JP2683783B2 - シェーグレン症候群治療剤 - Google Patents
シェーグレン症候群治療剤Info
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、スピロオキサチオラン
キヌクリジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分とする
シェーグレン（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ）症候群治療剤に関す
る。
キヌクリジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分とする
シェーグレン（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ）症候群治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び課題】外分泌腺の慢性炎症性破壊によ
って生じる乾燥病態−シェーグレン症候群（以下ＳＳ症
と略す。）は、単独で発症する場合と、各種膠原病、例
えば、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトー
デス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（ＰＳＳ）、多発性筋炎
−皮膚筋炎（ＰＭ）と重複して発現する場合とがあり、
多彩な病型を持つ自己免疫疾患である。さらに、本疾患
の末期には、リンパ系悪性腫瘍や偽リンパ腫が発症する
ことが知られ、専門家の強い関心を集めている難治性疾
患である。わが国では、昭和５１年に厚生省が特定疾患
（難病）に指定し、また最近東京都も本症を特定疾患
（難病）に指定している。厚生省研究班による昭和５１
年度の患者調査では、１７，６６９人と推定され、現在
では、その数倍（約１０万人）と考えられている。患者
の９０％以上は女性である（女性：男性＝３８．８：
１）という特徴を有する。
って生じる乾燥病態−シェーグレン症候群（以下ＳＳ症
と略す。）は、単独で発症する場合と、各種膠原病、例
えば、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトー
デス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（ＰＳＳ）、多発性筋炎
−皮膚筋炎（ＰＭ）と重複して発現する場合とがあり、
多彩な病型を持つ自己免疫疾患である。さらに、本疾患
の末期には、リンパ系悪性腫瘍や偽リンパ腫が発症する
ことが知られ、専門家の強い関心を集めている難治性疾
患である。わが国では、昭和５１年に厚生省が特定疾患
（難病）に指定し、また最近東京都も本症を特定疾患
（難病）に指定している。厚生省研究班による昭和５１
年度の患者調査では、１７，６６９人と推定され、現在
では、その数倍（約１０万人）と考えられている。患者
の９０％以上は女性である（女性：男性＝３８．８：
１）という特徴を有する。
【０００３】合併症の有無にかかわらず、ｓｓ症の臨床
像の中核をなすのは、口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉ
ａ）、眼内乾燥症（ｘｅｒｏｐｈｔｈａｌｍｉａ）、乾
燥性角結膜炎（ＫＣＳ）である。現在のこれら症状に対
する治療法は、無いに等しく、人工唾液、人工涙液、気
道分泌促進剤を中心とする対症療法である。免疫反応を
抑制するために投与されるステロイド剤は、これら症状
にはほとんど無効であるとの報告が多いし、好ましくな
い副作用を持つ。一方、昔から副交感系（コリン系）刺
激剤は、唾液ならび涙液の分泌を促進することが知られ
ているが、その広範な副作用の理由により、次第に人に
全身的（例えば、経口や静脈内）な投与はされなくなっ
た。現在生き残っている唯一のコリン系刺激剤であるベ
タネコール（ｂｅｔｈａｎｅｃｈｏｌ）ですら、例え
ば、頭痛、顔面紅潮、心悸亢進、胸内苦悶、悪心、嘔
吐、下痢、腹痛、胸やけ、胃部不快感、発汗等の多岐に
亘る副作用発現のため、ＳＳ症には全く使用できない。
このような医療の現状は、ＳＳ症に苦しむ患者にとって
その日常生活上の「食べる」、「話す」、「見る」とい
う基本的動作に著しい困難さ、不便さを与える結果とな
っている。
像の中核をなすのは、口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉ
ａ）、眼内乾燥症（ｘｅｒｏｐｈｔｈａｌｍｉａ）、乾
燥性角結膜炎（ＫＣＳ）である。現在のこれら症状に対
する治療法は、無いに等しく、人工唾液、人工涙液、気
道分泌促進剤を中心とする対症療法である。免疫反応を
抑制するために投与されるステロイド剤は、これら症状
にはほとんど無効であるとの報告が多いし、好ましくな
い副作用を持つ。一方、昔から副交感系（コリン系）刺
激剤は、唾液ならび涙液の分泌を促進することが知られ
ているが、その広範な副作用の理由により、次第に人に
全身的（例えば、経口や静脈内）な投与はされなくなっ
た。現在生き残っている唯一のコリン系刺激剤であるベ
タネコール（ｂｅｔｈａｎｅｃｈｏｌ）ですら、例え
ば、頭痛、顔面紅潮、心悸亢進、胸内苦悶、悪心、嘔
吐、下痢、腹痛、胸やけ、胃部不快感、発汗等の多岐に
亘る副作用発現のため、ＳＳ症には全く使用できない。
このような医療の現状は、ＳＳ症に苦しむ患者にとって
その日常生活上の「食べる」、「話す」、「見る」とい
う基本的動作に著しい困難さ、不便さを与える結果とな
っている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、最近の副交
感神経系、すなわちコリン作働系受容体研究の進歩を利
用して、中枢神経系と外分泌腺に対する作用を特異的、
選択的に高めた化合物を化学合成し、ベタネコールと比
較しても、広範囲な副作用を持たず、極めて毒性が少な
く、安全なＳＳ症治療剤を提供し、シェーグレン症候群
を持つ患者の「生活の質」を改善することを目的とす
る。
感神経系、すなわちコリン作働系受容体研究の進歩を利
用して、中枢神経系と外分泌腺に対する作用を特異的、
選択的に高めた化合物を化学合成し、ベタネコールと比
較しても、広範囲な副作用を持たず、極めて毒性が少な
く、安全なＳＳ症治療剤を提供し、シェーグレン症候群
を持つ患者の「生活の質」を改善することを目的とす
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成するため、種々の化合物を合成し検討したところ、
次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオランキヌ
クリジン誘導体またはその酸付加塩が優れた効力を現わ
すことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオラン
キヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とす
るシェーグレン症候群治療剤に関する。
達成するため、種々の化合物を合成し検討したところ、
次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオランキヌ
クリジン誘導体またはその酸付加塩が優れた効力を現わ
すことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオラン
キヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とす
るシェーグレン症候群治療剤に関する。
【０００６】
【化３】 （式中、Ｚは＞ＣＲ１Ｒ２ を示し、Ｒ１およびＲ２は、
同一であっても異なるものであってもよく、各々アルキ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールまたは
ジアリールメチロール、または１つ以上のアリール基で
置換されたアルキルであって、Ｒ１とＲ２のどちらか一
方が水素であってもよい。）
同一であっても異なるものであってもよく、各々アルキ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールまたは
ジアリールメチロール、または１つ以上のアリール基で
置換されたアルキルであって、Ｒ１とＲ２のどちらか一
方が水素であってもよい。）
【０００７】本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物中
のアルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓ
ｏ−プロピル等が用いられ、アリールには、フェニルが
用いられる。これらの化合物は、特開昭６１−２８０４
９７号公報に開示されており、公知の化合物である。こ
れらのうち、本発明で使用されるスピロオキサチオラン
キヌクリジン誘導体には次のような化合物を例示するこ
とができる。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，
３′）キヌクリジン ２−ジフェニルメチルスピロ（１，３−オキサチオラン
−５，３′）キヌクリジン ２−メチル−２−フェニルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン−５，３′）キヌクリジン これらの化合物は幾何学的異性体、鏡像体、ジアステレ
オマーあるいはラセミ体を持つ。本発明では、これらの
化合物を全て含むものである。また酸付加塩には塩酸、
硫酸、リン酸、スルファミン酸、乳酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸等の無機酸あるいは有機酸との酸付加塩
がある。
のアルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓ
ｏ−プロピル等が用いられ、アリールには、フェニルが
用いられる。これらの化合物は、特開昭６１−２８０４
９７号公報に開示されており、公知の化合物である。こ
れらのうち、本発明で使用されるスピロオキサチオラン
キヌクリジン誘導体には次のような化合物を例示するこ
とができる。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，
３′）キヌクリジン ２−ジフェニルメチルスピロ（１，３−オキサチオラン
−５，３′）キヌクリジン ２−メチル−２−フェニルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン−５，３′）キヌクリジン これらの化合物は幾何学的異性体、鏡像体、ジアステレ
オマーあるいはラセミ体を持つ。本発明では、これらの
化合物を全て含むものである。また酸付加塩には塩酸、
硫酸、リン酸、スルファミン酸、乳酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸等の無機酸あるいは有機酸との酸付加塩
がある。
【０００８】また、本発明のスピロオキサチオランキヌ
クリジン誘導体の製造は、前記公開公報に記載される方
法、例えば３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌ
クリジンを、式Ｒ１−ＣＯ−Ｒ２（Ｒ１及びＲ２は前記
と同様の基を示す）で表されるカルボニル化合物と反応
させ、反応混合物が目的化合物を単離することによって
容易に製造することができる。またこれらの化合物が光
学異性体あるいは、その他の異性体を単離するには同公
報あるいは特開平２−２２２８０号公報に記載される方
法によって行なうことができる。本発明におけるキヌク
リジン誘導体のうち、次の式（ＩＩ）で示される２−メ
チルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）キヌ
クリジン塩酸付加塩、特にシス体及びトランス体の混合
物であって、そのシス体含量を多く含む化合物が治療効
果が高いので好ましい。
クリジン誘導体の製造は、前記公開公報に記載される方
法、例えば３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌ
クリジンを、式Ｒ１−ＣＯ−Ｒ２（Ｒ１及びＲ２は前記
と同様の基を示す）で表されるカルボニル化合物と反応
させ、反応混合物が目的化合物を単離することによって
容易に製造することができる。またこれらの化合物が光
学異性体あるいは、その他の異性体を単離するには同公
報あるいは特開平２−２２２８０号公報に記載される方
法によって行なうことができる。本発明におけるキヌク
リジン誘導体のうち、次の式（ＩＩ）で示される２−メ
チルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）キヌ
クリジン塩酸付加塩、特にシス体及びトランス体の混合
物であって、そのシス体含量を多く含む化合物が治療効
果が高いので好ましい。
【０００９】本発明のＳＳ症治療剤を病態の治療のため
に投与する場合は、前記式（Ｉ）で表される化合物を主
成分とし、単独或いは薬理的に許容される医薬製剤担体
等と配合し、経口的、非経口的、局所的又は直腸的な使
用に適した製剤組成物、例えばカプセル剤、錠剤、粉末
包装剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、坐剤、点眼剤などの形
態で投与される。経口的使用に適した製剤としては、例
えばカプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのよ
うな固型組成物、シロップ、懸濁液のような液状組成物
などが挙げられる。本発明において、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白
糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーン
スターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造され
る。この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合
剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯昧
剤、着色剤、香料等を使用することができる。それぞれ
の具体例は以下に示す如くである。
に投与する場合は、前記式（Ｉ）で表される化合物を主
成分とし、単独或いは薬理的に許容される医薬製剤担体
等と配合し、経口的、非経口的、局所的又は直腸的な使
用に適した製剤組成物、例えばカプセル剤、錠剤、粉末
包装剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、坐剤、点眼剤などの形
態で投与される。経口的使用に適した製剤としては、例
えばカプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのよ
うな固型組成物、シロップ、懸濁液のような液状組成物
などが挙げられる。本発明において、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白
糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーン
スターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造され
る。この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合
剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯昧
剤、着色剤、香料等を使用することができる。それぞれ
の具体例は以下に示す如くである。
【００１０】〔結合剤〕 デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶性セルロース、エチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、マクロゴール（商品名）。 〔崩壊剤〕 デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシ
プロピルセルロース。 〔界面活性剤〕 ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８０（商品名）。 〔滑沢剤〕 タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。 〔流動性促進剤〕 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。また、式
（Ｉ）で示される化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、
シロップ剤、エリキシル剤としても投与することがで
き、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有
してもよい。これらの製剤は、有効成分化合物を１〜９
５重量％含むことが望ましい。
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶性セルロース、エチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、マクロゴール（商品名）。 〔崩壊剤〕 デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシ
プロピルセルロース。 〔界面活性剤〕 ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８０（商品名）。 〔滑沢剤〕 タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。 〔流動性促進剤〕 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。また、式
（Ｉ）で示される化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、
シロップ剤、エリキシル剤としても投与することがで
き、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有
してもよい。これらの製剤は、有効成分化合物を１〜９
５重量％含むことが望ましい。
【００１１】非経口的に適した製剤としては、例えば注
射剤などが挙げられる。この非経口剤は常法に従って製
造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセ
イ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等を用いることができる。
さらに、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加え
てもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイ
アル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分
を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製する
こともできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安
定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。注射剤とし
ては、例えば塩の形で通常の注射用水などに溶かしても
よいし、医学上許容される油又は液体の混合物中で、懸
濁剤又はエマルジョンのような注射可能な形態にするこ
とができる。この場合、ベンジルアルコールのような抗
菌剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、緩衝液、浸透
圧調節用試薬、溶解補助剤などを含有させてもよい。こ
の注射剤は、有効成分化合物を０．１〜５重量％含むこ
とが望ましい。これは、静注、動注、筋注あるいは皮下
注射の形で用いることができる。
射剤などが挙げられる。この非経口剤は常法に従って製
造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセ
イ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等を用いることができる。
さらに、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加え
てもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイ
アル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分
を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製する
こともできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安
定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。注射剤とし
ては、例えば塩の形で通常の注射用水などに溶かしても
よいし、医学上許容される油又は液体の混合物中で、懸
濁剤又はエマルジョンのような注射可能な形態にするこ
とができる。この場合、ベンジルアルコールのような抗
菌剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、緩衝液、浸透
圧調節用試薬、溶解補助剤などを含有させてもよい。こ
の注射剤は、有効成分化合物を０．１〜５重量％含むこ
とが望ましい。これは、静注、動注、筋注あるいは皮下
注射の形で用いることができる。
【００１２】局所的又は直腸的使用に適した製剤として
は、例えば軟膏、坐剤、点眼剤が挙げられる。軟膏は、
通常使用される基剤等を添加し、慣用の方法により調製
される。有効成分化合物を０．５〜３０重量％含むこと
が望ましい。坐剤は、当業界において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
油脂、脂肪酸トリグリセライドなどを含有してもよい。
有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望ましい。
は、例えば軟膏、坐剤、点眼剤が挙げられる。軟膏は、
通常使用される基剤等を添加し、慣用の方法により調製
される。有効成分化合物を０．５〜３０重量％含むこと
が望ましい。坐剤は、当業界において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
油脂、脂肪酸トリグリセライドなどを含有してもよい。
有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望ましい。
【００１３】上記経口的、非経口的、局所的又は直腸的
な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患者
に投与後、活性成分が急速に放出されるように、除放的
に放出されるように、或いは遅れて放出されるように製
剤化することができる。
な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患者
に投与後、活性成分が急速に放出されるように、除放的
に放出されるように、或いは遅れて放出されるように製
剤化することができる。
【００１４】本発明のＳＳ症治療剤の投与量は、その製
剤形態、投与方法、使用目的及びこれを適用される患者
の年齢、体重、病状等に応じて適宜設定され一定ではな
いが、一般的には製剤中に含有される有効成分の量が一
成人当り、約１ｍｇ〜約１ｇの範囲が適当である。製剤
中の有効成分量は、この投与量に従って適宜設定され
る。なお、投与は必要に応じて１日数回に分けて行うこ
とも可能である。
剤形態、投与方法、使用目的及びこれを適用される患者
の年齢、体重、病状等に応じて適宜設定され一定ではな
いが、一般的には製剤中に含有される有効成分の量が一
成人当り、約１ｍｇ〜約１ｇの範囲が適当である。製剤
中の有効成分量は、この投与量に従って適宜設定され
る。なお、投与は必要に応じて１日数回に分けて行うこ
とも可能である。
【００１５】本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。本発明はこれら実施例に限定さるものではない。
る。本発明はこれら実施例に限定さるものではない。
【実施例１】毒性試験 ５週令のＩＣＲ（ＣＤ−１）系雌雄マウス（体重雄２
２．０〜３３．８ｇ，雌１８．８〜２７．３ｇ）を用
い、一群８匹に式（ＩＩ）で示される２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン塩
酸付加塩の低用量から高用量まで６用量を経口、静脈内
あるいは皮下投与し、その後２週間死亡を観察すること
により、ＬＤ５０（５０％死亡用量）値を求めた。その
結果を表１に示す。
２．０〜３３．８ｇ，雌１８．８〜２７．３ｇ）を用
い、一群８匹に式（ＩＩ）で示される２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン塩
酸付加塩の低用量から高用量まで６用量を経口、静脈内
あるいは皮下投与し、その後２週間死亡を観察すること
により、ＬＤ５０（５０％死亡用量）値を求めた。その
結果を表１に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【実施例２】ラットでの唾液分泌作用 ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット、体重１５０
〜２５０ｇ１群５匹を用いて薬理活性試験を実施した。
ラットは４０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウ
ム（ｓｏｄｉｕｍ Ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）で麻
酔した後、式（ＩＩ）で示される前記キヌクリジン塩酸
付加塩０，０．３，１，３、あるいは、１０ｍｇ／ｋｇ
を静脈内に投与した。投与６０分後に口腔内に分泌され
た唾液を綿花球に集め、その重量を測定した。その結果
を図１に示す。
〜２５０ｇ１群５匹を用いて薬理活性試験を実施した。
ラットは４０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウ
ム（ｓｏｄｉｕｍ Ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）で麻
酔した後、式（ＩＩ）で示される前記キヌクリジン塩酸
付加塩０，０．３，１，３、あるいは、１０ｍｇ／ｋｇ
を静脈内に投与した。投与６０分後に口腔内に分泌され
た唾液を綿花球に集め、その重量を測定した。その結果
を図１に示す。
【００１８】
【実施例３】犬での唾液ならびに涙液分泌作用 雌ビーグル犬、体重７．１〜９．６ｋｇを用い、一群４
頭づつに分け、式（ＩＩ）で示される前記キヌクリジン
塩酸付加塩を０，０．５，３ならびに、１８ｍｇ／ｋｇ
を経口的に１日１回４週間投与した。唾液と涙液の分泌
は、毎日少なくとも４回観察し、記録した。４週間にし
ばしば唾液ならびに涙液分泌を示した動物数を表２に示
す。
頭づつに分け、式（ＩＩ）で示される前記キヌクリジン
塩酸付加塩を０，０．５，３ならびに、１８ｍｇ／ｋｇ
を経口的に１日１回４週間投与した。唾液と涙液の分泌
は、毎日少なくとも４回観察し、記録した。４週間にし
ばしば唾液ならびに涙液分泌を示した動物数を表２に示
す。
【００１９】
【表２】
【００２０】
【実施例４】人での唾液分泌作用 年齢２０〜５０歳の男子５例、女子５例の１０例を用
い、式（ＩＩ）で示される前記キヌクリジン塩酸付加塩
を５，１０，２０，３０，４０，５０，６０，７０ｍｇ
を単回経口投与した。唾液分泌亢進を示した例数を表３
に示す。
い、式（ＩＩ）で示される前記キヌクリジン塩酸付加塩
を５，１０，２０，３０，４０，５０，６０，７０ｍｇ
を単回経口投与した。唾液分泌亢進を示した例数を表３
に示す。
【００２１】
【表３】
【００２２】
【実施例５】病態モデルマウスでの唾液分泌作用 ＭＲＬ／１ｐｒマウスは自己免疫疾患自然発症モデルマ
ウスであり、シェーグレン症候群と同じような唾液腺で
のリンパ球浸潤の病態を示すことが知られている。１０
週齢のＭＲＬ／１ｐｒ雄性マウス、体重３０〜３８ｇ１
群８匹を用いて薬理活性試験を実施した。マウスは５０
ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅ
ｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）で麻酔した後、化学式（Ｉ
Ｉ）で示される前記キヌクリジン塩酸付加塩１，３，
６，１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した。投与後３０分
後までは５分毎、３０分から６０分後までは１０分毎に
マウス口内にマイクロピペットを置き、唾液を採取し、
その容積を測定した。その用量依存的変化を図２に、経
時的変化を図３に示す。
ウスであり、シェーグレン症候群と同じような唾液腺で
のリンパ球浸潤の病態を示すことが知られている。１０
週齢のＭＲＬ／１ｐｒ雄性マウス、体重３０〜３８ｇ１
群８匹を用いて薬理活性試験を実施した。マウスは５０
ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅ
ｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）で麻酔した後、化学式（Ｉ
Ｉ）で示される前記キヌクリジン塩酸付加塩１，３，
６，１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した。投与後３０分
後までは５分毎、３０分から６０分後までは１０分毎に
マウス口内にマイクロピペットを置き、唾液を採取し、
その容積を測定した。その用量依存的変化を図２に、経
時的変化を図３に示す。
【００２３】製造例１ カプセル剤 常法により、以下の組成を有するカプセル剤を製造し
た。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′） キヌクリジン塩酸付加塩（式ＩＩ） １０ｇ 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ２０ｇ 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（架橋ＣＭＣ−Ｎａ） ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 乳糖 適量 １００ｇ
た。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′） キヌクリジン塩酸付加塩（式ＩＩ） １０ｇ 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ２０ｇ 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（架橋ＣＭＣ−Ｎａ） ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 乳糖 適量 １００ｇ
【００２４】製造例２ 錠剤 常法により、以下の組成を有する錠剤を製造した。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′） キヌクリジン塩酸付加塩（式ＩＩ） ２０ｇ 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） １０ｇ 結晶性セルロース １５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） １０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 乳糖 適量 １００ｇ
【００２５】製造例３ 注射剤 常法により、以下の組成を有する注射剤（静注剤）を製
造した。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′） キヌクリジン塩酸付加塩（式ＩＩ ） １ｇ ブドウ糖 １０ｇ 注射用蒸留水 適量 ２００ｍｌ
造した。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′） キヌクリジン塩酸付加塩（式ＩＩ ） １ｇ ブドウ糖 １０ｇ 注射用蒸留水 適量 ２００ｍｌ
【００２６】
【実施例６】シェーグレン症候群患者での唾液分泌作用 厚生省シェーグレン病調査研究班診断基準（大藤真：昭
和５２年度研究報告総括、厚生省特定疾患シェーグレン
病調査研究班昭和５２年研究業績、３−６，１９７８）
により確実例と診断された患者を用い、化学式（ＩＩ）
で示される前記キヌクリジン塩酸付加塩を次に述べるス
ケジュールで連続経口投与した。投与は１０ｍｇ×３回
／日（食事の約１時間前）、２０ｍｇ×３回／日（食事
の約１時間前）、３０ｍｇ×３回／日（食事の約１時間
前）の３クールに分けて行い、各クールとも４週間投与
を行った。第１クール開始前、第１、第２、第３クール
終了時に唾液分泌量測定試験のサクソンテスト（Ｋｏｈ
ｌｅｒ ＰＦ． Ｗｉｎｔｅｒ ＭＥ ： Ａｒｔｈｒ
ｉｔｉｓ， Ｒｈｅｕｍ ２８， １１２８−１１３
２，１９８５）を行い、唾液量を測定した。その結果を
表４に示す。
和５２年度研究報告総括、厚生省特定疾患シェーグレン
病調査研究班昭和５２年研究業績、３−６，１９７８）
により確実例と診断された患者を用い、化学式（ＩＩ）
で示される前記キヌクリジン塩酸付加塩を次に述べるス
ケジュールで連続経口投与した。投与は１０ｍｇ×３回
／日（食事の約１時間前）、２０ｍｇ×３回／日（食事
の約１時間前）、３０ｍｇ×３回／日（食事の約１時間
前）の３クールに分けて行い、各クールとも４週間投与
を行った。第１クール開始前、第１、第２、第３クール
終了時に唾液分泌量測定試験のサクソンテスト（Ｋｏｈ
ｌｅｒ ＰＦ． Ｗｉｎｔｅｒ ＭＥ ： Ａｒｔｈｒ
ｉｔｉｓ， Ｒｈｅｕｍ ２８， １１２８−１１３
２，１９８５）を行い、唾液量を測定した。その結果を
表４に示す。
【００２７】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例２の方法によるキヌクリジン塩酸付加塩
(式II) 投与後放置時間と唾液分泌量との関係を示す。
(式II) 投与後放置時間と唾液分泌量との関係を示す。
【図２】実施例５によるキヌクリジン塩酸付加塩（式Ｉ
Ｉ）をモデルマウスに投与し、投与量と総唾液分泌量と
の関係を示す。
Ｉ）をモデルマウスに投与し、投与量と総唾液分泌量と
の関係を示す。
【図３】実施例５によるキヌクリジン塩酸付加塩（式Ｉ
Ｉ）をモデルマウスに投与し、唾液分泌の経時的変化を
示す。
Ｉ）をモデルマウスに投与し、唾液分泌の経時的変化を
示す。
＊＊ 危険率１％で有意差ありを示す。
Claims (3)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキ
サチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有
効成分とするシェーグレン症候群治療剤。 【化１】 （式中、Ｚは＞ＣＲ１Ｒ２ を示し、Ｒ１およびＲ２は、
同一であっても異なるものであってもよく、各々アルキ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールまたは
ジアリールメチロール、または１つ以上のアリール基で
置換されたアルキルであって、Ｒ１とＲ２のどちらか一
方が水素であってもよい。） - 【請求項２】 スピロオキサチオランキヌクリジン誘導
体酸付加塩が次の化学式（ＩＩ）で表される２−メチル
スピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）キヌクリ
ジン塩酸付加塩である請求項１記載の治療剤。 【化２】 - 【請求項３】 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン−５，３′）キヌクリジン塩酸付加塩がシス体であ
る請求項２記載の治療剤。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4207485A JP2683783B2 (ja) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | シェーグレン症候群治療剤 |
| IL10621893A IL106218A (en) | 1992-07-10 | 1993-07-02 | Pharmaceutical compositions containing a spiro (1,3-oxathiolane-5,3') quinuclidine derivative for curing sjoegren syndrome disease |
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| CA002099970A CA2099970C (en) | 1992-07-10 | 1993-07-06 | Composition for curing sjoegren syndrome disease |
| KR1019930012594A KR100331046B1 (ko) | 1992-07-10 | 1993-07-06 | 쇼그렌증후군치료제 |
| ZA934883A ZA934883B (en) | 1992-07-10 | 1993-07-07 | Composition for curing sjoegren syndrome disease |
| US08/088,304 US5340821A (en) | 1992-07-10 | 1993-07-07 | Composition and method for treating Sjoegren syndrome disease |
| AU41819/93A AU666734B2 (en) | 1992-07-10 | 1993-07-07 | Composition for curing Sjoegren syndrome disease |
| NZ248099A NZ248099A (en) | 1992-07-10 | 1993-07-07 | Use of spiro-oxathiolane quinuclidine derivatives for treating sjoegren syndrome |
| NO932520A NO303765B1 (no) | 1992-07-10 | 1993-07-09 | Anvendelse av et derivat av spirooksatiolankinuklidin ved fremstilling av et preparat for behandling av Sj°grens syndrom |
| EP93305423A EP0578511B1 (en) | 1992-07-10 | 1993-07-09 | Spirooxathiolane-quinuclidine derivative, for treating Sjoegren syndrome |
| ES93305423T ES2138613T3 (es) | 1992-07-10 | 1993-07-09 | Derivado de espirooxatiolano-quinuclidina para el tratamiento del sindrome de sjoegren. |
| DE69326395T DE69326395T2 (de) | 1992-07-10 | 1993-07-09 | Spirooxathiolan-quinuclidin-Derivat zur Behandlung des Sjögren-Syndroms |
| DK93305423T DK0578511T3 (da) | 1992-07-10 | 1993-07-09 | Spirooxathiolan-quinuclidinderivat til behandling af Sjögrens syndrom |
| AT93305423T ATE184483T1 (de) | 1992-07-10 | 1993-07-09 | Spirooxathiolan-quinuclidin-derivat zur behandlung des sjögren-syndroms |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4207485A JP2683783B2 (ja) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | シェーグレン症候群治療剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0624981A JPH0624981A (ja) | 1994-02-01 |
| JP2683783B2 true JP2683783B2 (ja) | 1997-12-03 |
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ID=16540522
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| DE (1) | DE69326395T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2138613T3 (ja) |
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| NO (1) | NO303765B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ248099A (ja) |
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| JP4447685B2 (ja) * | 1999-01-14 | 2010-04-07 | 第一三共株式会社 | 皮膚乾燥症治療剤 |
| WO2006013914A1 (ja) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 口腔粘膜投与剤 |
| JP2006070027A (ja) * | 2004-08-06 | 2006-03-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 口腔粘膜投与剤 |
| WO2006038596A1 (ja) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Astellas Pharma Inc. | 涙液及び唾液乾燥症治療用医薬組成物 |
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| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
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| EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
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| US4855290A (en) * | 1985-05-10 | 1989-08-08 | State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research | Derivatives of quinuclidine |
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| WO1990005525A1 (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-31 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivatives as substance p antagonists |
| US4997654A (en) * | 1989-08-14 | 1991-03-05 | Warner-Lambert Company | Method for increasing salivation for xerostomia patients |
| ATE154354T1 (de) * | 1991-02-11 | 1997-06-15 | Merck Sharp & Dohme | Azabicyclische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre therapeutische verwendung |
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