsxilamina, etc.), ou estio descritos na literatura como a 2-benzidri1quinuc1idin-3-ona (ver E. J. Warawa na Patente dos E.U.A. N2 3 560 510), ou então podem ser facilmente sintetizadas pelos peritos na técnica a partir de reagentes químicos comuns e utilizando métodos convencionais de síntese orgânica. Por exemplo, os compostos 2-C(α-substituído>-ari1 meti 1 Iquinu.c 1 id.in-3—ona são prontamente preparados a partir da conhecida quinuc1idin-3-cna CC. R. Clemo et ai., no Journal of the Chemical Society (Londres), p. 1241 í193?!] via uma sequência da reacçdO de dois passos que envolve \1> a condensação com um composto aldeído apropriado de fórmula R''CHQ para formar a correspondente 2—(α-substituído)-meti 1ideno-quinuc11d in-3-on a, seguida pelo (2) tratamento do último intermediário com brometo de ari1 magnésio, tal como brometo de feni1 magnésio, numa rsseção de Sriqnard para se obter o desejado material de partida 2-C(a-substituído >-ari1 meti 1Iquinuc1idin-3-ona (e » g., ver Preparações A-C a este propósito).
Os novos compostos c i s-3- [ (cíclico) meti I enoami.no ] -2--C ( «-substituído ) -ar.i Imeti 1 Ilquinuc 1 idina de formula III, que são também utilizados para preparar os novos produtos finais da fórmula I e a.diciona 1 mente são também úteis cama antagonistas da substância P, são preparados por condensação de um composto correspondeu te 3-amino-2~ t ( «-substi tuído) -fen i 1 meti 1 3 quinuc 1 .idina da fórmula V:
V em que Ar, F: e R' ' 5¾ o cada u.m deles definidos como foi j á dito, com um composto aldeido cíclico apropriado da fórmula R'CHG, em q u e R ' é t a m b ém de f inid o coma a c 1 m a , p a r a. f o r m a r o d e s e j a. d o produto final meti 1enoamina de fórmula de estrutura III.
Esta reacção particular é normalmente levada a cabo da mesma maneira que a descrita previamente para a reacção de condensação entre as quinuc1idin—3—onas de fórmula IV e as aminas R' para formar as iminas de fórmula II , excepto que na presente instância é preferível empregar um excesso do reagente aldeído R'CHO ma.is do que o composto base 3—amino, de maneira a assegurar a completação da reacção com pequena ou nenhuma formação de produto lateral que pode possivelmente contaminar o desejado produto final de fórmula de estrutura III. Na prática, encontrou-se ser mais conveniente utilizar até cerca de 3,0-6,0 mole de aldeído cíclico por mole de material de partida 3-amino--2-C ( õí-substi tuí do) -ari I meti I 3quinuc 1 idina para os propôs;i tos aqui. presentes» Quando se completa a redução,, o desejado produto final meti 1enoamina é ou isolado e purificado da mesma maneira que a previamente descrita para o composto correspondente met.il i — mina, ou então utilizado cama substrato sem qualquer purificação posterior no próximo s final passo da redução para formar o desejado produto final meti lamina de fórmula de estrutura I, 1 “, -
Os materiais novos comnostos eis-3-[ O } — cí 1 3. i ΓΠ0 x i. i J \_j U x » lUl 1'Jill·: conhec idos que estKo pron tamen te d ispon L veis coír.src ia.I men te Γ'ί-!Π -i . U U ·=. (c í c 1 ic o ) met i 1 e η o a m i η o 3—2—C ( α—s u b s ti — a d e tάrmu1a III sã o ou _ i_> j_ í_ mui tos d u => 3.1 d e i d u = d 0 f ο Γ iTf ala do), ou estão descri tos na 1 i t auinuc1 j _j j _ _ rr- 7 x Li i. n<a L. Cl - O » lijara^ :»u rn-; 1 , 18, o -587 ( 1975)3, ou ent P 0 i 0 0 peritos rί a. t í-' t™ pi 0 a ns e u. t i 1 i z a n d o m é t o d o s c o r e>;em pio, os compostas 3- ,? p -¾ Γ »_ i Γ ser f ac i1mente u 0 t' e a q 0 n Ir. 0 0 orgamea,
pa. rtir d os pe I o x ..__x .. L i L cd “* o d 0 dlT.írl 1 D —ari Imeti 1 3qu.inuc 1 idina são pron tamen te preparados a partir C O íT: p O S t O 5 3 - b β Π Z i I a :Ti i Π O CO:T e S p o n d e n t e S d S f ó Γ Ui U 1 3. I pel«: ití e n t o d o s c o m p o s t o s d o t i p o d e s t e s ú. 111 m o s c o m for πί a to d c na presença, de um catalisador de metal nobre, tal coma paládio sobre carbono (preferivelmente cerca de 10 7» por peso), num solvente orgânica inerte na roacção, tal como alcanol inferior como metanol, etanol ou isopropanol, a uma temperatura na gama desde cerca, de 20 *C até cerca de 100 °C e de prefsrância à temoeratura de reflu.;;o da mistura de rBacção.
Ad: 1. ufl 0 i ίΤ;«=Ί i i t U 'o jr U ·, J U X U '1 I í i ct Ιί c is—3—í(cíclico)me- t i I a m i f ί o 3 — 2 — L ( o.—s u b s t i t u. í d o)—arilmetil 3 q u i n u c 1 i d i n a d e f ó r m u 1 a I também podem ser preparados por outro caminho alternativo carac-terizado por se submeter um composto 3-[(c í c1i c o)c a rbon i1ara i η o 3- c o r respondeπ te d a
VI redutora selectiva de uai agente de redução metálico adequado tal como u.m hidreto de metal semelhante a. hidreto de borano, hidreto de a.lano ou hidreto complexo ssise 1 han te a hidreto de alumínio e lírio,( ou um complexo orqano—metâi ico tal como sul fureto de borano-metilo e semelhantes»
Esta reaccao particular é normalmente levada a cabo da mesma maneira que a previamente descrita para a redução das correspondentes meti1 amimas de fórmu1a II e dos compostos meti 1e— noamma de fórmula III para torroar os produtos f ma is met 1.1 a m.i na de fórmula I, excepto que no presente caso a temperatura de reacção se situa usual mer: te ri a. gania. desde cerca de 2v.‘ J u até cerca de 120 °C, com a temperatura preferida muitas vezes a ser encontrada nas vizinhanças da parte superior próxima da referida nama, e „ q . , a cerca do 65—100 '-'C , sendo usua 1 men te ma is pref er ida a temperatura que se situa próximo da temperatura, de rei luxo da. mistura de reaccSo. Quando se comp1et ?. r e d u c a o , o d e s e i a d o a o essen c i a. Imen t e d e me s- ma man e i r a q u e a an t e r i o r men t e r s. r b o n i 1 a m i η o 3 — v — L í o. — s u. b s tl 11 lí í d o ) — a. r 11 l.d ύί .'4 f 0 Γ i pq 1 fj fz* p p i rn •reparação dos novos produtos finais
>_uíTiO u cloreto d métodos convenci peritos na técni □rgan ica.s bem c on hec idas dos fI α ácido pode em p rimei ro lugar r te na. reaccão, tal como dioxa.no, o? í,2-d i me to x i e ta no Cg 3. ima) ou de fórmula I, são, por sua vez, preparadas a partir uas curres--p o n d e n t e s 3 — a m i η o -- 2 --ϋ < a - s u b s t i t u í d o) -- a r i 1 m e t i 1 j q u i n u c 1 i d i n a s d e T òr tTi u. 1 a. V por raacça o da. m a a- n a. com um derivado activado cita um ácido ea.rboKí 1 ico conhecido de fórmula. R' CDOH. Isto é prontemente alcançada activando em primeira lugar o referido composto ácido oe fórmu 1 a. R L.0OH pela e-Lia. convers-io para. lim derivago ta. 1 cloreto de ácido, o a.c i 1 .i.m idazo 1 oli a. ac i i. a. z ida., usando ?. i s o u s i n t e s t tetra-hidrofurano, éter dietílico. cloreto de meti leno., com Lim aqente de a.c ti va.cSo ta. 1 como cloreto de tionilo, car bon i. 1 --d i imida.zo 1 e ou difeni l-fosíorilazida., coma for o caso, f acu! ta.tivamen te na presença de uma. base orgânica tal C O m O trieti 1 amima, a uma. temperatura na gama. desde 3, 3. mb isnte ( C β . 2õ °C) até á temperatura de refluxo da m .1 s tu ra de reacção ( e „ q a , a cerca de 20-3Θ °C) , com a temperatura de rea CÇdQ prefe- t" i. cl a a er e n c o ntr a. d a n a s v i z i n hanças do 1imite i n f e rior da gama (e,g . , a cerca de ~ Op Q Ll a Γ1 u o se c g m p11 e t. a o de r e a c c a o par t icu. 1 ar , o compost o de fói rmu 1 a V é a a reacção prossegui i.té rerra de 100 -’C . a Uma. ceiiip preferive1men te s egair a. d i c i o n a d o à m i s t u r a tura desde cerca de ò5 * á. temperatura cie refluxo da mistura, até a produção do desejado derivado 3— ( c íc 1 ico ) car bon i 1 ami no estar substancia.lmente completa Ce isto requererá usualmente um período de pelo menos cerca de
m e i a h o r a e a 1 q u m a. s i/ezes até mesmo 24 horas). Nes desejado derivada 3· ~ ( c í c I i c o ) C c? r bon í. 1 a íTs i π o é prontame r s cf o d a m i s t u r a d e ree.c c cío de uma ma n e i r a con vene ion disso reduzido para α c o r r e s μ o n den te íc1i co)meti 1 A A
Neste ponto, o a recupe-e de po i s ldo , i . e . , o produto meti lamina final de f órmu.la. I , da maneira a.nteriormente ú'05C ΓΧ t<3 *
ira T jTlff; q j 0 fV' £0 0- ff! j Π Ο f Ο Π .1 I O , S S 1l 0'Ξ- P O d S O! S s r ρΐ(- !_n t 0 O S ‘: ! t S D í‘ 0 p S. * S d 0' S- onde R' # nitrofeni 1 o por se sujeite*r siítu:*iesmente este último a hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de metal nobre (e.q» , catalisador de paládio sobre carbono) , usando de preferência um um meio solve n te de alcanol 1Π f eiuf tal L. *_i íTi >. J metanol ou. isopropanol , de 3.CG r d o C 0 lT! mé tod 05 bem conhec \ H < » dos 00 p0C I c' 1 i. 0. l -3. S Π 3 Lt~:Cil i C c‘ Por 0 S .minha a , ~ j__r ( 2 — meto; ; 1 -ni trof eni1)meti 1am inoj—2—ben zid r i1quinuc1id ina f 0 íTlPfi t
Pi· οι i uamen convertida para α correspondente composto S-ani mut e. i i 1 u
Visto que os compostos quinuc1idina deste invento pus5.U.t,-;ii todos μ a lu i í O ir- Ui li Π tro i mé t riOQ, dar, sáG ca μ <r.ces de ocor rer em V cr. rias formas ou. con f iq urac o 0' s 0 s10 r 0 o i 0 0 m 0 r~ i c as, Por 155' O , Os c o m ρ o s t □ s ρ o d e m 0 Ά ist ir em tor ma.s ο ρ 11 c am en te Λ; Γ r i V S. S ( + ) Q (— ) s e p a r a d a s, a s s i m com o em racéiT:icos ou nas suas
mistui' a.s ( t ) e mu C s s O destes CeiTi p‘-Js tus ·_Οίίΐ dfJls eí i t r s s e. s-S1 (ΤΊ O tricôs, eles podem existir adicionalmente como diastereómeros com os seus respectivos i BoiTiarcs op ticos » 0 presente i. n vento tem a r o do seu Λ.1 r anrw . par d n _* r*'' ~ Γ iltttudOi e . q i po r c r i s t a 1 i — intenção de incluir todas estas formas de Por exemplo, os dias te reóme ros podem ser separados bem conhecidos dos especialistas na técnica cacao trace ionada e mé todos seme 1 han tes , enquanto os isómeroa; ODticamente ac ti vos podem ser obtidos resol ventío-se simplesmente-os racematos via processes psdrao de química orqanica que sáo conhac idos cara estos prop*ósi tos . rcados ... - -1 4 Γ cf. U 1. O S. C i. i. V’ 0' Π meios d e d i s q n ó s t i da meti ibolisiiio e em de
Os i.uiTipu'=-tuv quimu.s 1 id ina. nicirusduS
fórmulas I. II e II 1 pesqUisa mCs Ss uliuuS ι ΙΓιιΰιΟ de liqacao com a droqa não só em an ima is coimo também no homem. As a ρ 1 íc ac óe s as ρec í 11 ca s em ρesq u. i sa ι π c 1 li ern eri sa i os d e 1 .i. y aç a o 1? u :uc 3 ·—> ·— γ~ Q 1 3. Ί qaçao in vivo. enquanto as - 1 icaç ó- 0 ir- w “· P e c i f i c a s n a à. r e a de agnóstico inclu e m e s t u d o s dO rec iríp '_Ul d a s u d s13. n c i a H no rebro humano, t •3.1 como 3. r equ 1 aç ao ac i ma/ a b a i o n u m e s t a d o de ença, e ligação in vivo nos tec idos releva r11 e s ρ a r a i n f 1 a m a :;3o, π a , células do qénero imune ou célul as que são direc tamente envolvid □rias do in
Especificamente, estão incluídas entre as formas marcadas radio- a u t. i V a i i i n t e d Os i_ Ornpus tos quiri uc1idinas ue fórmulas I, II e I I I O S 1S ó t O p O S v ..- „14 trxtxum e L· d a ( — ) — c: 1-5—3— [ ( 2— me to;·; i Ten 11 ) me t x ] . am i - nol-2 — be nzii d r i1qui nuc1idin i 3. m
Apesar de a. té aqui a maioria dos com postos 3—me ti lamino-2- C ( u-substi tuído > — ari 1 meti 1 3 quinuc 1 id ina de f órmu. 1 a. I deste inventa serem compostos básicos „ como o são as corresponder \ Lfp metiliminas e meti 1enoaminas de fórmu1as II e III , todos eles são capazes de for m a r u m a g r a n u e ariedade d e 5 a i s d i ferentes C ϋ!Ι1 Vários á.CÍdC'S Qrqán.i.CQS E* Ο Γ Q 3. ΓΊ 1 C C' S - A i n d a que ss t ^ s s a i s d e v a m ser fa r m a c suticamen aceitá v eis ρ .3. r 3. admin ist Γ 3 C é. O a a n i m a i 8 é muita s v e z e s desejáv w 1 na prá txca isola r i n x c x a Iment e u S i_ i_i i í i μ O s t. c 3 b a. s e q u i n u.c 1 idina -8 p artir de m i. s t u ras de reac CtíO como l_í m sal f a r m a c eut ic amen 13* inacei táve j __ __ seguida con v srter sxmp 1 esmen te es te ú 1 timo pa Γ 8. o comp o s t o base livre po •r t r atamento c ocn um rea.no n te 3leali η o ço u e ρ o i s d is so con verter s u. e r11 e m e n t e a última u 3.0 i3 livre pa ra u m s a 1 por a d i c '3 o d e á.c i do fa r m a ceuti c a. m ente ace ; l. Λ. á V ^ 1 Os sa ί cq por a d X Ç a O de ác ido dos compo stos base qu inuc 1 id i. n a d e s te i. n ven t.Q sao pr on 13.men te preparados tratando composto b 3. 3 e com u ma quantidade 3 U b S t a. i H-. i 8. 1 111 tr’1 1 L0 equ. x va 1 en i. 1_ e d ca á c i do m inora 1 ou ogani c o e ecoIhi do no meio soIven te aquoso ou. nu. m solven te o r Q -áfl I c o adequa d o , t a i C O iTi o ;T; e t a η o 1 ou eta Γi o 1 L; (3 ρ Ο 1. 3- d e
evaporação cuidadosa do solvente,; a sal sói ídu desejado é pronta-mente obtido. □ s ácidos qus são úteis para a preparação dos sais por a dição de â c i d o f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e i t á v ei is d o s c o m p o s t o s b a s e quinuc1idina deste invento anteriorments mencionados são os que formam sais por adição de ácido, i . e. , sais que contêm aniSes farmaceuticamsnta aceitáveis, tais como os sais hidroc1oreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfata ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou. bitartarato, sue c inato,, maleato, fuma rate;, g .1 neonato , sacara to , benzoato, metanossu 1 fato , etanossu 1 fato, benzenossu1fonato, p-toluenossulfonato e pamoato Ci.e., 1,1'-me- ti1eno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)1.
Ds compostos qu.inuclidina da iπventa que são també'n de natureza acidica, s.q. , onde R' ' é carboxifeni1 o, são capazes de formar sais básicos com vários catioes farmacologicamente aceitá-veis. Exemples de tais sais; incluem os de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso e, particularmente, os; sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são uti1 içadas como reagentes para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis deste invento são as que formam sais básicos não tóxicos com os derivados de quinuc 1 idina acídicDs aqui descri tosEstes sais básicos não tóxicos particulares incluem os derivados de catioes farmaceu-ticarnente aceitáveis como sódio, potássio, cálcio e magnésio, 0 r r „
Estes sais podem ser facilmente preparados por tratamento dos compostos de quinuc1idina acídicos an teriormente mencionados com uma solução aquosa que contém o catião farmaceu— t icamen te aceitável desejado, e em seguida evaporando a. solução resuilanis aze AI í-pm^r i 1 i ·= ! i 1
s e c u ra,, d e p r e f ε r © n c i a r on j u. n t amen t e soluçSss a. 1 ca.nó 1 icas inTeri ot es do-· coímpcistos ão seja completa assim cumu a máxima produ^áu de evacorando s. solução resultante até á secura da mesma maneira, que antsriormente. Em ambos os casos, são preferivelmente empregadas quantidades estequiométricas de reagentes de maneira a e que a ree rendimentos do desejado produto final
Os compostos de quinuc1idina ^__μ ^ ^ , os do pr e=.en t invento, i , e „ , cís de fórmula de estrutura I H II e III, em que Ar R, R' e R'' são cada um dele s como an teric ; r ;n e n t e T Ο Γ S ίΠ j£'T i Π i d O (sem condicionamentos) , e;; i bem activ i dade si gni fi c a t i va d e .1 i g a ç a o a o r e c e ρ l o r d a s u. u l s n l í a F e , ρ o í conseguiu l e , tem v a 1 o r no tratamento de uma qrande variedade de condições clínicas que icterizadas pela presença de um isso cia retericla substância P. Estas c on d iç.óes i n c1uem desordens gastroinis s t i. ** n ais tais com ο ύ1cera :aí colite s ou.tr as doenças seme 1hantes do tf slto qastf omtestinal desor dsns do sistema n ervoso cen tra 1 tais como ansiedade e ps icosa. d O 0 Π ,0 3. 3 iη τ lídTiãtò TI5S "t cl 2 Ξ como artr11e reuma16ide e doenças inf1 ama16rias do intestino, doancas respiratórias tais como asma, assim como dor em qualquer das rompostos sao prontamente do en x 3. Q U. Q C 3. . Ρ Ο Γ tad os cí uti 1 izaç -~í o P ps r 'â o c on t ΓΟ I o n i c 3. S => n ii s r ior o π ii s mencionadas nos mamíferos, incluindo humanos.
Por exemplo, a cis-3-C (2~clorofen.il )metilamino3-2-ben-zidriIquinuc1idina, um composto preferido do presente invento, quando testada como um agente anti-inf1amatório exibe um grau siqnificativo de actividade no teste padrão do edema do oé de
. Win ter BÍQ1 DGV and ρ. 544 ¢1962)3, onde foi verificado causar uma inibição de 50 7. na inchação a um nível de dose de 1Θ0 mg/kg quando dado por via oral. Além disso, quando testado como um agente anti-psicótico, verificou-se que s produziu, uma inibição de 5Θ % da locomoção induzida por substSrr P em ratazanas a um nivel de dosagem de . n t raper i tones. 1 . ΓDCÍUZ .1 U. unia. 15 P SiTt rs lu e 1 a v i a i n t r e JTi esmo zida por Ξ mg / k q quar ι d Γj ·*“ ompostos de quin ucl i d i n a, a c 11 v o s cílit sr i o r .Tic.tn t e descritos podem ser admini s t rado s quer via. oral , pa rentérica, quer por vias 1p 1 C 5 Em gsr 3. I ? estes c o m ρ o s tos sã t—1 m -π i s desejave1men te administra do s em dos es que se sit u. a m num a gama desde cerca de 5,0 mg ata cerca de 1500 mg por d ia, a i n da que n - o r r a m n e r e s s a r i a m e n t e v a r iaçoes qu e dependem do peso e condi- çSes do indivíd lio que está a ser tr a t S. uO 0 da V' i 3, part i c u 1 a r d e a d m .1 n i s t r a ç ã o e sco1hida. C o n t u. d o, o nível de do saqe iTV situa numa gama d e s d e c s r c -a de 0, 07 iiiq a "té cerca de .Ti r~\ μ o r k q de peso corporal por di< 'J Lí L C* { ' L Od η podem i f tdri O corre Γ' do animal a ser t r a t a d o e da SU tratament q a ~ _L m como d o t ipo :) ma i s deseja, v elmen te emρ r eq ue . N3o variações que dependem da espécie for/nlilaçSo farmacutica ιο ί liida e do intervalo e período de tempo em que uma tal administração é levada a cabo,, Em alguns casos, os níveis de dosagem abai;; o do limite inferior da gama an ter iormen te mencionada podem ser nai.s emorequeí 1 a f .=1 r a i =. n t do que adequados, trí 1 } L] Ll oi ! L '-) ; SuiO Li LÍ d:· a s o s ρ o d e m s e r nda doses mai< :)res sem causar qu lãisquer efeitos prej ud 1 C 1 â 1 S , C DiTi a condição de que tais níveis de ã Í S e 1 e v a d o s s e i a; 1ι primeiro divididos o m v é. r i a s d n s <s s para administr-aqéo : :í li r a Γ; 10 o d i a „
ou dos isoi adamen te cu em CDiTibinscSo com aQtíntez· dt· bupui to anteriormente indicadas, e esta ami n i s t rac3o pode ser levada < cabo nu. ma única doss ou. em doses íTíu. 1 tiplas > deis par ti cu i armen- te, o s neves a q e n t e s t e r a ρ a li t i c OS ri'j i π V tdΓi Lu podetTi c.Pf a Hm i n i trado S nLUll-3. g r a n d e v a r i e d a d e de formas de dosage m diferente i.E, , podem ser combinados com Vé. rios agentes de su. porte inert f armaceut i camente aceitáv ei s π a i r m a. d a comprimi d o = , c a ρ — u 1 a s , na i a aí r e b u c a d o s , p ó s, s ρ r a. y s , c remes·. supositórios, geleias, massas de gel, ioçoes, pomadas, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e semelhantes·. Tais agentes de supor'te incluem agentes de enchimento ou di.lu.en-tes sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orqSnicos náo toxicas í tr
HieíTi ulbiO, : u ΓΗ p _·' s i ç & e s t a t m a o e u c. i u. a s a roma tis ada.s. Em deste inven ta estão de cone entração que corra de 7Θ 7 por o r a i s ρ o d em se r adeq u a dament e a d o ç a d a s e / o u a romatizad a. s . geral, os compostos terapeuticamente eficaz presentes nestas formas de dosagem em nivei se situam numa gama desde cerca de 5,Θ T peso. :omprimir que lOiilSií vários e x c .1 p i e n t e s t a i s u o m o c e 1 u 1 o s e m i c rocristal ina., c i t Γ a t o d 0 S ó d .10 , carbonato de cál cio, T o s t a t o d e dicáleio e glic i n a r*. , r—1 .—Λ .*t\ LJ -_j cr í i! ser emp reçues; em companhia c o ni v á. r i o s rj £Cf cr; f-> £ ci> Q r .·=} n t ^ tais r o m o d Ι'Γ 1 í d O B p r e 1' e r i v θΙιηθι * t e 3. m 3 λ. d o de milho. batata ou tapio c a i ácido g ranu 1 açãc 3 e 1 a t i π : propó ... i___ _j b .1 L U U rJ J· .Cf Cl- este? a rato de magnés C Ο ΓΓi p o s i ç o e s só1 idas c o m o aqentes de ene lex OS , c on j u.n t a m e pO i 1 v i f ; i1 pi rro 1 · _í i 1 u te, s a o muitas ve . □ 0 rí +· r .— de lubr iti d o laur i 1 o e sód 1 - ' 1 i Icí nte podE-tli t amb· una , sdi_ d f use , 2 e s ú. t e .1 s o a r a o io e talco. As
□referidos neste contexto incluem também lactose ou açúcar de leite bem como polieti1eno-glicóis de elevado peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromaticantes·, material corante ou tintas e, se desejado, emu1sificantes e/ou agentes de suspensão bem como conjuntamsnte com d.iluentes como águ.a, etanol , propile— no-glicol, glicerina e as suas várias combinações, P a r a a d m inistr a ç 3 o p a r e ntéric a , pode m s e r e m ρ r e g u. e s soluções de um composto do presente invento quer em óleo de sésamo ou de amendoim quer em propi lenc-g 1 icol .aquoso. As soluções aquosas deverão ser adequadamente tampon.içadas (preferivelmente a pH>8), se necessário, e o di Lu.ente liquido deve tornar-se primeiro isotérico. Estas soluçSes aquosas são adequa-d a s p a r a o p r opósito de i njecç 3 o intr a v e η o s a . A s sol u. çSes oleosas são adequadas para propósitos de injseção intra-articu-1 a r, .1 n t r a - m u s c u lar e s u. b c u t S n e a . A p r e p a r a. ç 3 o de t o d a s e s t a s soluçSes sob condiçSes estéreis à prontamente conseguida por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas pelos peritos na técnica. Adicicnalmente, á também! possível administrar os compostos do presente invento topicamente aquando do tratamento de condiçSes inf1arnatórias da pele e isto pode preferivelmente ser feito por meio de cremes, geleias, géis·, pastas, pomadas e semelhantes, de acordo com a prática padrão farmacêutica. A actividade das compostos do presente invento, como antagonistas da substância P,, é determinada pela sua capacidade em inibir a ligação da substância P aos seus locais de recepção no tecido de cauda bovina, empregando liqandcs radioactivos para visualizar as receptores de taquic inina por meio de auto-radia-grafia. A actividade antagonista da substância P dos antsrior-mente descritos compostos de quinuclidina é avaliada pela
uti1ização dc pracesso de Cascieri st a 1 . , c oíbo foi Chemistry, Vol. 258, p. 5158 isaio padrão descrito por rd, A. coíbo foi relatado no Journal of Bioloqical L983). Este método envolve essen 0 cial mente a concentração do composto individual requerido para reduzir de 50 V. a quantidade de 1 ígandos da substancia· P marcadas radioactivaments nos seus locais de recepção nos referidos tecidos de vaca isolados, produzindo por esse meio valores IC característicos para cada um dos compostos testados. A actividade anti-inflamatória dos compostos do presente invento é demonstrada no teste padrão de edema do pé de ratazana induzido por carragsnina, anteriormente mencionado. Neste teste, a actividade anti-inflamatória é determinada como a percentagem de inibição da formação do edema nas patas posteriores de ratazanas albinas macho (que pesam 150-190 g) em resposta a uma injecção sub-plantar de carragsnina. A carragenina é .in jectada como uma solução aquosa a 17.. A formação do edema é em seguida avaliada pela medição do volume da pata inicialmenta injectada assim como trãs depois da injecção de carrageein. 0 aumento de volume tres horas depois da injecção de carrageein constitui a resposta individual. Os compostos são considerados ac tivos se a diferença da resposta entre os animais tratados peia droga (seis ratazanas/grupo) e um grupo de controlo que? recebeu o veiculo isolado for significativa em comparação com os resultados produzidos por um composto piadrão semelhante a f eni lbutazona a 33 mg/kg, via administração orai » A actividade anti-psicótica dos compostos do presente invento como agentes neuro1épticos para o controlo de várias desordens psicóticas é fundamenta1mente determinada por um estudo das suas capacidades de suprimir a hipermobilidade da substância F' em ratazanas. Este estudo é levado a cabo doseando primeira — mente as ratazanas com um composto de controlo ou com um composto
i γϊ i e c t a n d o e m s e q li i d a a. s __í_ __1 ϊϋΓ c4 1 ··/ _L <=>. de teste apropriado do presente invento, ratazanas com substancia P por administração intracsrsbral _ cânula e depois disso medindo as suas respostas locomotore.s individuais ao referido estimulo»
PREPARACSO_A
Nun Ί recipiente de reacção de fLindo redondo de 50 ml equipado com c on d en sa d o r de refluxo e t u b o d e admissSo de azoto foram coloca." ios 5,2'd g ( v , U*rd mo i t de qLiinucl idin-3-ona LC. R.
Cletrio et al,, no Journal gf the Chemical Society í Londres), p. 1241 [19393 , 11,13 g (0,06387 mol ) de 2,4-dic 1 orobenzaldeido, 340 mg (O, 00852 mal) de hidróxido de sódio e 21 ml de etariol . A mistura de reacção resultante foi a seguir refluxada du.rante um período de 40 minutos, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e o produto SLibsequentemente precipitado foi recuperado por meio de filtração por sucção» Depois da lavagem do último imaterial com etanol e secagem por vácuo até peso constante, foram por fim obtidos 8,71 g (70 /1) de 2-(2,4-dic I oro-· benzi 1 .ideno) -quinucl idin-3-ona pura na forma, de um só. lido amarelo que funde a c m -1 , KBr) 1710.
U .oroduto puíra foi carac terizado adicionalmente cor meio de análise por espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear.
Espectro de Nassa (V.) : 2'd 1 /283/28d ( progeπi tor , para 281) , 243(34), 246(73 > , 220(26), V'i 8( 100) , 192(25), 190 ( 60 ) 186(27), 184(40), 1 72(25), 164(24), 162(24), 149(24), 1 3 ò ( 3! ò ) 135(24), 172(32), 1 26(24), 1 η τ { o l \ 1 ·. .I.U / IJ 114(26) ? 7 7 t, .1. 6 ) , 55(40) RMM-Dados: Hi-rmn (6, CDC1-,) 1,9-2, 0 (m, 4H); 2,57 <m 1H); 2,8- 3,1 ( ítí , 4 H) 5 7,1-7 , 2, 7,3 (m, 2H) e B ,4-8,5 (m. 1 H) »
PREPARAC-SO b
Num recipiente de , . _ .~i — ____1____ —í — t U Li izt j Lii í Li U Γ fcíU Ui IJU U tr 25Λ ml ri tubo de a d m .1 ssão de de uma soiu ção 1 ,5 1*! de ,co e 76 ml de tolueno secu, roi mi ciada * agitação e a solução foi arrefecida até 0 °C, enquanto r~> cr ~7 Q , w< / g (0,03049 πιο 1 ‘ 1 de 2-(2,4- d í C 1orobenzi1ideno) - q u :L n u. c 1 i d i n - 3 —ona < í o produto da F‘ Γ E p 3. r 3. Ç ci G Hi ) em 10 ml de tolueno foram adicionados aota a aota. A miisiurs de reacijãu foi tíii seguida aquecida até 3 temperatura ambiente (ça. 2Θ ':'C) e deixada em agitação durante um período de 14 horas antes da finalmente ser extinta com cloreto de amónio aquoso.
Isto resultou na formação de duas camadas que foram a seguir separadas e a camada aquosa separada foi depois extract.ada com clorato de meti leno recente.. As camadas orgânicas resultantes foram em seguida combinadas e subsequentemente secas sobre sulfato de sódio anidro.
Após remoção do agente de secagem por meio de filtração e do s o 1 v e n te p o r m e i. o d e e v apor a ç 3 o sob p r e s s S o r e d u. z i d a, f o i. finalmente obtido um produto residual sólido que subsequentemente cristalizou, a partir de etanol para. dar 6,70 g na. forma de um KB r) , 1725 (C-0>. -dic 1 o r o f e n .11 ) f e n i 1 m e t i I .1 q u inuc 1 idin—3 - o n a ρ u r _ 1 sólido branco que funde a 144 — 152 *C; IV (ctn 1 U produto puro foi ainda e s p e c t r o d e m a s s a e d a d o s cai' acterizádu |jor ííí^iu de eiia 11 se de ressonãncia maqnética nu.clear. por rl : para 36Θ), 333(24), 331(27! 199(23), 178(64), 177(22). L (V) ; 3. 292(22) 176(26.) , 2V0 (3 •i “7 -—v / n I .··· \ ·*τ (progenitor, 1,5 227(26), 214(26), 165 (72), 1 64 ( 23 ) ,,
161(56), 15? í ; q. > 1 "d 1 ( S Cl ) 1 Λ ( Λ, q.) q y 1 í 1õ®) , Ϊ -i ΓΛ — H / m, 4H); 1H}; 2,6-1H); 7,1- 7,4 \ íTí tj ji-í“í / Τ X- J] / -i Ηί η Χ-Γ. i φ ρ;μ ϊ ·. I ί ι ^ *—1 > » · q q '-i *—f ^ LÍ ij i t i \ i n .· $ Ο ·*:- D Γ Q C 0 são repetidos para m e t i 13 q u. i n u. c 1 i d i n — e da requerida al i n te rmedi á r i□ corresponden te em molares que anteri ΠΡ Γ (= 43 {- (7 ST; ç-i desc ri tos nas Prepara çSes A e B preparar cs co _____i__— ·“ r mpu=· cus u-L ( a- subs t i tu. i. d O ) t e n i. 3. — 3—o n a s e q u i n t e s , a partir da. q {_( i Γ; Ll C 1 idin -3-ona deidD ury -íi 111-.u e pf OutíSsandu pur <_Οίίίμ letul Q 2- C ( cc-substi tuido ) ben z i I idencOqu.inu.c 1 id in-3-ona toda o exemplo, utilizando as mesmas proporções ormente; 2-L <3-metoxifeni1!fenilmeti13quinuc1idln-3-ona - r 2-L i. ( 3—me to ;< i carbon .i. 1 feni 1 ) f eni Imeti 1 Iquinuc 1 idin — 3-3-diclorofen i1)feni1 meti 1]quinuc1idin-3-ona ( 24—d i f 1 lio roí en i 1 ) f en i 1 me ti 1 3 nu i nuc 1 i d i n—3—on a 3-tri f luorometi. 1 f en i 1 ) ?n i i me 3 q u i π u.c 1 idi η-3-or nuc uai l l n- ( 2'— f ur i 1 ) feni Imeti 1 3 qu i nuc 1 i d i n—3—on a <3,4-d i c 1 o r o f e n i 1 ) f e ni. 1 m e t i. 1 3q u i n u c 1 i d i n - 3 - o n a ( 4— p ir idi 1 ) f en i 1 me til 3 q u. i n u.c 1 i d i n—3—on a < E~ e Z-2 - terc — but i 1 vin i I ) f en 1.1 me ti. I 3 qui.nuc I id i ( 2— me t o ί τ en i 1 ) feni Imeti 1 Jquinuc 1 idin —3—ona ο ο .i. 1 ten x i 5 f en 11 ms 2-C (4- ?n i 1 ) íen i 1 met i 1 J ηu i nu.c 1 i d: -ona !-C ( 2-tieni 1 ) f eni 1 me ti 1 3αui.nuc 1 id ir - V-. i a.-.r — Γ ( τ _ · . _ c _i c 7 \ _r.__ i__ί i τ .... _ .. ·.:> p í. r íuíí ; : 11 1 íjia c 1. 1 j qU. j. Γi Ul. í 1u i.\ i -2·~<jΓí a
θ'— jn.Hfi 2 i. d i 1 — 3 — 0Γ i 1 q !J X f; LI CC 1 i Ó Í Π — 3"" ΟΠ 0.
1-KLrhKHLAU U ?qu x μ
Nu.m recipiente de res.c i_ Â í_; de fundo redondo d 0 μ-rtdu COíT» c 0 ri d e n s a, d 0 r d s re f 1 u. ;i O =, barra de agitação mag b 0 d 0 a d mi ss80 de azot0 f 0 r am n l^i 1 dc a d os 805 H 9‘ mo (1 0,0O mui ) d« áu idu 2—i iuf uurnai iULdf duxi 1 ilu , 932,o mg κ fc* , 005/u/ mui .·' de carboni Idiimidazole 0 19 m 1 de tetra— hidrofure.no seco. A mistura de reacç3o foi em seg uida aq i tada a tá at i. n g i r a tempe ratura am b i ente (ca. 2Θ °C) du r an te um p.erí odo tí0 30 mi nu. tos, a q U. 0 S 0 s e g ui u. a a d i ç 3 0 de 1 , 1 207 g (0, 0039 33 mo 1 ) d e 3 - aiTiino-2” ben2 i - d ri1qui n uc1i d i na 1—1 m J . Wara wa 01 0. 1 . , no ,1 ourna 1 of Med ic inal Cbem is t.rγ , Vo 1 . 1 o 1 ·_; >1 p. 71 < 19 75) ] . A mi stura resu 1tante foi em sequida r e f 1 u κ a d a d u r a n te um período de IS horas, a r r e f e cida p μ b ternpe ratura ambiente e depois disso repe.r tida en t re água 0 cloreto qp íneti 1 en o a r·. t-t c a m a d a 0 r g a' n i c a separada foi em segu . I. O 3 lavada com égua salgada 0 depois seca. sobre sulfato de sódio anidro. residual só 1 propa.no 1 par ino)—2—ben zid e funde a
Após remoção do agente da secagem por meio de filtração do solvente por meio de avaporacão sob oressão reduzida, foi rinaiiTiente αοοιαο um proauio resiaua 1 sa i ido que subsequen temen te • u í i mq (61 7) de d I π a pura γγΓ 1 , KEh na >-) po r meio de i --3 ;if a.anét. i. c a c i s - 3 — ( 2—π o r b a r n i 1 c a r b ο π i 1645 (C—0)„ U produto ouro foi ainda caracteriz; n u c 1 e a r , p a r e. a 1 é m d a a n â 1 i s e e 1 e m e n t a r .
Es DSC tro de M •3. S 5 3. 1 V ) 243 í 31 ) ? 247(1Θ 0) , 18 1 ( ·-, . \ i- W / 3 1 30 97 (3 0 ) Q H ' 6(25), 95(77 'i * 5 91 ( 34) , RMN--D ados: -RMN ( 6 , tos, 1 9H) ; 3,94 (m, 2 H) ; 9, 14 <m 1H) ; “7 ,0- 7,4 (m , 1ΘΗ) Anál . Cale . P 8. Γ 8. C H 28 3 c - 79, Ericon t „ i C - 79, 414 ( 29 , proqeni tor , 291 ( 23) ,, (96) , 1 6 / ( 2,c ) , 165(20), 125(28), 69(21) , 67 <26) , CDC1,) 0,3-3,1 (vários mui tiple— , 1H) ; A h j· zj (rn t, 1H); 5,6-5,3 (m, λν7ο. 0,5H^O: 39; H - 8,33; N - 6,61 ·- * id — 3,13? N — 6,72
PREPARAçKQ E 0 processo descrito na Preparação D Cdí repetido para preparar as cis-3-homoc ic 1 ico-carborti 1 amino ) --2-qu.inuc 1 idina.s seguintes,, a partir do ácido homocíc: 1 ico-carboxí 1 ico correspondente e da 3--amino-2-benξidri 1 quinuc 1 idina em cada exemplo, e utilizando as mesmas proporçEes molares que anterioríriente: c.is-3- (1 -norborni 1 carborii 1 amino ) -2-ben zidri 1 — quinuc I idina , p „ ΐ . 220-230 ,:’C - c.is-3- ( 2-benzi 1 fenilcarbon 1. lamino >-2-benzidr i .1 -quinuclidina, p.t. 215-222 *C. c.is-3 - ( 3,5-d if luorofem lcarbon i 1 amino > -2-benz idri 1 -quinuc 1 idina , p - f . 225-230 *C.
cis—3— ( 2,3—dif ].uorof eni lcarboni. 1 amino > — 2—benzidril — quinuc 1 idina , p.f . 25Θ—256 °C
r-j F
Me d i c i n a. 1 Chemistrv, Vol —benzidri 1 quinuc 1 xd ma t mediário r e s li 11 a. n t. e, a s d X Π O. n T O d. em seguida red produzi r o p r o d u t o f i n a. 1 final foi Ιοί,Ξ *υ-1 to 2 ° 1 â : i! i i i o _ _ L. 4 _j w_ _· n Li ! J. .i quinuc1idina íp • T « da aco rd o CQíTf Ο D rocssso descrito n n r tad D em prime i ro 1ua ar no Journal O f ia, p« C,Q7 ( i 975 ) , e m q u. e a. 3—c e t o „o__ 5 Li i sada l.um bei ui l-ãiiiina e 0 4 .L. _ er, -T ... ben z i i imino-2~henz id ri lq u. i n u c 1 i ido C! O íTí hidr ato da boro 0 sod io μ S esej ado 0 Donfca de fusão d η ρ r 0 d li t _i... U r.f a c o r 4 ri r 0 íTt ct - d 0 f J a. r a w a 0 4_ _ T =i i « . :'REF'í
,CÍ0 G (p.f. 140—145 ,:'C) fo.i prepara na Prsparação F por condensai; com (2-tien i1>met i1 ami n a r a d uç ã o do intermed i á rio ra s u 3_.r ( 2-tieni 1 ) meti 1 imino ] -2-be boro s sódio para por último > meti 1 aiiiino 3— 2-benz id ri 1quinuc1id ina da de acordo com o processo relatado So da 3-ceto—2-benz id ri 1quinuc1id ma .e., 2-tienilamina), seguida por 11 a n t e ( a s a b e r , •nzid ri 1 qu.inuc 1 id ina ) com hidreto de se ρroduz i r a produto fina1 dessj a- d o. ti A cis—3—t(2—dí rro1i1)metil ami no 3—2—benzidri1quinuc1id i — i ta (p.f. 137,3—13G ,, 3 ’··'C) r e 1 a. t a d o n a Preo a. r a c 3 o F quinuc1idina com {2-pir intermed iá.rio resu 11a.n te oi preparada de acordo com o processo P o r c o n d e n s a. c a o d a 3—ceto—2—ben z id r i 1 — 1 i 1 ) me 11.1 «uii i 11 a ecq u i d a. saber, pOi' □ u. ç a o a o
3—Γ. ( 2-ρ ir rol i 1 ) meti 1 imi no 1 ~'2—ben z i d r i 1 q u. i nuc 1x d in a) c um hid r at· u a r a ρ o r u 1 i ι m u s e ρ r u d u z i r ο ρ r u d li b u ; ι π c·. í desei sdo* A. Num recipiente de reaccão de fundo redondo de >y η 1 equipado co:ti lííti dispositivo de UBen-btark, condensador de rsf 1 Li K 0 0 tubo oe adrriis 3 f* i Π Pí 7 1 (f 1 · f or am col DO 3. d OS 1 , 12 q (0,0 0335 mol) de 3—ceto-2— berí z i d r i 1 q u. i. n u ic 1 id ina 1—1 ΓΠ J . Wa Γ 3. W 3. __ i_ a 1 . , no Jou.rnai C>. T {"Ί!“ ij 1 r 1 p, a.l Chemistry, Vol. 17 5 P- 497 (1974) 3 , 652 mg (0,0*577 mol) de cic1o-hexi1meti 1amina, 17,8 mg mol) de ácido canforsu.lfónico e 19 ml de toiu.eno. 3-}rdl_Jj Llidí ϊ reflu:·: a d a. az e otro— i.n te u.m p0 |- í Qfj Q de 18 horas. e jHl 3 n trada i n v acuo para A mistura de reacção foi em picamantG (com separação de égua) dur-arrefecida até à temperatura ambiente d a r u mi resíd u o sói ido , B, 0 material residual obtido anteriormente, E3—(ci- clo-hexi Imeti 1 imino ) ~2~benzidrilquinuc 1 idina cru.al , foi em >sts pont U η fora 3o) 10,3 m 1 ( 0 .. 0 0 onano íV- •BBN ) em te foi em 50. □ u. ida ;- 20 °C) s ,___ <j cr.’ μ u l .¼ toíiíDer a fu ra am seguida dissolvido em 13 ml de tetra-hidrofurano e a solução resultante foi arrefecida até 0'-‘C, com agitação, enquanto sob uma atmosfera de azoto - ' ’ " '539 mol ) de uma t str a - h i cl r o f u r a η o a m i s t u r a d © r © a c ς 3 o res u. i t a n t © t ο ι e m s e q u. x α a dei a da a q u e c © r temperatura ambiente ica, PO ‘-'U) s depois disso agitada ! i ± SJ L O. t ·=*
cd '=> L 3 p -=i =· b- J r w a. c ç =£ o -a q i t -3 d a f o i. 3. cr. prj| ι ί r~ : 0 D 3.! X. 1. Q 3 duas : a. m a. d 3 s 3. s & r 0 m d 0 p o i 5 d i s s o s 0 d 3. r a d a s o0 ;n0 Lii^ííú,
A camada a quosa s aparada foi em seguida ajustada até pH 14 com hidróxido de sódio sói ido w Çj epoi s disso extractada com c 1 orato d e me tileπ o recente. Os e> ; ti" a c t o s o r gSnic o s c ontbin a d o sí foram su.bsequ.entemente secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados, e depois disso o filtrada resultante foi evaporado até à secura sob pressão reduzida para se obter um produto residual sólido. 2-153 °C. 0 prod u to puro foi. ainda análise por espec t ro de massa e dados uclear, para a 1 ém da a n á lisa e 1 e m e π t a r „ ft cristalização deste último material a. partir de i sopro panai deu em seguida 334 mg (22 7.) de c is —3— ( c ic 1 o —ha:-; i 1 me~ tilamino)—2—bensidrilquinuc1idina pura na forma de cristais brancos que fundem a E s p e ct.ro de n a s s a ¢7.): 3B9 (progenitor +1, <1,0); 274(3), 222(40), 221<100), 173(25), 105(21), 164(24), 154(44), 110(40), 108(21), 97(25), 96(31), 82(35), 70(21), 56(30), 55(33). RMiM-Dac los: *h- •RMN (í, CDCU) 0,4-0,6 (m, 2H) ; 1 ,0 -1 , (m, 7Ή ) ; 1 ,5-1 , 7 (m „ 5H) « 1 B—2,0 ('Τ', 3H ) ; 2,2 3 ( m, 1H) ; ( t 1H); 2,7-2,9 (m. 3H ) 13 ( m, 1H); 3,69 (dd, 1H); 4,42 (d , 1H) 7,0-7,4 (m, 1OH). 1-iC-RMN (CDC1,) 20,0; 24,9; 25,5; 25,9; 26,1; 26,6; 30,9; 31,1; 36,9; 42,1; 49,4; 49,6; 55,1; 56,0; 62,0; 126,0; 126,5; 127,5:; 128,4; 129,1; 143,2; 145,4. . / ·_' LJ 5 4 3 ” H - 9,34; M - 7,21 3,20; H - 9,34; N - 7,21
AnAI. Cale. para C07HTiNn: c.ncan t.,
EXEMF’LO tdi cis-o-L z-(rendimento, 0 processo de reacção em dois passos descrito no Exemplo 1 foi repetido com a. excepçtão de que 2-c loroben z 11 aoiina foi o reaqents empregue em lugar de cic1o-hsxi1amina, utilizando as mesmas proporções molares que anteriorinente. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido “dorofen i 1 ) meti lamino ) -2-ben z idr i 1 quinuc 1 idina 53 7. ) , ρ n f . 1 7 J.—174 ’-'C . A n à 1 „ Cale. p a. r a. c C__H_,_ Cl , - 77,77; H - 7, Ol ; N - 6,72.. Lncont.; C - 77,34; H - 6, mr e 7^5 N - 6,65. EXEMPLO 3 □ processo de r SaCÇSD Ír?iTi dois pa S5D5 descri Exemplo 1 foi repetido com a e x. c e p c 3 o de qu.e —}__ trifluoromet z 11 a íti .i n a foi o reagente em :pregue em 1 ugar de cic1o-hexi1 utilizando as mesmas proporções molares que anteriormente. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi cis-3--C (2-tri f 1 uorometi 1 f eni 1 > meti 1 amino) -2-benz idri 1 quinuc 1 idina rendimento, 41 7.), p. f . 164-1,
Anál . Cale. para C.-.,-,H.-.,-,F-,N.- --- a o z. · j· .. 74,64;
H 49
N
□ pi r o c: e s s o de reacca.o e-m dois passos descri to no E x e íti p 1 o 1 foi repetido com a excepçâío de que 2-meto:: ibenzi 1 am i n a foi o reagente empregue em lu.qa.r de ciclo— he:· : i1amina, utili zando
r! -zj iTí 1 (i S zz p ΓυμΟ Γ* iTlU 1 -3 S'- >=· '=> Cj U. 0 aH L. t? r Í Ο rfHei I ÍS » MêS-te ·:ζί :;-Q particular, o produto final correspondente obtido foi c is-5—C< 2--metoxif enil)metilami.no) -2-faenzidri1 qu.inuc 1 idina ( rendimento, 71. 7.) , p.f. 132-135 °C.
Aná 1 . Cale, para ;; C - 81,51; H - “7 OO . / ? ? N / —J ”» Cj n / ~t e Encant.: C — 81,56; H - 7,86; N - 6,68.
EXEMPLC 0 processo de reacçao em dois passos descrito no Exemplo 1 foi repetido para preparar as seguintes cis-3-C ícícli-co)meti 1amino)-2-benzidri1quinuc1idinas a partir de 3~ceto-2~ben-z id r i 1 qu.inuc. 1 id ina e a apropriada N-( cic 1 íco) me ti lamina em cada exemplo, e utilizando as mesmas proporções molares que anterior— raen te: c is·-3- Γ. ( 3-tr i f 1 uoromet i 1 f en i 1 Imetilamino) 3-2--uenzidrilguinuc1idina, p.f» 197-199 °C. c is—3—L(4—metoxifeni1Imetilamino)3-2— -ben zidri. 1 quinuc 1 i.d ina , p.f. 154-157 ,:'C. c is-5-1(3-pi rid x1)meti 1amino)3-2--benzidrilquinucl idina, p.f» 13Θ-14Θ C'C. c is—5—C(3,4-diclorofeni1imetilamino)3-2— — benzidri Iquinuc 1 idina , p.f., 182-184 °C . cis-3-C(4-f1uorofeni1Imetilamino)3-2-
— ben. z -ben: idriIquinuc1idina, p.f. 170-172 °C. ± r 1 U i í } ií ? f Í.1 i clfll 1 i \ U .·· J ' ruTr h i c «“«f' τ , · ~ e 1 . r * L.· a -h(= ien: i d r i 1 q u. i n u.c 1 i d i n a , p.f.c is-3-[(4-piridil)meti 1amino)3-2-.id ri Iquinuc 1idina, p.f. 110-130 ,:'C. quinuc1i d i n a , p. f . 15 ci5-3~i7 ( 3 íTi 01 ο ϊ; i f s nil q u i n u c 1 i d i n a ,, p . f 1 5 r -j = _ _·Τ_ Γ ( 2,3—dic 1 or Li T cf q u i n u. c ]. i dma, p. f . 15 .no; j ~her 3en z: -ben z: c i -=--3- 1 í 3~l: lorutsni I ) meti 1 amii iu ) 3—2— -benzidri Iquinuc 1 idina , p.f. 136-183 ':'C . -benzidri Iquinu.r 1 idina , p.f. 171-173 ':'C. c i s-3— í (2—metil fen.il ) meti lamino) 3—2— -ben z id ri 1 quinuc 1 id ina , p.f. 17/3-176 '-C . cis —3— C ( 3—meti 1 f en.i 1 ) meti 1 amino ) 3—2— -benzidriIquinuc1idina, p.f. 170-174 °C. :is-3-C ( 4—meti 1 f en.i 1 ) meti lamino) 3-2- -ben —ben: :idriIquinuc1idina, p.f. 175-173 °C.
c i s-3-1{3-f1uorofsni1)meti 1amino) : i d r i 1 q u i n u. c 1 i d i n a ,, p.f. 15 6 -15 ? ° C ••benzidri Iquinuc 1 idina, p.f. 170-182 * ’= -3-[(2~fluorofeni1)metilamin
íli _L í i D } J ~ b G Π Z .1. CÍ j “ L 3. π ij i π L* c 1 id ina., P f - 164- 1 ορ u i .-·_"3__f ( 2., 5—d i t I LíO rofen τ λ J. λ / meti 1amino)3-2- —b e n z i d r i 1 q u i n u c 1 i d i π a , p . f . 163- 165 '“‘ϋ . f- r f I ro f en 4 ϊ, λ -ben z i d r i1q ui n u c 1 idina, p.f. 154- 157 '-'ϋ . c Í 5-3-II ( -L· i c a rboni 1 ί 0! nil)meti 1amino) — benzidri1q ui nuc1 idina, P f 132- 135 ,:Ή .
. 3. íTi 1Π O / reac L ( λ -· i n d ο 1 i i > met ~benz idri 1 quinuc ± idina , ρ „ f tXbiM^LQ í. vvy ANum r scipisnt0 rj 2 5 m 1 e q u. i p a do c o m um disposi t. i' refluxo e tubo de admissão de (0,001405 mo 1) de 2—t(2,4-dic 1 a -una κ o pr redondo de i ti ί t J_ i. 1 t cr I I .i. ±. I » f C_ J. —j C1. — i * Wl 1_ 4- -j- L-i t t ·_ oduto da Preparação B), 225 mg (Θ,002107 mol) de mol) de ácido canforsulfónico e iii i U tí A mistura de rsaceSo foi eiTt seguida refluxada a zeotre- n te du ran te um período de 18 horas, arrefecida até à atura ambiente e concentrada in vacu.o para dar um resíduo 5aiIdO. B. 0 material residual obtido anteriormente (3—ben— z i. 1 i. m i η o—2 — C ( 2,4- - u i c 1 o r o f e n i 1 ) fenil m e ti 11 q u i n li elidi, n a c r u a ) ί o i em seguida dissolvido em 13 ml de tetra—hidrof u.rano e a. sollícSío resultante foi arrefecida até 0 °C, com agitação, enquanto sob Lima atmosfera de azoto seco. Neste ponto, foram adicionados à. o 1 ução arrefecida (cUlTr dQi tação) b, ò i 11 Ί i O,002U09 mo 1 ) d S U fit 3. ol ucão Θ,5 M de 9— borobic ic 1ononano ( 9- BBN ) em tetra .·- h i d r o f u. r an o a tT< i 3 tl U Γ 3 d S \" S 3. C ç ã o r e s u 1 t. 3. Γι te f G1. em se quida dei x _! _ CÍ.1J U 11 Zj U. S C 0' Γ tá à t e m p e r a tu r a ambien te (ce, 20 op > e depois di S· S O aq i ta. d a mran ur __I -4 — -~\ Λ <___ i. pír-riuuo dtí ί íui· a.-u> ·-*. cl '..Ui
UiuLJ i- t l
Mc -5.* 5 3. \ L.!.! u u’í‘u 1 et af sequii; e lií! :j. uum t mistura de reacclo ί e p q i s r e o a r t i. d a e n t r e
ácido clorídrica aquoso 1 N e cloreto de meti leno, com orqSnica a ser depois diaso separada· 1 Ν com α cw i i a u c*. A fase aquosa separada foi em seguida ajustada até pH 14 com hidróxido de só.dio sólido e depois disso extractada com cloreto de meti leno recente- Os extractos orgânicos combinados foram subsequentemente secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados, e depois disso a filtrado resultante foi evaporado a tá è. secura sob pressão reduzida. para se obter um produto residual sólido. A cristalização deste último material a partir de isopropanol deu em seguida 154 mg (24 '1} de cis-5 — benzi lamino —2·--—[(2,4-diclorofeni1)fenilmeti1quinuc1idina pura na forma de cristais brancos que fundem a 142-147 °C. □ produto puro foi ainda carac terizado por meio de· análise por espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear, para além da análise elernenter .
Espectro dt 451 '□gen i tor , y , 5) ; :15(72) , 96(21 ) , 91 ( 100) R MN—Dados: ^H-RMN <6, CDCl^> 1,2-2,1 (sér cinco mu. 1 ti. p 1 etos, 5H>; 2,7-2,8 1 (m, 4H); ' í, 1-3,3 (m , 2Ή ) ; 3,6-3,7 (m, 2H ) ; 4 , 94 (d, 1H) T ‘_j ij / W q CÍ (m, 2.H) e 7,1-7,4 ( m , 1 1 H) . ^"C-RMN \ Li D D 1 ) 20, 1 “ “ ij a - vs n 1 Uí fj JL- _« .} u ; 42,1 ; 44,1; 49,6;
•J i , / xJ j n tí ^ til J 7' 1 , 1 V , O 1 ·-.' T í O ,A ã 126 3 ; i: -.j : x .c. / 128,3; 142,6.
Encont Γ:
tu.,-,Cl _j\j5 ,·· o -ú -ul i q Δ. - H J· n '•i n 1,04 5 H
M
N Λ
ui /· tr, íT i í 1 L_Lí Π U process! d o i s □ esc ri to no em ϊι"Π «Ξ? )-i C 3 pC -áo u! -cn a (u.iTt produt feniImeti1Uquinuc1ídin—3—ona (um produto da Preparação C> foi o reagente empregue em lugar de 2-C ( 2,4-dic lorof en i 1 ) f en i Imeti. 1 H-quinuc 1 id in —3—ona., utilizando as· mesmas proporçSes molares que anteriormente. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi c i s-3-ben z i 1amino-2-C(3-metoKifeni1)feniImeti13-quinuc 1 id ma (rendimento, 33 'L'> , p«f . Sy—9-y '-'C .
Lnconí para C.-,,-jH-T^,N0U. 0,5H2Ds C - 79,77; H - 7,09; N . : C — / 9 , -'& ; H - 7,78; M 6, 64 ,
An á.' EXEMFLQ 8 0 processo de reacçSo em dois passos descrito no Exemplo 6 foi repetido com a excepçSo de que 2-C ( 4—,meto;< icarbo— nj. 1 f ani 1 > feni Imeti 1 jquinuc 1 idin--3-ona (um produto da Preparação C> foi o reagente empregue em luqar de 2-C(2,4-dic1orofeni1)feni. Imeti 1 jijUinuc 1 idm — 3—onautilizando as mesmas proporçSes molares que anteriormente.
Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi c .1 s—3—ben z .1.1 amino-2·- C ( 4—metox.icarboni 1 f eni 1 >fenilme— ti 1 Uquinuc 1 idina (rendimento, 47 X), p „ f 156-166 *C .
Aná. 1 , Cale. o a r a CnnH7 N0: luicont.. : H -H - O h -~«U) .
H
q Q 01 '3- D a 3 S Q S QBSCril Ο Π O ?. partir dos 0 processo de rsacç3q eíi
Exemplo 6 fai repetida par-a prepara s s a Q Li i n t. a.iTii.no—2- C (a—subst i tuí do ) f eni Imeti 1 J qu inuc 1 id in ss c o m ρ o s t o s 2-C í a—s u bsti t u. ΐ d o) f e π i. 1 m e til j q u inuc 1 idi.n-3-o n a c o r r e s -pendentes e ben z i 1 ainina eo cada e:-:emplo, e utilizando as mes-mas proporçSes molares que anteriormente: c is—3—benz i1 amimo—2—1(2,3-dic1orofeni 1 )-feni1 meti 1]quinuc1iuina, p.f. 150-165 *C. ris-3~benzi1ami no—2-C <2,4-di f1uorofeni 1 ) -f en i1 me t i13 q ui n uc1i di n a , p.f. 115—14Θ °C. cis-3—ben z i 1 ami no--2-- C ( 3— t r i f 1 uorometi 1 f en i 1 )-feniImeti1Dquinuc1idina, ρ.ί. 158-180 -’C. c is--5-ben z i1amino-2-C(2-furil) — f eni 1 meti 1 Dqu.inuc 1 id ina , p.f. 135-143 ,:-'C . c is—3—benz i1amino—2—C(3,4—dicIorofeni1 ) — feni1 meti 1Iquinuc1idina, p.f. 136-139 °C. c is—3—benz i1amino—2—C(4—pi ridi1 ) — feni1 metilIquinuc1idina, p.f. 129-135 °C. cis—3—benzilamino—2—C(E— e Z—2—terc.—buti1vini1) feni1 meti13quinuc1idina, p.f. 85-92 °C. r i — 3— ben 2* 1 1 ami no—2“ - Γ (2- -m eto :·: i f en i 1 ) I Dqu inu cli di n ,-tv p.f. 1 ê5- ~ 1 /5 '*:L· . C Í B -3- c JJ z i 1 ami no-/- - Γ (2- “Π -propil)- 1 ] q u i n u z: 1 i :._1 í. π ,z\ p.f. 1 j. *i Çi - -1 4 b ‘-:L. „ c i. b ben l a. m i no—2- - Γ ( 4- ~ c ar bo i f en i 1 1 jqu ί r\ i : c. 1 i d i π -P ρ η 1 n 1 89 o C (decomp„) i“ 1 — 3— ben V \ 1 ami no—2- - [ í 2- -t ien 11 ) - f en i 1 meti. I Iquinuc 1 idina , p.f . 158-183 °C . cis·-3-benz i 1 amino—2— C ( 2-bif en 11)-fen i1 me ti 1Iquinuc1 id ina, p.f. 185-195 °C.
EXEMPLO 10 U processo d e s c r i to no Exemρlo ò foi rpHPt ido par ρ r e ρ a r ai r a s s e q u ι π t e s c i s _-r_ ,· r._ tien il)amino-2-C(α — - ! j K - f- j 4- ι i .·-! .—, <_ J.. · J :.J ) fe n i 1 me t i 1 3 q u. i π uc 1 i d i n a·: ã a partir d a 2' — l ( α—s li b s t i t u ído)fen i 1 m e t i 1 3 Q U. I i iU'_ 1 ld 11 i —3—UΠ 8. <_ u ΓΓΚϊ p>_íΠ d tf i 11 í 2 — tit·n x 1 afnii ta Cαue íiíetíTitt <2-tieni 1 5meti 1 aminal e® cada exemp1 d, e uti 1 izando a.s cis—3—C (2'— tienil ) met i 1a.mino—2— C ( 2', 3—d ic 1 orof en i 1 ) — fen i 1 me t i 1 3 qu.inuc 1 id i.na , p . f » 129— 142 °C , c is-3— Γ(2-1ieni1)meti 1amino—2-C(2,4-diclorofenil)-feni. 1 meti 1 jqu.inuc 1 id ina , p . f . 133—138 °C. c is—3—l(2-tieni1> me t i1am i n o—2-C<3—metoxifeni 1 ) — f en i 1 me t i 1 3 qu.inuc 1 í d ina , p.f. 105-115 °C. c is—3- Γ. ( 2-1 i en i 1 ) me t i 1 am i no—2- í ícicl o— he x i 1 ) -fenilmeti13quinuclidina, p.f. 140-147 °C. cis—3— C ( 2-tieni 1 ) met i 1 a.mino—2— l (3—ni ridi 1 ) — — i ο·.:· * feni1 metil 3quinuc1idina,
ÍEMPLO 11
Nu.m recipiente de reaccão de fundo redondo de 50 ml equipado com condensador de refluxo e tubo de admissao de azoto foram colocados 1,022 g (0,0035 mol) de 3-amino~2-benzidrilquinu— clidina [preparada de acordo com o processo descrito por E. J, Warawa et al. no Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 1B, p. 71 (1975)], 913,7 mg (0,00525 mol) de 22,6-diclorobensaldeido, 16 mg de ácido canforsu1fónico e 18 ml de tolueno, A mistura de reacção resultante foi em seguida refluxada azeotropicamente durante um período de 1B horas e depois arrefecida até á temperatura, ambiente (ca. 20 °C) e evaporada até próximo da secura. sob pressão reduzida para dar um resíduo sói ido. A cristalização deste último material a partir de isopropano l deu. em seguida 1,32 g (84 7) de eis-3 — C (2,6—dic laro-f en i 1 ) me ti 1 enoaminol—2-ben z id r i 1 quinuc 1 id ina pura na forma, de um sólido branco, p. f . 176-182 C'C; IV(cm * , KBr), 1642 (C=N). 0 produto puro foi ainda caracterizado por meio de análise por espectro de massa e dados de ressonância, magnética nuclear, para a 1ém da aná1ise e1ementar.
Espectro de Massa (7.): 448/449/450/451(64,23,30,14, 35/Ci 37 ) H 281 < 56) 60 ( 1 i.“i i~\ \ t * 236(80), 180(87) »3), 91 ( 80) Dados 1 "H- -RMN CS, CDC U) i .n cr X q “ ·—) ( m , 1H ) ; 1,81 (m 1H) ; *“ .11 pn l ; 11 q 1H) , 3 H yj 8 (fíí , 2H) ; 3,66 ím4 1H); 3,7 ( dd , 1H ^ ' ? j] L O ? L'U (d, 1H) ; 7, 1-7,5 (m, 13H > ; 7,96 (2 1H)
135,5; 143,4: 145,4; 155,8
Anál . Cale. para , CL,-,N Γ — 7? IA» '—· ·' -t- ? j. CJ h r-, · H — 5, E' 3 ; N - 6,23 Encont.: C - 71,50; H — 5,79; N - 6,14. OJ3]1F^O_12 □ proc BE so d b => c rit o n d Exemple 1 11 f oi rep 0 t u 0 T •H DÍTl e c epçS o de que 2 -me ‘t o x i ben z s 1 d eído foi O rea gen te em pregu. 0 e 1 ug ar d e 2,6-dic 1 o rob enza 1 de í do, uti1izan do as me 5 mas propo rçSe mol ares que ari te -ri d r m en te Neste ca so par t 1CU lar. o produ .to f in al corr espon dent obt ido foi cis-3 :~C (2- meto xif en i 1 )meti 1enoami nol ben z i dri lq u i Π u c 1 i d i n Si ( Γοι’Γ id ime n t O ,, 78 X V * P - > 157-lói L·· n Anál . Ca 1c . par a C 23H3 õN20: c - 81 , 91 ; H - 7 ^ 36 \ N - 6 ,82. En C ΟΠ t - : C *” O -i Ui J 49; H - .·? 1 / ÍT/ “ N - , 70. EXEMPLO_13. 0 processo descrito no Exemplo 11 foi seguido para 5 prepararem as seguintes cis-C3-(homocí c 1ico)meti 1enoamino]-2-ben zidri lquinuc 1 idinas a partir de 3-am.ino-2-benzidri 1 quinuc 1 idina do composto aldeído aromático ou alicíclico apropriado em cad exemplo, e utilizando as mesmas proporçSes molares- que anterior rnen te: cls-3-l(2-carboxifenil)meti 1enoamino3-2-
-benzidri1quinuc1id ina. c is-3- l ( c i c 1 DDen til ) meti 1 e no a. mi no J— 2~ -benzidri 1 quinuc 1 id ina. „ cis~3~ [ ( 2—bi f en i i /meti lenoaminoD—2~ - ben z i d r i 1 q u i. nuc 1 i d i n a » E XEMPLO 14 eau ΤΟΓ
Num recipiente de reacçâo de fundo redondo de 25 ml ipado com condensador d e r e f 1 u x o e tubo de admissão de a z o t o a.m colocados 401 mg < 0,00Θ894 mo 1> de cis- 3-C(2,6-dicl orais- nil 11 ) uma )meti 1enoamino3~2~benzidri1quinuc1idina (o produto do Exemplo e-m 4 ml de tetra—hidrof urano seco e 2,2 ml (0,004471 mo! i de solução sul fureto de borano-meti1 o em tetra-hidrafurano. ref1uxada durante até à temperatura A mistura de reacção foi em ssquid um período de cinco dias, depois arrefecida 0 e a v a p o i de se q u. i d a carbonato de oressão reduzida» 0 resíduo sólido assim obtido recebido em 5 ml de etanal, tratado com 500 mg sódio sólido e em seguida refluxado durante um período de dois u 1 a a » Pi S ulu i. ly Ti O D w Γ cçHo toi i-m s s q li i d a arrefecida até à t e m p e r a t u r a a π ? b .1 e· n t e e d i o o is d i s s o r ep-artida e n t r e a c e b a t o d e etilo e água, a separação das duas C -.Ti lTi -3. dâb n A camada de a.cet a to de etilo separada foi d epois e c r -ri c t s da c om é.c i d o ... i nrídr ico aquoso 1 N e cí c. rfc Π7 o d e í_ idica aquosa resultante foi de poi s d i s s o a j u s t a d a. até dH í.0 com p ε1etes d e ti i dróxido de sódio camada orgânica assim obtid salgada s subssquentemente se i e m s e g u i. d a 3. -a v a d a com gu.a
meio aciente de secagem por m e i o d e f .11 cr -a ç SÍ o Sd reduzida, foi ΗΖ.< final mente obtido um resíduo -sólida que cristalizou, a partir de isopropanol para dar 124 mg (31 7.) de c is—3- C ( 2 , 6~d ic lorofenil ) -meti lamina D-2-benzidrilquinuc1idina pura na forma ue um material sólido branco que funde a 155—160 '-‘C. 0 produto puro foi ainda caracterizado por meio de análise por espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear, para além da análise elementar. ΗΖ.< Espect.ro d e N-assa (/(): 291(72) 274(33), 159(42), 123(42). KMM -Pados: H-RMN (Ó, CDC1,) 1,3 3H ) ; 2,1-2,2 (m, 2H); 2,72 < '. m , 1H) ; 2,88 ( 3,30 ( m , 1H ) ; 3,57 (m , 1H ) ; 3,82 (m,1H); 3 1H) ; 7,0-7,5 (m, 13H) - , 295 (85) , 283 ( 1 00) „ 8 (m, 1H); í ,6-1,8 (m , m, 2H) ; 3,15 (m, 1H) ; ,93 (m , 1H ) 4,51 (rn „ a0,c-rmn ( CDC1 _T ) 20,1 ; 25,6; 49,Ó; 56,1; 61,9; 125,9; 126,6; 127,5 128,6; 129,2: 1 õ Í3 1 0; 136,1; 142,8; 145,8 7; 42,1; 47,3; 49,0; 1 27 , ó ; 1 28 , 1 ; 1 2.E·, 4 ;
Aná 1 , Cale. para l37H,RCLNn.0 ,5H.70: c - 70,43; H — 6,35; N - 6, Encont.: C — 70,64; H — u, 1 / j N - 6, 08 08 EXEMPLO_15 0 processo descrito no Exemplo 14 foi repetido para preparar as cis-3-C ( homocIc 1 ico > meti 1 amino 3 — 2-benzidri 1 quinu.c: 1 i-dmas seguintes , a partir dos produtos finais cis-E 3— ( homoc I c 1 i — co > meti 1 enoamino3 -2-benzidr.i 1 quinu.c 1 idina correspondem tes em cada exemplo, s utilizando as mesmas proporções molares que anterior-men te: cis-3-í (2-carbox.ifeni 1 )meti 1 amino3-2-benzidri 1 -
na, p. f · 233-241 °C c i s _*7_. Γ ( i L-l λ na, p - f * 153-160 °C Π15 — Γ { 2-bi teni1)m na, o,f , 137-143 ,:'C EXE r! r' L L) Ί L d j-2-benzidri 1 a o ce f un d o r ed ondo Π0 3 O m 1 O e tubo de adm i ssã.o de a z o l o
Nlim recipiente de reaccao equipado com condensador de ref ’ foram colocados 830 mq (0,002024 mo 1 ) de 3- {2-norborn i 1 c ar bom 1 — amino)-2-benzidriIquinuc1idina (o produto da Preparação D), IO ml de tetra—hidrofurano seco e 5,06 ml (0,010119 mo1) de uma solução 2,'ã II de sul fure to de borano-me ti 1 o em te tra-hidrof urano .
sódio sólido horas» A solução de reaccao foi em seguida arrefecida até a temperatura ambiente e depois disso rapar-tida entre água e cloreto de meti leno, seguindo—se a separação das duas camadas. A camada de cio me tile no, s- e q l! i loreta de meti 1 d r i c o aqu. oso 1 disso a j u stada ---Μ·- arada foi depois extractada :om ácido c loridrico aquoso 1 N e* a camada acídica aquosa resu 1 tante foi depois disso ajustada até pH 10 com pelotes de hidróx ido da A mistura de reaccão foi em seguida refluxada durante período de qu atro dias, depois a r r efeci d a. a t á à temperatur ien te <ca. 20 *C ) 0 0 V 3 pO Γ* 3. Q 3 a té p i"ó x i mo d a secura so ssão i -eduzide„ Q resíd uo só1x d o assim obtido foi de sequid ebido em 20 m1 de etanol, tratac lo com: 100 mg de c arbonato d com áqua salgada e su.bsecjusotemente seca sobre sulfato de sódio an id ro. 47 47 Cl por meio rj 0 tz* V8.pl b t i. d o um re 'Ξ· o n.4 i--- r d a r 4 7 4 mg (58
Após J*- ' iTi <_í Ξ5 O d‘J apetite de se (_ -3.Q et!t μΟΓ iTXãlO d0 f Í 1 i-1" S y. á LI do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, foi jo que cristalizou a partir de ) de c is—3—C(2-norbornii)metí1-amino1-2-benzidriiquinuciidina pura na forma de um sólido branca que funde õ 1B3-189 °C. 0 produto puro foi ainda caracterizado por meio de análise por espectro de massa e dados de ressonância maqnética nuclear, para além da análise elementar.
Espectr /„ > ( :·. 1 , proyei 11 tur 1 ) , •4 ( 43 ) , 233 ( 100 ) , 176 (21), 164 (25) , 1 10 ( 29 ; , 67 ( 29 ) 1,
Ariai „ tis 1 l para bncont.; C :aH34N2- 0,25 H^O; QT, -;V“ - H - 9,08; o o o o . o -4- 5 7 O », H - 8,91;
N N 6,84 RMM-uados·; H-RMN (<S, CDC1_.) 0,6-3,0 (vários multiple- tos , 22H) ; 3,27 ( m, 1H ) ; 3,75 (dd, 1H) 4 4,5 1 (dd , 1H) ; 7 , 1-7,5 ( 1 OH) - 1 '"C—RHN (CDC1-. ) 19,9; 20,1; 9, 0,2; 21,9; 22, 25,0; ^cr 4 u -ú_vJ ^ Λ * cr \-l C] ’—χ „ ΗιΓ cr _ ^ ; -i. u r, ^; 3Í5 5 o; 28,9; 30,0; 30, 1 ; *rcr -•wJ , 4; 36,1 ; -* ΰ ·» ó IJ “T L Ou •-'-J 4 . j 7 , õ í 38 h 6; 38,7; ·_·ο , o; SQ -r . a,Q 7 · - / H ·- i - ‘ 4 ' 4 -'4 s; 42, 1; 42,2 ; 4v H -* 4 49 S · dg £ - 49, 7; 51,4 „ CT H CT „ .·, Ji J Jj cr cr “7 .. w/o/ ;; «=; a 9 - W U l| 7 IJ cr ~t •_J / 1)1.( 61,9; 62,0 4 1 2 6 , Φ 126,9; 126,6; 127,4; 127,5; 123,4; 129,2; 143,2; 143,4; 145,4, EXEMPLO 1 0 processo descrito no Exemplo 16 foi repetido para preparar as cis-5-ι(homoc ic1ico >meti1amino1-2-ben z id ri 1quinuc1i~ dinas seguintes, a partir dos produtos finais da Preparação E c is- C 3 - ( h o mi ocíclico) c a r b ο η i I a m i η o 1—2- b e π z i d r i 1 q u i π u c 1 i d i n a correspondentes em cada exemplo, e utilizando as mesmas propor— ç oes iiio 1 ares que anteriormente ;
quinuc1idina, p.f quinuclidina, p.f ris-5-C ( 1 -riorborni 1 ) meti lamino!-2-benzidri 1 - « —7 Tt__1 7 0 O “ eis ~ 3 — [ (2—benzi 1 f eni 1 > m e t i 1 a m i η o ] — 2 — b e n z i d ri I — 119-121 *C. c is-3-Ç ( 3,5—d i f 1 uorofen i 1 > meti. 1 amino ! —2-ben z id ri 1 — . 119-127 °C,. c is—3—í(2,3-dif1uorofeni1)meti 1amino1-2-benz idri 1 :ju. inuc 11 d ma , ρ. t. 149— 137 ’-’L'..
EXEMPLO IS h primeira parte, s apenas e? par te, riu proLfcebu de reacção de dois passos descrito no Exemple? 1 (i. e. , o casso de condensação) é repetido para preparar as 3-[(cíc1ico)meti 1imino!-—2-benzidri 1quinuc1idinas seguintes, a partir de 3-ceto-2~benzi-dri 1-quinuc 1 idina e da N-(cíclico)metil amina apropriada em cada exemplo, e utilizando as mesmas proporçoes malares que anterior-mente, e x c ε ρ t uan d o que desta vez o produto intermediário desejado é isolado e ourificado tal como via triturarão com isopropanol seguida por izaçao a partir do mesmo solvente para se produzir o composto imino puro 3-(cio 1o-hexi1 meti 1imino)-2-benz idri 1-quinuc1id ina. 3— [ ( 2-c 1 oroferii 1 ) mat i 1 imino3-2-benzidri1-quinu.c 1 idina, 3— C l'. 3 — t r i T 1 Li o r ome 111 T en i 1 ) ο ο ό ? x m inol — 2— nen zidi quinuc1idina. q u i n li c 1 i d i n a . r mato;; if eni 1 )metil imino 3-2-ben zidri 1· •if luorometi 1 f en.i 1 ) meti 1 imino 3— 2— benzi dri 1 q u i n u c 1 i d i n a.
3—C(4—metoμ ifenil)meti 1imino 3-z-henz id ri I — quinuc 1 id ina .. 3— r ( 3~q j_ id i 1 ) meti 1 imino 3-2-benzidril— quinuc1id ina. 3- l (3,4-dic lorcf en. i 1 ) meti 1 imino3-2-ben zidril-quinuc1idina„ 3— L(4—f1uorofeni1)meti 1imino3—2—ben zidril— q u. z ri u c 1 id i n a. 3— Γ(2— ρi r id i1)meti 1imino3—2—ben zidril — q u i n u c 1 i. d i n a * 3— C(4—pi r idi1)meti 1imino3—2—ben zidril— quinuc1iu ina„ 3—L(4-c1orofeni1)meti 1imino3—2—benzidril — quinuc 1 id ina ,, 3— t {3·—me to :< i f en i 1 ) me t i 1 i m i η o 3 —2- ben z i d r i 1 — quinuc1idina» 3-C(2,3-di c1orofen i1)meti 1imino 3-2-ben zidril-quinuc1id ina„ 3—C< 3-c1orofen i1)meti 1imino 3-2-benzidril-quinuc1idina, 3—[(4-trifluorometi1fen i1)meti1imino3~2-benzidri1- qui.nu.c 1 id ina . 3—C(2-meti1feni1)meti 1imino3-2—benzidril — quinuc 1 id ina.. 3— C(3—meti1f en i1)meti 1imino3 —2 — benz idr i1 — q u i π u c 11 d x ri a 3- L ( 4-meti 1 feri i 1 ) met i 1 imino 3-2-ben zidril — quinuclidina. 3~C(3-f1uorofeni1> meti1i mino3 — 2—ben z i d ri1-quinuc 1 id ina .. 3~C(4—carhometoxi feni1)meti 1imino3—2—ben z idr iI — quinuc1idina. 3— C < 2- f 1 uorofen i 1 ) meti 1 i m i η o 3 — 2— benzi d r .11 —
1 meti 1 imino3-2-benzidri 1 - quinuc1idina, q u. i n u c 1 i d i n a . 3-[(2,é-di f1uorofen11)meti 1iminoD-2-benz idri1-q u i n u c. 1 i d i n a . 3-[(3-metox icarboniIfenil)meti 1imino 3-2-benzidri1 quinuc1idina. 3“ [ í 3—índol 11 ) me 111 imino] — 2—ben z i d ri 1 — q u. i n u c 1 i d i n a . 3-C(2-norborni1)meti 1imino3-2-benzidri I- quinuc 1 idina.. quinuc1idina. 3—C {2—benzi 1feni11)meti i iminoD-2-benzidri1-quinuc1idina. 3-C(3,5~dif1uorofeni11)meti 1imino3-2-benzidri 1· quinuc1idina. 3-[(2,3-difluorofeniII)meti1immo3-2-benzidri 1 · quinuc1idina. parte, do processo de (i.e., a passo de h primeira parte, e apenas :ç3o de dois oassos esta descrita na Exemplo condensação ) é repetido para oreparar as 3—benz i 1 imino—2—C ( ct-su-bstiuído)feni1 metil 3quinuc1idinas seguintes, a partir das compostos 2—E!fl—substiuído)feni1 meti13quinuc1idin—3—ons correspondentes dutuu das Preparaç Ses B—C) _ _i td U ti ben zilaíTi ina e m ca d a e >; e m ρ 1 o , i 1 i z a n d o as mesmas propo rcões ití o 1 a res q u e anter iormen te, ptuando qc te desta vez o p Γ O u u 11 o i n t e r fn e d i. â rio desejado é .solado e du.rif içado tal como via tri turaçí ; o fn i s o o r o u a 11 o j seyUÍda μϋΓ recriistal izaçãu a pctl· Li!· du mes-iTiu bijíVcUtd pc p r o d u z i r o c o m d o s t o i m i η o p u r o ;
. j, — □ q p 21 i i «Τι i η o C| U JL π u clidinâ. 3—ben z i 1 i. iTs .1 π o—Ί quinuc1idina „ 3— ben z i 1 i ιτι i η ο— I quinuc1id ina. 3 — ben z i 1 i m i η q— Z quinuc 1 i.d ina . 3— ben z i1i mino—I Ί _ -2- L (2,4-d.ic loroíeni 1 ) f eni 1 meti 1 j - C ( 3—me to >. i f en i 1 ) f en i 1 me til •metoxicarboni 1 f eni 1 ) f eni Imeti 1 j· r(o 3—dic1orofeni1)feni1 meti 1 L (2 ,, 4-d ic 1 orofsni 1 ) fenilmetil 3· jmui 3—ben z i1imino—2—Cí 3-tri f1uorometi1feni1> feniImeti13-quinuclidina. 3—ben z i1imino—2—Cí2-furi1)feni1 meti 13 — quinuc1iu ina. 3-ben zi1imino-2-[(3,4-a ic1orofen i1)feni1 meti 13-au.inuc I id ina.. 3—benz i1imino-2-í(4-piridi1)fenilmetil3 — quinuc1id ina. 3-benzi1imino-2-C(E~ e Ζ-2-terc-buti1vini1)feni1meti 13-quinuc1idina. 3—benz i1imino-2-C(2-metoxi feni1 )fen i1meti 13 — quiriuc 1 xd ma 3-benzi 1imino-2-C(2-n-propi1)feniImeti13-qmnuc 1 i.d ina , 3—ben z i 1 imino—2··· C í 4—carbcccifeni 1 ) fenilmetil 3 — quinuc1id ina . 3~ben z i1imino—2—t(2— tieni1)f en ilmetil3 — quiriuc 1 id ma . 3—ben z i1imino— 2 — C < 2—bi fen i1)feni1meti13 — quinuclidina. *
•onas c 0 r r e s ρ o n d e n t e s e de (2-1 ien i1)me t i1- mina.' > em cada exempl 0, e utilizando as ires q u. e a π t e r ior m 0 r11. e „ exceptuando que Π processo descrito no j£xemplo 6 foi repetido para preparar as 3-C <2-tienil ) me ti 1 im ino 3-2- C ( a-substi ta ido > fen il meti 1 Iquinuc 1idinas seguintes, a partir das 2~Cía-substituído)fe— ni1 meti 13quinuc1idin-3~onas
iTitbiiiaa prupor^cei ÍTK desta ver o produto intermediário desejado é isolado e purificado tal como via trituração com isopropanol seguida par rscristalisa-c3o a partir do mesmo solvente para. se produzir o composto imino puro: • C (2,3-dic 1 orofen i 1 )· 3-C(2,4-d ic1 orofen i1> s — r ( 3—me to x i fen .11 ) — 3-C (ciclo-hei 1 )-3— C (3-pir idi 1 ) — 3— C(2-1 ieni1> me tilimino 3-3 feniI meti 13quinuc1idina 3-C(2-tieni1)meti1imino3-1 fenilmetiljquinuclídina 3— C(2—ti eni1)met i1í m i no 3—3 f eniimetil 3quinuc 1 idi.na 3-C ( 2-1ieni 1 ) me ti 1 imino3-feni1 me ti 13qu inuc1id ina 3-C(2-1i en i1)me tilimino J -f e n i. 1 m e t i 1 3 α u i n u elidi n a prepararem as seguintes driIquinuc1idinas a pari d o c o m d o s t o a 1 d e i d o c í c 1 a - Π Li .1. Π U. C 1 ί d ΐ Π β. \
:sni 1 ) mat i 1 enoamino 3-2-benz idri 1 · q u i n li c 1 i d i n : _^^ r x-tn τ i i '-bensidri 1 q u. inuc 1 i d ina c is—3—C\3-trif1uorometi1fsni1)meti 1enoamino]-I—ben z i d r i. 1 o u. i n u c 1 i d i n a í e met >_ϊ m i τaí x 1 ) mti x i e η o a.i\t i 11 l; J J.·. iJ tl ‘ i d r i 1 iiridi1)meti 1anoamino]-2-benzidri1- quinuc1id ina C i ; quinuc1id ina cis-3-C(3,4-dic1orofeni1)meti 1anoamino3-2-benz idri1 quinuc ]. idina cis-3-í ( 4-fluorofeni 1 ) meti i enoamino3-2-benzidri 1-quinu.c 1 idina t(2—piridil)meti 1anoamino3 —2-ben z i dri1 · quinu.c 1 idina is-3~C(4-piridil)meti 1enoamino3-2-benz idri1 - q u i n Li cl i d .i n : q u i n u. c 1 i d i ri a çis-3- í ( 3—meto;: i tsn i 1 >meti1enoamino3-2-benzidri 1 -quinuc1idina cis-3-C (2,3-d.i c 1 orof en i 1 > meti. 1 enoamino 3-2-benz idri 1 - quinuc1idina cis-3- Z (3-c lorofen.il ) meti 1 enoamino 3-2-benzi dri 1 -quinuc1idina c i s-3-C< 4-trif1uorometi1feni1)meti 1enoamino 3--2-benz i d r i1q u i π uc1i d i n a c i s-3-C(2-meti 1feni1)meti 1enoamino 3-2-benzidril-quinuc1idina
J.li íU.l. 1 lu 1Π5 c i s—3- L í v—·Τ]&ti 1 *f en i I ) me til sno3.nirιo 3 —2”ben z s d r i 1 ~ q uιπ ucíiuina ι n r c i 3 ·- 3 — l (3—f 1 u o r o f eni 1 ) meti le η o a m i π o 3 — 2—b qmnuc i id ma c is—3—C(4-metoxicarbon ilfenil> meti 1enoamino]--2-bens idri 1 qu.inuc 1 id i.na c is—3— E ¢2,5—d i f 1 u.orofen i 1 ) me til enoami no 3 — 2— ben z id r i 1 — quinuc1id ina c js—3—t(2,6—di f1uorofeni1)met i1enoamino 3—2—benz id ri 1 -qu.inuc 1 iu ina c js—3— C ( 3-meto;·; ícarbon ilfenil ) meti 1 enoaminol--2-ben z idri 1 qu.inuc 1 idina c .is-3— l (3-indol i 1 ) meti 1 enoami no 3 —2—ben z idri1-q ui πuc1i u in a cis-3-L <2-norborni1)meti 1enoamino3-2-benzidri 1-quinuc1idina c is—3— l(1-norbornil>metilenoaminol—2—benzidril— qu.inuc 1 id ina cie—3—C(2-benzi1feni1)meti 1enoamino] — 2—benzidri1 — c is-3— C (3,5—d i f 1 u.orofen i I ) meti 1 enoami no 3 -2-ben zidri 1· quinuc1idina cis—3— L ( 2,3—di f 1 uorof eni 1 ) meti 1 enoam,ino3—2—benz idri1 · quinuc1idina FXF! 0 s compostos d bd p LI i Π LI c: 1 JL d 1 Π 3. _j Li T hrf S 13 d O 3 á a. c t. i v idade a. η fc -Λ ο o n .1 s 13. d © s sente invento são cia P em tecido
ρ a d r a u bov in o, util zzando uma. sTíodi f ica.ç-áo d O r ; H" Oces $0 rj q Ξ -Β.ί. O des C Γ i t d por si. A. Case i tT1 l" i & >_ wv* a j COf no •4- . » » J. reportado no ot B X Q 3. O G i c al Cher nistry l 1 _ Λ ·“ £= C» ^ V O J. B -w ·—· *—5 q P - 51 CT —r .· ,_j q 1933) .
Neste processo, o tecido caudal bovino é retirado de um conqeLador a —70°C e homooeneizado em 50 volumes (p/v> de tampão hidrocloreto de Tris (i.e. 'taiTiina que é i-anuno-i-hidroxi- metil-1,3-propanodiol5 50 mM, arrefecida em gelo, tenda um pH de / rj / n u humuyena t u é centrifugau í_j 3. r»V’* ν'* 00 ;< 3 durante um período d e 2 0 mi nu. tos. 0 Delete é ress usp enso e m ‘5 0 volumes d e t a m p 2. o T r í =;, re —hooogeneiz a. doe e m s e q ui d a r ecentrifugado a 3 0000 u G du.ra.n te o u t r ο ρ e r í o d o d e v :i. n t e minutos . Q pelete è em 3 q n i_f i rj 3 Γ Θ55 Li spe nso em 4Θ v □lumes de tam p Á O T ri s 50 mM (pH 7,7), arrefe- eido, 0ΠΊ qs1 o conte n do cloreto d 0 C •á 1 c i o 2 mM, cloreto de maqné- s i o 2 mM , 40 pg de q u i m o s t a t i n a e 200 μι g /" m 1 d e a 1 b li m i n a de soro bovino. Este passo completa a p rodução da preparação de t e c i d o . 0 proesss o c! e 11 q s íí o d & I” a d i o 11 q a n ri o s e m sequ. ida levado a cabo da seguinte manei r a, a. s a b e r, i n i c i ando a reacçao ··./ ϊ Λ Λ ,-i _ U ± tr cí u d e 1 o y μι e 1 u.M, seg ) ri n r* ι“": m r- <“i í= f n .-t C5 T == ~1e feitn atí um-a rnnr-rr traça o d u.ida pela adi çao de 100 μl de 1 i gan d o radioac- ti να t ei te atê Lima. concentração _j U br.* cr U ij -J mM e em seguida, f x Pi a. 1 m 0 π te, pela adição de R00 μ 1 Ha nre aç3o da como se de scr eveu anteri ormen te. 0 volume final é ass im de 1,0 ml, e a mi s t u r a d e reacç Cf. O ê a seguir t u r b i1henada s i n c u 0 ada à tempera tura ____l_ i---i- ciiiiUl eis 1 Ler (ça. 20 C ) d sj. r a n t e um período de 2Θ m inutos» Os tubos sao em 3 e q Li .1 „ U £*. filtrados u Li 1 lídílJ'. LU?! CSJ. fade r de células, e os de fi bra d e v i d r o s 3 o 1 a. v a d o s po r qu atro vezes com 5 0 mM de tamoK ο Ί ris ípH 7,7 ,i ,, tsneo OS T i 11 ros ir X O O p Γ* Lr' / .i. a / i í L? Pi t cr.‘ p ré-embe- b i d o s du. r ά π t e l.í m p e ríodo de duas ho ras ante riores a o d γ o c e s so d e i j. rracao.
Η Γ3ϋ loac i.i¥iuduê I Ui em isyUlua ue LBr (ISli Idus I IU cantador Beta. a. 53 7. de eficiência de contagem, e os valores ICc_ são calculados utilizando métodos estatísticos pjadrãa« VCMDi Π (lís nrodutos finai': : i s— L í c í c1ico > meti1amino J —2— ben z i d r i 1 quis iul 1 I d 11 ! e. seguint ___l__1— _ 1-·=;. UUb ClAfiTip i LJ jL. rç Pj cr» J1 , respeotivamen- Τ' CZi _·_ h foram t estados o-ar a activida.de anti—i n f1 ama t ô r i a 0 iTi r a t a z a— nas - u. t i 1 i. z a tido Q teste padrão de edema do pé U'3 I cíLdiitífld ? U0 L. A. Win ter et J. « , i Cjf acordo com o nrecesso qeral descrito oor como foi relatada primeiramente em Procesd
Experimental Bioloqv and Medicine, Vol. 111, p. 544 (1962).
Os compostas foram administrados oralmente (por sonda-qem) a 3Ξ mq/kq e os resultados são relatados a sequ.ir em termos da percentagem (7.) de inibição da formação do edema produzido poi cada composto de teste comparado com o controlo {i.e., apenas c veículo sem nenhum composto); I ni bicão ( 7.) a 52 mq/kq !-' r q d u to do E: ·; Ριηρί o 2 2V Produ X. _ . lu do E: •remplo -r Produ to do E; ;emp 1 o λ "Γ 38 EXEMPLO 24 Exemp1 o 0 nrocesso de reaccSo em 1 foz repe 11do c om dois passos C Γ no 3,4—dimetoxibenzi1amina foi o reagente empregue em lugar de ciclo-hexilamina, utilizando as mesmas proporções molares que an teriormente.
Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi c is-5-C ( 3,4-dimetox i f en i 1 ) meti 1 amino ) -2-ben z idri Iqui -nu.clidina na forma de um 1/4 hidrato, p,f. 120—123 C‘C. flnál . Ca 1 c „ para C^H-^C 1 N-,0o. 0,25Ho0: C - 77,91; H - 7,73; N - 6, Encorvt.: C - 78,07; H - 7,64; N - 6, EXEMPLO 25 □ processo descrito no Exemplo 6 foi repetido para preparar as c is-3-í(cíc1ico)meti lamina]—2—C(a-substituido)arilme-ti 1iquinuc1idinas seguintes (caracterizadas, em alguns exemplos, como sal hidrocloreto) , a partir dos compostos 2-C (<a—substitui-do ) ari lmeti 1 Iquinuc 1 idin—3-c<na correspondentes e da apropriada N-( c ic 3. ico) meti 1 amina em cada exemplo, e utilizando as mesmas proporções molares que anteriormente:
Di-hidroclorota de cis-3-benzi lamino-2-C (2-benzil-ferii 1 ) feni lmeti 1 Iquinuc 1 idina , 1,5 hidrato, p.f. 23B-241 C'C. cis—3-C(2-metox ifeni1)meti 1amino]-2—C <2-1ieni 1 ) — feni1meti 1Iquinuc1idina, p.f. 130—140 °C.
Di-hid roc 1 ore to de cis-3-C < 2-me tox i f en i 1 ) me til amino II -—2—[(3—metoxi feni1)feni1meti 1]quinuc1idina, 1,5 hidrato, p.f. 170-177 °C. c is—5—í<2—metoxifeni1)metilaminei—2—E(2,4—difluoro— f en i 1 ) f eni. 1 me ti 1 Iquinuc 1 id ina , semi —hidrato , p.f. 115—131 °C . c is—3—[(2-metoxifeni1)meti lamino]—2-t(2-furil)-feni1meti 1]quinuc1idina, p.f. 105—110 °C. dicloro— cis-3-í(2-me to x i fen i1)me tilam i η o 3-2-C(2,3-
fenil) fenilmetil 3quinuc1idina, 0,25 hidrata, p. f . 132-136 *C . c is-3— l í 2-meto,·; i f eni 1 ) met i 1 a.mino3-2-1 í2,4-dicloro-fenil)fenilmeti 13quinuclidina, 0,25 hidrato, p.f. 135-138 °C, cis-3-[ ( 2-fflsto:·:i f eni 1 >metilamino3-3-C Γ3,4—dic loro— fenil)fenilmeti 13quinuclidina, semi-hidrato, p.f. 115-118 *C.
Di-hidroc1ereto de c is—3—í(2—metoxifeni1)meti1s.mino3--3-C(3-piridi1)feniI meti 1Iquinuc1idina, 3,5 hidrato, p.f. 170™190 °C. c is—3—C< 2—metoxifeni1>metilamino3-3-C< 2-metoxi-feni 1 ) feni Imeti 1 Iquinu.c 1 idina , semi —hidrato, p. f . 150— 155 °C. c is-3—C ( 2-me to;·: i f en i 1 ) meti 1 amino 3 - 3- C < 2 -tri f 1 uoro-metil f eni 1 ) feni Imeti 1 3quinuc 1 idina, tri-hidrato, p. f . 190—20© '-'C Hidrocloreto de cis-3-benzi1amino-2-[(2 —benz11feni1) — feni 1 meti Iquinu.c 1 idina , p.f. 175-180 °C. c is-5-benzi 1 am ino-2-C < 3-tien i 1 ) f en i. Imeti 1 ] -qu.inuclidina, p.f. 165- 175 °C . cis—3—II (2—metoxifenil )meti lamino3-2-C (3-tienil ) -feni1 meti 1Iquinuc1idina, semi —hidrato, p.f. 145—153 °C. meti 1 Iquinu.c 1 idina , 0,25 hidrato, p.f. 135-140 C'C . cis-3-ben z i 1 am ino-2- í b i s - ( 2-tieni 1 ) me ti. 1 3 -quinuc1idina, p.f. 147—150 *0. c is—3 — benzí lamirιo·2—C ( 2 — tisη11,3—tleπ 11 ) me111 quinuc 1 idina , p.f. 152-16O '-C. -3-tieni I ) met i 1 Jqu.inu.c 1 id ina , p.f. 115-125 *C. cis-3-benzi1amino-2-í(2-flucrofeni1)meti 13 -quinuc 1 idina, 0,25 hidrato, p.f. 144-150 ':,C. meti 1 Jquirmc 1 idina., p.f. 156-164 °C-. q u i. n !..i c 1 i d i n a , d . f . 14 0— 152 C . c is-3-ben z i 1 am ino-2-C bis ( 4-bromof en i 1 ) me ti. 1 3 -
quinu.c 1 idina, semi-hidrato, p. f . 198-200 C'C. c is-3-L (2-metox i f en i 1 ) me t i I am i η o 3 -2- L b i s ( 4— bromo f en i 1 )-meti 1Iquinuc1idina, o.f. 166-169 -C. c is-5-[ (3,4-dimetoxi fen i1)meti 1amino 3-2-Cb i s (4-—broiTiufeni 1 ) meti 1 Iquinuc 1 idina , p.f. 173-177 °C. c is—3—benz i1amino—2—C bis(3—tieni1> meti 13 — quinuc1iuina, p.f» 163-173 °C. c is-3- Z ( 2-meto;<i f eni 1 ) meti 1 amino3-2- [ bis ( 4-tieni 1 )-meti 1Iquinuc1idina, semi-hidrato, p»f. 135-133 C'C. c is-3-benz i 1amino—2-[bis(3-f1uorofeni1)meti 13-quinuc1idina, p.f. 132-136 °C» cis-3-C ( 2-meto;·! i f eni 1 ) meti 1 amino 3-2- C b i s (3-f 1 uorofen.i 1 )-meti 1Iquinuc1idina, p.f. 125-129 °C. cis-3-benzi1amino-2-Cí 2-f1uorofen!1)(3-f1uorofenil)-meti 1 Iquinuc 1 idina , p.f. 139-144 ,:,C. ci s-3- l í 2-meto;;if en.i 1 ) meti 1 amino3-2- [ ( 2-f 1 uorof en.i 1 --3-f1uorofeni1)meti 13quinuc1idina, p.f. 127-131 °C. EXEMPLO 26 e XospçSÍO lugar de 0 pi ouessu descrito no Exemplo 11 foi repetido com a de que 2—a,l i 1 o;: i ben zai deida foi o reagente empregue em 2!, 6—d i c 1 o rcben z a I dei do, utilizando a.s mesmas proporções molares que anteriorroente.
Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi c is-3- l ( 2~a 1 i 1 o ;·: i f en i 1 )metilenoa mino)-2-benzid ri 1 quinuc 1 idina, p.f. 155-162 *C. HTu C a 1c . ρ a r a C ·τ ^ H -»^ N ^ D :: C - 82,53, H — 7,39; N - 6,42.
Encont." C - B2,03; H - 7,48; N - 6,21.
EXEMPLO 27
Num recipiente de reacção de fundo redondo de 50 ml com tubo de adm issão de azoto f oram colocados 615 mg (0,0011412 moi > de ci_s-3-[(2-al i 1 oxifen.i 1 ) meti 1 enoamino >-2-benzi-dri Iquinu.c 1 idina (o produto do Exemplo 26), 7,0 ml de ácido trifluoroacético e 0,70 ml (0,004235 moi) de trieti1si 1 ano. A mistura de reacçSo foi em seguida agitada à temperatura ambiente (ca. 20 °C) durante um período de tres dias, e depois disso vertida em ácido clorídrico aquoso IN e lavada com cloreto de meti leno. Depois de ajustar o pH da camada' aquosa até pH 9 com carbonato de sódio sólido, segu.ido de extracção com cloreto de meti 1 eno recente, as camadas orgaínicas foram combinadas e su.bsequentemente secas sobre sulfato de sódio anidro.
Após remoção do agente de secagem por meio de filtração e da solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, foi final mente obtido um resíduo sólido que cristalizou a partir de isopropanol para dar 275 mg (45 V.) de c is-3-C (2-al i loxif eni 1 )me-ti lamino)-2-benz .idri lquinucl .idina pura, como 1/4 hidrato, na forma de um sólido branco que funde a 117-120 ':'C.
Anál .. Cale. para C30H ^im.7o . Ο , 25H.-.0: C - 81 TO u !* ·«**·. n H - 7,85; N Encont.: C - 81 ,33; H - 7,72; N EXEMPLO 28 H , (D processo de rea.eeão descr ito no Exemplo 11 Oili a e> iCepção de que 2—(met o x i c a r bon 11 metox i)—bsnza1
f o i o reaqent ando as mesma empregue π ? 1 u q 9. r d e molares cu , (:\ — d i c 1 o r o b e n z a 1 d e í d o , , o produto final correspondente rboni 1 meto:·;! ) f eni 1 D meti 1 enoaminol—
Weste caso part.icu. :íbtido Toi cxs—3—-1 C2-· (meto;·; -2-benc idri1quinuc1idina. E. ÍLlíTi Γ ecipi ente de reac çSo de fundo re dondo de 1Θ0 ml pqui pado com tubo de admi ssao d e acato foram co 1 oc Sidos 5,47 g (0,01168 mol > d a meti 1 enoa m i n o ac ima mencionada , á , u n g (y,035O4 mol) de trietilsilano, 2V ml de ácido trifluoroacético e 0,4 ml ácido metanossulfónico. depois d.is nato de só e a camada C_ U ιΤί θ. ϋ ã a C .1 neutralisa e x t r a c ç S o foram em .-« 1.1 f a t Π d e A mistura, de reacção foi em seguida, agitada à tempera·-nte {ra. 2O ,;,C) durante um período de sete dias, e so vertida numa mistura de cloreto de meti leno bicarbo-dio aquoso. As duas camadas foram em seguida separadas orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquosa 6N. A dica aquosa resultante foi em seguida separada e da com hidróxido de sódio aquoso 6N, seguido por com cloreto de meti leno recente. As camadas orgânicas seguida. combinadas e subsequentemente secas sobre sódio anidro.
Após remoção do agente e do solve nte por me i o de s vapor finalmente obtido um res í d u o sói í (-yt 7 ^ de met anal e S a O rol ue A ú 11 i m a iTt 2. s t u. r a foi durante um qpr iod o d e q uatr o hor que snvo1v eu pri(n· ei ro a basi f icaç so 1vente o rqa πico com c 1 o r e to de com je secaoem por meio de fi1 tração ãç3o sob pressão reduzida, foi io que foi depois disso tratado ácido clorídrico aquoso 6N. a. sequir aqitada e aquecida ís, seguindo-se uma manipulação <o e em soo ui da a. extraccâo do meti leno. A evaporação desta
ú 11 i íi! a s ο 1 u ç .¾ o sólido qu.e dep d u a s c o 1 h e i t a s c i s-3 - C 2- (meto clidina, 0,75 114-117 °C. sob pressão reduzida deu finalmente um resíduo ois disso cristalizou a partir de isopropa.no! (em ) para por última se produzirem 14Θ mg (2,5 V.) de xicarboni Imetoxi ) feni 1 Jmeti lamino-2-benzidri lquinu-hidrato, na forma de um sólido branco qu.e funde a
An á 1 „ C a 1c. para C_-,S-U, N.-pD, * 'Ò ? 75H,,0 0 — ~7 íj. a "5 ··* H - 7,39; N - 5,79 Encont.: C - 74,46; H ~ 7 tf Q - 1 n V- í ^ N - 5,82 EXEMPLO_29
Os processos das reaccSes de condensação e de redução (dois passos) descrito nos Exemplos 11 e 14, respec tivamen te foram repetidos para preparar as c i s—5—C(ciclico)metilamino3-2— -benzidri. lquinuc 1 iuinas seguintes (caracterizadas, em alguns exemplos, como sais hidrocloreto) a partir de 3—amino—2-benzi — dri1quinuc1iuina e do aldeído cíclico apropriado para a escolha a através- da intermediária c is-3- [ (cíc1ico)meti 1enoamino3-2-benzi-dri. 1 quinuc 1 i.dina correspondente em cada exemplo, e utilizando as mesmas proporçSes molares que anteriormente em cada passo:
cis-3-C í2,3-dimeto:·!ifeni 1 )meti 1 amino3-2-benzidri 3.™ quinuc1idina, 0,25 hidrato, p.f. 158-162 °C
cis-3-C(2,4-u ime tox i f en i1)meti 1amino1-2-ben z id ri 1-qu.inuc 1 idina , semi -hid rato , p.f, 120-125 -'C
cis-3-[(2,5-dimetox i fen i1)meti 1amino 3-2-bensidri 1-quinuc1idina, semi —hidrato, p.f. 120—122 °C
cis-3—[(2—hiuroxi feni1)meti 1amino1-2-ben z idri1 — quinuc1idina, 1,25 hidrato, p.f. 169—175 °C benzidri 3.- cis-3-C(2-etoxifeni1)meti 1amino3-2-
quinuclidina, hidrato, p.f. 159-166 °C
cis-5-C (2-eto;:i-3-metDv:if enil >metilamino3-2-benzidril-quinuclidina, 1,25 hidrato, p.f. 128-138 °C
cis-5-C(2-hidro:<i-3—metoxifenil)metilamino3-2--benzidrilquinuclidina, 1,25 hidrato, p.f. 170-190 C'C
Di-hidrocloreto de çjLs-3-L (2-hidroxi-2-metDxifen.il )-metilamino3~2~benzidrilquinuclidina, di-hidrato, p.f. 180-200 *C Di-hidrocloreto de cis-3—C < 2-metoxinaft-l~i1> —
-meti lamino3-2-benzidrilquinuc1idina, 2,2 hidrato, p.f·., 210-230 *C
c is-3-C(5-cloro—2-motoKÍfeni1)meti1amino3-2-benzidri1 — quinuclidina, semi-hidrato, p.f. 183-183 °C
cis-S-C (2-hidroxietoxi ) fenil 3metilamino--2-benzidril-quinuclidina, p.f. 136-139 °C
cis-3-Γ. (5-hidro:<imetil -2-metoKÍfenil )metilaminol--2-benzidri. lquinuc 1 idina, semi-hidrato, p.f. 155-160 °C
cis-3-C(2-metoxinaft-l-i1)metilamino3-2-benzidri 1-quinuclidina, 0,25 hidrato, p.f. 156-163 *C
c is-3- C (3-me to ;< i t i en -2- i 1) me t i 1 am i η o 3-2- ben zidril-quinuc1idina, p.f. 130-135 °C
cis-3-Γ (3,5-dimeto:<ifeni 1 )metilamino3-2-benzidri1-quinuclidina, €»,25 hidrato, p.f. 154-157 °C
Hidrocloreto de cis-3-C(guinol-B-il)meti lamino3--2~benzidrilquinuc1idina, 3,75 hidrata, p.f. 245-255 °C
c is-3-C< 2,3-di-hidrobenzofur—7-i1)meti 1D-2-benzidri1-quinucl idina, p.f. 148-151 ’:'C
c is—3—C(2,6—dimeti 1fenil)metilamino3-2-benzidri1 — quinuclidina, p.f. 156-159 °C
cis-3-C(2,3-metilenodioxifenil)metilamino3-2-benzidril-quinuclidina, p.f. 161-164 °C cloreto de (-?—cis-3-Ε(2—metoxi feni1)meti 1amino3-2-benzidri1-quinuc1idina, p.f. 154-155 °C; CaHp20*-23,B°-(c =f, meti leno) em 589 nm.
30
EXEMPLO
Os processos de reacção (dois passos) descritos nos Exemplos 11 e 14, respectivamente, foram repetidos com a excepçKo de que 6-hidroxi-2-metoxibenzaldeído foi o material de partida empregue em lugar de 2,6—diclorobenzaldeida no primeiro passo (ver Exemplo 14), utilizando as mesmas proporções molares que anteriormente em cada passo.
Neste caso particular, o produto final correspondente obtido (após o primeiro processo via intermediário meti 1enoamina correspondente) foi cis-5-Cíó-hidroxi-2-metoxifeni1ímetilamino)-— 2 —bert z idr i 1 qu.inuc 1 id ina na forma de um 1/4 hidrato, p, f . 176 — -180 ,:'C. ânál. Lalc para Γ. --οΗτο^πΟ? - 0,25H^U : N - 6,47. M - 6,29. EXEMPLO__31 □s processos de reacção (dois passos) descritos nos Exemplos 11 e 27, respectivamente, foram repetidos com a excepção de que 2—metoxi—5—nitrobenza1deído foi o reagente empregue em lugar de 2 6-dic 1 orobenzal dei do no primeira passo ( ver Exemplo 11) e utilizando as mesmas proporções molares que anteriormente, para prontamente se produzir a c is-3-C ( 2—meter; i-5-η i trofenil ) me-ti larriinol-2-benzidri 1 quinuc 1 iuina como o produto intermediário desejado; e este último foi em seguida o material de partida empregue no sequndo passo (ver Exemplo 27), utilizando outra vez as mesmas proporçoes molares que anteriormente, para por último s e ρ r c j d u. zir cis-3-C (2 - m e t o;; i - 5 - n itro f e ni 1 ) m e t i 1 a m i n d 1 - 2 - benzi-
Encont» /7 , st·; H — 7,bò; H - 7,47: dri1quinuc1idina, semi—hidrata, (p final correspondente.
212-215 °U) como o produto
Cale. para t N-,0^ .0,5H,_,0: c - 72,03; H - 6,91; N - 9,01 Encon t.: C - 72,15; H **“ £? 5 f i 5 N - 9,21
EXEMPLO 0 processo descrito no Exemplo 16 foi repetido pa.ra preparar as ç is-5-C (cíclica) meti lamino3-2-ben z idri. lqainuc 1 idinas seguintes, a partir dos compostos- cis—3— C (cíclico.)carbon11 aminc·3 — -2-ben z i.d ri lqainuc 1 id ina correspondentes e'lTl cada exemplo ti utilizando as mesmas proporçSes molares que anteriormente: cis-5-C ( 3-h i. d r o >í i - 2 - p i r i d i 1 ) me t i 1 am i η o ] -2- ben z i d r i 1 -quinuc1idina, 1,75 hidrato, p.f. 175-190 *C. cis-5-C(2-e ti 1feni1)meti 1amino1-2-ben z id ri 1-quinuc1idina, 0,25 hidrato, p.f. 145-150 *C. cis—5— C ( 2—metox i-5—trif luorome ti 1 feni. 1 ) meti 1 amino 1 — —2—ben z idri 1 quinuc 1 id :i.na., 0,25 hidrato, p.f. 137—140 ':'C . cis-3-C (5-f luoro-2-metoxifeni 1 )metilamino]--2-benzidri1quinuc1idina, p.f. 164-167 °C. cis-3-C(3-f1uo ro-2—me to x i f en i1)me tilam i η o 3 --2-benzidri1quinuc1idina, p.f. 159-162 *C. c is—-3--C l ( 2-N—monome ti 1 amino ) f en i 1 3 me ti 1 amino 3--—2—benzidri lquinuc 1 idina., 0,75 hidrato, p.f. 173-176 °C. EXEMPLO 33 uma A. Num recipiente de reacçSo de fundo redondo de 125 m1 equipado com condensador de refluxo e tubo de admissão de azoto foi introduzida. uma solução que consistia de 2,2B g
h, 00.50 / mo 1 j cis-3-a{nino-2-i:bis ( 4-broitiof sni 1 ) -meti 1 Iquinucl i- dina (prepwr5jda Q.e acorcjc, com D método descrito por E, J. Warawa e i_ =.!. na P-af^ dos E.U.A. MQ 3 560 510) e 1,0 g (0,00507 mal) de isocianato s- í + ) - ( 1-naf ti 1 ) eti lo , tudo dissolvido em 4« ml de to 1 u.eno. H Solução foi sm seguida refluxada durante um período de quatro hqra._ s filtrada enquanto estava quente para se recuperai· o preci^ado branco que se tinha formado durante o decurso da etapa de reacção do refluxo. 0 produto sólido assim obtido foi em seguida lavado com tolueno e subsequentemente seco por ar até peso constante para dar 1,17 g (36 7.) de < + >-£ÍS:“3-C ( l-naf til- eti1)ureidoJ~2-[bis(4—bromofeni1)-meti 13quinuc1idina, como um 1,5 hidrato, p.f. 284-285 °C; do) em 58? nm. c«: 20° +62,0 (c=l dimeti1 sulf óxi-
Cale. para C„H,^Br,,i' •1,0: «J - 61,22; H - 5,14; N - Encont.: C - 60,96; H - 5,14; N - B.. Num recipiente de rsacçSo de fundo redondo de 125 ml equipado com condensador de refluxo e tubo de admissão de azoto foram colocados 1,10 g (0,0017 mol) do intermediário acima obtido e 4,0 ml de água. 4 mistura aquosa resultante, agitada, foram em seguida adicionados cuidadosamente 8,0 ml de ácido sul futrico concentrada, seguindo-se refluxo suave (temperatura cio banho, ca. 160 *C) durante um período de 22 horas. A mistura de reacção resultante foi em seguida arrefecida até a temperatura ambiente (ca. 20 °C), vertida em gelo e o pH da mistura aquosa refrescada foi subsequentemente ajustado até pH 12 com soluçgo aquosa. de hidróxido de sódio 6 N. A mistura aquosa basificada foi a seguir extractada por duas vezes com i u b s e q u. ente m e n t e s s c s s s o b
sobre sul fato de sódio anidi e t i1 toadas, ri j_f O £ :.ob nressão reduzida. solvente por meio de evapor 11 i a t e r i a i resídua1 foi su : b s © q u e n t e m e π t e _ rum coluna de gel de sílica, utilizando uma mist dê iTi0 11 1 Sm O / ílie t-5i ιϋ 1 2 Ϊ 1 jjQO VulUiuS S oOiiiu hIUhi its , para. se Obtei'-um óleo cru. como produto. 0 descoramento deste último material com carváo veqetal em acetato cie efcilo que fite deu em seguida 643 mq (84 V.) de ( — ) —ç is—3~amino—2—C bis (4—broenof eni 1 ) —meti 1 D qui — nuclidina na forma de um produto sólido ur«> 1S5-18' — 38,8 ’·’ ( c — 1 , O ; c 1 jí st o de meti leno) eui 1 OoV : uii .
Jalc, para 2N2: p — Ti. » u _ ã ot « κι _ l o·-· 1.-· q :| · I 1 ? ' 5 k · —í ^ ·*— *
Encont. : C - 53,16; H --· 4,9?; N - 6,16.
Num recipiente dí tLiní 100 ml equi pado c o m d .1 s p o s i t i v o de Dean-Sta.rk , cond sn sa d o r d e refluxo e tubo ds admissão de azoto foram c o 1 o c a. d o s 270 mg (O,0006 mo 1 ) da ( — ) — c i s — 3~-=imino — 2 — Zb i s(4 — bromaf eπ T_ ! ) —jT-j -.1 -f- 2, 1 1 q u. i n u. — clidina (obtida antericnnents) , i 22mg ( 0, ΘΘ09 mal > ds 2—meto;-;i- bsnzaldoído, 2,0 q de ácido canforsulfónico e 17 ml de tolueno. o res . . 1 L. .. ... J___ -£ ... U. 1 Ldi 1 i.« 1 U i em seguida reflura- horas e em sequ ida arrefecid a até à 0 °C ) s evapor ada 3.13 pfu ;; i m o d a reduz .ida, pstra um resídu o sólido de (- ) -c is-3~Cí 2-me X. u: í'i .1. T 8Π ,1 1 >meti 1e- meti 1]quinuc1idina crua, da durante um período de 24 temperatura ambiente (ca.
S E C U Γ" 3. η ΕΠ Cf U. 3 Π fc O S O b D Γ E S S ·5 O noa mino 1 —2-· C bis ( 4-bromcfen i 1
D, Ll intermediário meti 1enoamina acima mencionado :,0 ml de C Ο ΓΠ bora Pc o . rsílu . d B. 3. t έ À 'C/M liTiG da .do as 5 1 íTí om 500 •tí n 1: I _i : 1 G , 0 em st ura de ':u dfl LííriOrii!c'n ΪΘ J :'OI tíii: temperatura ambiente secu.ra, enquanto sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido assim obtido foi depois recebido sm 20 ml de etanol, tratada de carbonato de sódio sólido e 50Θ mg de fluoreto de césio, e em seguida refluxado durante um período cie 3,5 dias, A reacrão resultante foi em seauida arrefecida até á. tempera.tura. a pi h i “· m i* “ evaporada até pró;-: imo drf secu f a, eiiC|ua)ito sob pressão r e d u z i d a , e depois disso rep s. r t i d a entre ace ta to de e t i1 o e âg ua, seguindo- se a sepa raç =<.o das duas cama das. A camada orgânica se parada foi em seguida, lava da com soluç 3o aauosa de bicarbonato de só d.ίο B depulS com água saIgada 0 . depois disso, seca sobre ;u1fato de sódio anidro,
H H- = H r D agente de se cagem por me io de fi 1 tração de PVajDQI ração sob ores s ‘á. o redu z i d a , f o i Ou prudutu Sol ido t_uJ<i!U f bsíduo . Este último H r,
material foi s u bsoquen teraen te c r o m a t. u t i 1 i z a n d o u m a mistura solven te cio (por volume) c orno eli .lente, para por çâo com ísopro l·' clL liui 5 226 mg (6ó ·/ > H m e 111 a m i η o 3 — 2 — Cbis( 4- -bromofeni1) m e t. i de um oroouto SÓIluG branco, p, -i ! · 1. (c = 1,5; cloret o de íth atileno) em UOT - v- -, Γ- L_J .•v L* i C - 59 „ τ ο X . i-inetoK i f en i 1 ) na rorma
IM
ff ·..· · f|
ir X EMPLO
Num recipiente de reacção d ~ fundo redondo ϋ ir.1 jL. L-1 iif.I pqμ í D3.do com condensador de ref 1 u ;·: 0 s tt -ifco de admissSo d e θ. z 0 c 0 foram co locados 200 mg ( 0,0Θ> 0438 mol5 ' d S ci5-l (2—metoiii —5-nitro— f er i1)ms ti 1amino1-2-ben2 idr ;i. I q u i n u. c 1 i d i n a ( 0 produto do E:< emp 1 □ 315 em i 1 0 ml cie etanol que contém 133 m q (0,0021 83 g-jQ 1 formato de amónio e 80 mg d e catalisador de naládio a 10 /· o d r e ar do n o , h mistura de reacc
TO J ?m sequida agitada a tempera- moien te (ca. 2õ °C 5 du :rants um r í o d u de n li minutos, da atrav és do Colite (terra si 2 i c i 053) , e o f i11 rado nte foi d e pi Q is d i 3 3 o evaporado _ í. j. pró;; imo u 3. ssícura ^ enquanto s o b p r e 3 s aí o r e d u 2 i d a . 0 resíduo sólido ci 1 U! □ b t ido foi em seguida cristali- ado a partir de is opropa.no 1 p-ar a dar 86 mg (AL· Vm) de c i Ξ·— 3*— C ( 3— -amino-2-metoKifen i I ) meti I amino 3-2-ben zidri. 1 quinuc 1 idina ,, P 1 164-169 ':T:,
IM N - 9,71
Encont. : L
EXEMPLO
Num recipiente de reaccac equipado com tuba ue a d mies-3 a de a. d p* fundo redondo de 65 m 1 o to foram colocad _ - 30 mg • 1 1 q u inuclidina [E. J . w a.rawa ítry, VUi „ iCJ, p - / 1 ( 1 975) 1 70 - em 12 ml de metanol que contém i ,y ml de uma solução 2,5 M de écido clorídrico em metanol. A agitaçãu foi iniciada e, logo que se obteve uma solução completa, foram adicionados 810 mq (0,00375 mol) de 5-bromo-2-meto>:ibenzaldeído â mistura, seguida por uma agitação adicional até s-ia conseguir novamente uma s-cilu.cã.O'. À solução agitada resultante, foram em seguida adicionados 32« mg <0,0059 mol) de cianoboro-hidreto de sódio e a. mistura, de reaccão resultante foi agitada até à temperatura ambiente < ca. 2 O C‘C) durante um período de 16 horas. 0 precipitado assim obtido foi em seguida recuperada da mistura de reacçãu por meio de filtração por su.cçSo, lavado com metanol e, subsequentemente, seco in vácuo até peso constante para se obterem 715 mg (85 V.) de c is-3-C (5--bromo-2-metox i-fen i I / meti 1 aminol-2-benzidri 1 quinuc 1 idina , semi-hidrato, p.f. 190-191 °C. C?8HT BrN^O.0,5 - 67’, 20 ; H — - 56,16; H - PUO: 6,44; N — 5,60 6,13; N - 5,66
Anã1. Cale. para C
Encont.: C EXEMPLO 36 □ processo descrito no Exemplo 35 foi repetido com a excepção de que 2-(carboximetoxi) benzalde.ído foi o reagente empregue em lugar de 5-bromo-2-metoxibenzaldsido, utilizando as mesmas proporçóes molares- que anteriorniente.
Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi cis~3-T. C 2- (carboximetoxi > feni1Imetilamino>-2~benzi-dri.lquinuclidi.na, p.f. 132-137 ':'C. 0 rendimento do produ.to puro aumentou para 7Θ % do valor teórico.
~7 de 'xemn 1 q ô foi repetido, com a e;<cepção de qu.o 2~benzidf i 1 —ú-sti 1 · quinuc1idin-3-c na (um produ •“-.o- amina foram os materiais de de 2-C(2,4-dicl o roteni1)f sn na, utilizando as mesmas on oartida iniciais emdrsques em 1 liqar . 1meti1]quinuc1id i n-3-ona i □ o r ç o ca s m o 1 a r e s q u e a π t e r
Neste caso particular, o produto -final correspondente obtido foi c.is-5-L ( 2—metox i f eni 1 ) meti lamino 3 —2 —benzidri 1 —5—e ti 1— quinuc 1.1 d ina (rendimen to, 11 ’L) . 0 composto base livre foi convertido para o sal hidro-cloreto por dissolução da. ba.se em éter diet.il ico e por tratamento desta última solução com uma solução etérea de cloreto de hidro— qén io.
Aná. 1 . Cale pa r a C ^HTiN00.2 HC1
1 Ô H H — 7,45- N H - 7,47; N 5,4; EXEMPLO 38 0 processo de
Li LJ X 5 p -z' 'z descrito no (xemplo 6 foi repetido, com a sxceoção de que 2-benzidri1-5~eti1— ijUiniiL 1 idin-3-una (um prudutu d =·. prepa? c«çSu U) tui errtpreque em lu.aar de 2 —C ( 2,4—dic lorof eni 1 ) f eni 1 Iquinuc 1 idin-3- s mesmas ρrooorr.Ae·-.
.-I U . .i. .J LJ ; a s o p a r t i c u. 1 a r , o produto final corresoonden t-’i z xcl r x. 1 o e l x .i qux n uc x i dins.
0 composto base livre foi convertido para o sal cloreto por dissolução da base em éter dietílico e por trat desta última solução com uma solução etérea de cloreto de génio para se produzir o desejado sal como produto na. forma sem i-h i d ra to. hidro-aiíiento hidrode um
Anál . Cale. para .2HC1. 0,5H2Os C - 70,72; H - 7,16; N - “ 5,68 * Encont.: C - 7£,85; H - / , o4; N - - b,37,

Claims (2)

  1. REIVINDICASSES; 1 a r roc 3. pr ir.1 p í1 de um derivado de quinuclidina. da fórmula:
    R" II III ai farmaceuticamente aceitável, em que Ar é ou de um seu lo, fenilo, f 1 uorof en i 1 o , clorofenilo ou bromofertilo; R é tieni- hidro- j o n o génio ou alquilo que tem de um até quatro átomos de car alq U i 1 O que tem de um até trés átomos tem de um até três á tomos de carbono rbo;! ilo, a Ice x±carb on.ilo qu .1. — _ cic loalqu.i lo que tem de cinco até sete átomo;;; de carbono, norbor — nilo, pirrolilo, 2,3—di-hidrcbenzoturani1 o, tienilo, alcoxitieni-lo que tem de um até três -átomos de carbono na porção alcaxilo, piridilo, hidroxipiridi1 o, quinolinilo, indolilo, naftilo, alcoxinaf ti lo que tem de um até três á. to imos de carbono na porção a 1 c ox ilo, bif en i 1 o , 2,3- me til en od i o :< i f en i 1 o ou fenilo f ac u 1 tati-v a mente s u b s t i. t u í d o c o m até do .1 s s u. b s t i t u i π t e s e s c o 1 h i d o s entre ciano, nitro, amino, M-monoalqui1amino que tem de um até três átomos de carbono na porção alquilo, flúor, cloro, bromo, tri-T 1L- o r o m e 111 o , ale a1cοxilo q ue t em :arDO!íilo, a 1 coxicarbonilo que tem de um átomos de carbono na porção alcoxilo, benzilaxicarbonilo„ carba~ átomos- carconn 1coxicarboni1 benzi 1oxi1 o que tem de um até três de carbono na porção alcoxilo, carhoxamido ou
    Ν , N~d i a 1 qu. i 1 c a r bo χ a m i d o qus tem ds um sté trds átomos de csrbono ί ! cA 1 , -=-1- ' r Οίϊϊί f i. — cada que tem de cinco até seis átomos de carbono, cicloalquilo que tem de cinco até sete átomos de carbono, fu.rilo, tienilo. piridilo, indolilo, bifenilo ou tsnilo facul -l. - x. . ____, LÍ.Li. V -=l. Í1 liente SLlbstl tu.ido com até d o .1 s su.bstituintes esco 1 h.ido s de entre flúor cloro, bri jiiio , t r 111 u orometi1 o, a1qui1 o que tem de um até trã átomos de carbono, fenilalquilo que tem de um até tres átomos de ca rbuno na porção alquilo. alcoxilo qLte tem de um a t é t r ? s á t d m o s da carbono , alilox ilo, hidr o ilo, ca r bo> : i 1 o , a 1 c o x i c a r b ο π i 1 ο π n e X- ... I_ tf m de um .u _r. 4_ cA L u t as átomos de carbono na porção a 1 c o i Io, o li benzi loxicarboni lo, com a. condição de que o referido R' 'seja s e m pj r e diferente de ~f fB D .2. 1 LJ η t 1 líljΓυtei i i 1 o , ·_ 1 ur ofeni2 o ? b r o 1 o ou. a 1 q u. i 1 f en i 1 o rl ã D S u ia s t i t. u i d o s q u. a n (d c i o refer i d o feni1 o, , pirrolilo ou tieni1 o não substituído e Ar seja .J z Li J, ir ei i le de tienilo, caracterizado pelo facto de: i .t.‘ i i t_ e L. .Ti p ‘_J -i:-1 w ia/ se condensar um corrasp b s t i t u í d o ) - a r i 1 m e t i 1 lau i n li c 1 i d i n —3—o n a d a f ó r m u 1 a IV
    R" Ar IV qu:e Ar, K e R'' são cada -ί 11 í de I ea d stίηidos como toi já ferido, c om )metilami na da fórmula R'CH.-,NH-,, em q *_i 0 ώ *t a Π; í:) é Π \ c o iTio anteriorm po r-j 1" tzj d a f i n i d o , para formar o dssej a d o oduto final iΠίxrfa dί ογ mula de e s tf!) T ί í .ra 11 ;
    (b) UU! !Ut! ΙΪ·'--!.Γ Ll!U <_O i Γ ώ M> j_"_! S I Ci fcí i ! t €? Γ (α- .! b s1 i t u. ído )_feni 1 m e p i 1 3 q u. i n u c 1 i d i n a d a f ó r rn u 1 a
    V em que A r, R e R'' são cada um d e 1 e s d et im d o s c o m o f D 1 j referie lo, c om um composto a 1 d e i d o cíclico apropriado da f οητιϋ.Ι R’UHO, em que R'e também c orno antei riormente definido, pai Γ0. tOfiTld d desejado produto final metilenoamina de fórmula de estrutura III; ou (c > fórmula V com fórmula R'COOH co)carbonilamin se condensa um derivada para formar oj-2-C ía-su r um compostc< 3-aminoquinuc 1 idina de activauα de um ácido carboxí1ico da um correspondente composto 3—E(cícli— bsti tuida)-ari1 meti 13 quinuc1id ina da fórmula VI:
    O e iTi q u « A r .. R t: R te; e VI
    í d > H ç" pi —j ^ d Isso , 58 S ahmeter LI ΓΠ u um u u ·=> t u ._i _ .i. h- II , III ou VI à acção rçdUto Γ 3. 56 Iect i va d 0 uíT! 8.060 10 de redução metálico para τ o r m a r u m de se J 6uJG μ r uu u. ··_□ f x π cá i · j* ~ 8 íTí i. n oquinuc1idi- na de fórmula de estru tura I * e eamente aceitável.
    O /t\ — FlrjueSSu de acordo COtii rrti· partes- iâ) 0 ( b ) da reivindicação 1, caracter i z a do o e1 o f a c t o d a r e f e r i d a condensa rgn 5cT 10 v a .da a cabo numa r5acç áo em solvente orgânico inerte na. reacçdo n a ρ r esença de um aaente de desid rataçao ou de conaen 0 a. " Lj. á O adequado a uma temperatu .ra que se situa iiuma gama desde lsfls d ^ 35 ,:'C até cerca de 140 ':,C até a reacçSc! cí e conde n s ação t o t a 1 estar substancialmente completa. 3â - P roces s o d e acordo com a pa.r ce ( 3. ) da {·“ e i v i n d i c a. ’* cri D 1 , caract 6ΓΙΖ 3. d D pe 1 o i SC to de ser empr egue até ::: s r::: a d 8 ,0 mo 1 de a.imi na por mo 1 s do mater ial de parti d 8
  2. 2 -C ( CÃ — SLi bati. Γ M i. — n ) - •aril meti Ij q iu i n Li c 1 idin- 3-ona na reacção de cond en Ξ-XtC ão. 4 â - Proces so de 3 c o r d o com a parte ( b) da r eivind ica — :r' C'3 1 , carac t erizado pe 1 o facto de ser empr a que até cetc a. de , 0 mo 1 de a 1 d eido po r mol do mate ria1 de part i d a am.i η o — C ( a — çr.i * — ;5 t. X I. U 1 U o ) - a r i λ____x. r τ τ i )t!cd Li 1 J q l\ i n li c 1 idina na reacção d e cd nd 00 5 a.çao „ - Proc esso de acordo com a parte (d ) da reivind referida redu er 1svad O 1 ? U-rl Γ a t_ Ler Izctd U P U i L) ! =í u. L U U !_ Cí U bo num so1vente orqSnico inerte na reacção a uma. tempera í e ) d e ρ o is d i s s a, cofnpDS-to de fórmula de estru correspondente composto de f aminofenilo e , qu an d o a i nda de fórmula, de estrutura I, II ndo requerido. se i.ui iVef ter U I em que F' ’ é n i t r o feni1 o n u 1 a d e s s t r u t u r a . I em que K' erido, se c on ver ter um compost III oara um -seu sal _c _ ,—----,.i_q í cd. í íTi U.UtfU. L· 1
    que s e s i t li a num inter va1 o desde cerca de η °u a. té c erc a d 120 *C até o passo ds r s d u. ç a. ο ρ a r a T o r* ;tí a r* o desejado produt final c i s — 3 -í(cíclico) me ti 1 aniino- 2-C ( a-subs ti tuído)—ari1 meti 11 quinuc1idina estar subst ancialmente completo. ri2adu μοίυ TctC tu uo o polar ou não άϋ — Processo de acordo com a reivindicação O, caracte-referido agente de redução metálico ser 9—borobic ic 1 onon ano (9—BBN) ou sulfureto de borancr-meti lo b o referido solvente orgânico ser um solvente aprót polar. 7ã. - Processo de acordomcom a reivindicação 5, carac-teriza.do pelo facto do referido .agente de redução metálico ser trieti1 si 1 ano e o referido solvente orgânico ser um solvente prático polar. S§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado pelo facto do derivado de quinuclidina preparado ser cis-5-í (2-clorofeni1)meti 1amino3-2-benzidri1quinuc1idina. 9õ. — Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo tacto do derivado ds quinuc1idina preparado ser cis—3 —C ( 2”· tr i f 1 uoro f en i 1 ) meti 1 am i no 1 —2—benz i d ri 1q u in uc 1 i d .i n a , 1 0 d: - - Processo de ac c a r a c t e r i z a d o pelo facto do deriv t __“T — Γ /O- -metoxifeni1) meti 1 a mi. cordo com a j de quirsuc1idina preparadc sboa, 21 de Novembro de ivSV
    J. ΡΕΠΕΙ RA DA CRD2 Ajents CficlaS rfa PraprieMe tnáustrial VlCTOH ΟΟΠΟΦΝ, 10-A, 1* 1200 USedA
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