KR100331046B1 - 쇼그렌증후군치료제 - Google Patents

Abstract

스피로옥사티올란퀴누클리딘유도체 또는 그 산부가염을 유효성분으로하는 쇼그렌증후군치료제.

2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3)퀴누클리딘염산부가염을 쓰면 쇼그렌증후군을 치료할수가 있다. 구체적으로는 구내건조증, 눈안의 건조증 또는 건조성각막염등의 병태를 개선 또는 치료할 수가 있다.

Description

쇼그렌(Sjoegren) 증후군 치료제{COMPOSITION FOR CURING SJOEGREN SYNDROME DISEASE}

본 발명은 스피로옥사티올란퀴누클리딘유도체 및 그산부가염을 유효성분으로 하는 쇼그렌증후군 치료제에 관한것이다.

외분비선의 만성염증성파괴에 의해 생기는 건조병태(病態)-쇼그렌증후군(이하SS중이라고 함)은, 단독으로 발증(發症)하는 경우와, 각종교원병(膠原病), 이를테면, 만성관절머티즘(RA), 전신성에리스머토서스(Erythematosus), 전신성경화증(PSS), 다발성근염-피부근염(PM)과 중복하여 발현하는 경우가 있고, 다채한 병형을 갖는 자기면역 질환이다. 또한 본질환의 말기에는, 임파계 악성종양이나, 위(僞)임파종(腫)이 발증하는 것이 알려져, 전문가의 강한 관심을 모으고 있는 난치성 질환이다. 일본에서는, 1976년에 후생성이 특정질환(난치병)으로 지정하고, 또 최근 도교도도 본증(本症)을 특성질환(난치병)으로 지정하고 있다. 후생성 연구반에 의한 1976년도의 환자조사에서는, 17,669명으로 추정되고, 현재로서는, 그 몇 배(약 10만명)으로 생각되고있다.

환자의 90%이상은 여성이다. (여성:남성=38.8:1)이라는 특징을 갖는다.

합병증의 유무에 관계없이, SS증의 임상상(臨床像)의 증핵을 이루는 것을 입안의 건조증(xerostomia), 눈안건조증(xerophthalmia), 건조성각막염(KCS)이다.

현재의 이들의 증상에 대한 치료법은, 없는것과 같고, 인공타액, 인공눈물, 기도분비촉진제를 중심으로하는 대증요법이다. 면역 반응을 억제하기 위해 투여되는 스테로이드제는, 이들 증상에는 거의 무효라는 보고가 많고, 바람직하지 않는 부작용을 갖는다. 한편, 옛부터 부교감계(코린계)자극제는, 타액 및 눈물의 분비를 촉진하는것이 알려져 있으나, 그 광법한 부작용의 이유에서 점점 사람에 전신적(예컨데, 경구나 정맥내)인 투여는 되지 않게 됐다. 현재 살아남은 유일한 코린계 자극제인 베타네콜(bethanechol)마져, 예컨대, 두통, 안면홍조, 심계항진, 흉내고민, 오심, 구토, 설사, 복통, 명치쓰림, 위불쾨감, 발한등의 여러갈래에 걸친 부작용 발현때문에, SS중에는 전혀 사용할 수 없다. 이와 같은 의료의 현상은, SS증에 고생하는 환자로서는 그 일상생활상의 [먹다], [말하다], [보다]라는 기본적 동작에 심한 곤란, 불편을 주는 결과로 되어있다.

본 발명은, 최근의 부교감신경계, 즉 코린작동계 수용체 연구의 진보를 이용하여, 중추신경계와 외분비선에 대한 작용을 특의적, 선택적으로 높힌 화합물을 화합합성하여, 베타네콜과 비교하여도 광범위한 부작용을 갖지 않고, 매우 독성이 적고, 안전한 SS증 치료제를 제공하여, 쇼그렌증후군을 갖는 환자의 [생활의 질]을 개선하는것을 목적으로 한다.

제 1 도는 실시예(2)의 방법에 의한 퀴누클리딘염산부가염(식II)투여후 방치시간과 침분비량의 관계를 나타낸다.

(부호의 설명)

※※위험율 1%로 유의차(有意差)있음을 나타낸다.

제 2 도는 실시예(5)에 의한 퀴누클리딘염산부가염(식II)을 모델마우스에 투여하고, 투여량과 침분비량과의 관계를 나타낸다.

제 3 도는 실시예(5)에 의한 퀴누클리딘염산부가염(식II)을 모델마우스에 투여하고, 침분비의 경시적 변화를 나타낸다.

본 발명자는, 상기 목적을 달성하기 위하여, 여러가지의 화합물을 합성하여 검토하였던 바, 식( I )로써 표시되는 스피로옥사티올란퀴누클리딘유도체 또는 그 산부가염이 우수한 효력을 나타내는것을 찾아내어, 본 발명을 완성했다. 즉, 본 발명은 다음의 일반식( I )로서 표시되는 스피로옥사티올란퀴누클리딘 유도체 또는 그 산부가염을 유효성분으로 하는 쇼그렌증후군 치료제에 관한 것이다.

(식중, Z는> CR1, R2 로 표시되고, R1 또는 R2는 CH3 또는 H로 표시된다.)

본 발명의 전기식( I )로서 표시되는 화합물중의 알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필 등이 쓰이고, 아릴에는 페닐이 쓰인다.

이들 화합물은, 특개소 61-280497호 공보에 개시되있는, 공지의 화합물이다. 이들중, 본 발명에서 사용되는 스피로옥사티올란퀴누클리딘 유도체에는 다음과 같은 화합물을 예시할 수가 있다.

2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3)퀴누클리딘

2-디페닐메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3)퀴누클리딘

2-메틸-2-페닐스피로(1,3-옥사티올란-5,3)퀴누클리딘

이들의 화합물은 기하학적이성체, 경상체(鏡像體), 디아스테레오머(diastereomers), 또는 라세미체를 갖는다. 본 발명에서는, 이들의 화합물을 모두 포함하는 것이다.

또, 산부가염에는 염산, 황산, 인산, 술팜산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산등의 무기산 또는 유기산과의 산부가염이 있다.

또, 본 발명의 스피로옥사티올란퀴누클리딘 유도체의 제조는, 전기 공개공보에 기재되는 방법, 예컨대 3-히드록시-3-메르캅토메틸퀴누클리딘을, 식R -CO-R2(R1 및 R2는 전기와 같은 기를 나타낸다)로써 표시되는 카로보닐화합물과 반응시켜, 반응혼합물에서 목적화합물을 단리하는것으로써 쉽게 제조할 수가 있다.

또, 이들의 화합물이 광학이성체 또는 기타의 이성체를 단리하는데는 동공보 또는 특개평2-22280호 공보에 기재되는 방법에 의하여 할 수가 있다.

본 발명에서의 퀴누클리딘 유도체중, 다음식( II )로서 표시되는 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3)퀴누클리딘염산부가염, 특히 시스체 및 트란스체의 혼합물이며, 그 시스체 함량을 많이 포함하는 화합물이 치료효과가 높으므로 바람직하다.

( II )

본 발명의 SS증치료제를 병태의 치료를 위해 투여할 때는, 전기식( I )로 표시되는 화합물을 주성분으로하고, 단독 또는 약리적으로 허용되는 의약제제담체등과 배합하여, 경구적, 비경구적, 국소적 또는 직장적(直陽的)인 사용에 적합한 제제조성물 이를테면 캡셀제, 정제, 분말포장제, 과립제, 주사제, 연고, 좌제, 점안제등의 형태로 투여된다. 경구적 사용에 적합한 제제로서는 예컨대 캅셀제, 정제, 분말제, 과립제, 트로치(troches)와 같은 고형조성물, 시럽, 현탁액과 같은 액상조성물등을 들수가 있다.

본 발명에서, 캅셀제, 정제, 과립제등의 경구제는, 예컨데 녹말, 유당, 백당(白糖), 만니트, 카르복시메틸셀루로오스, 콘스타치, 무기염류등을 써서 통상방법에 따라서 제조된다. 이 종류의 제제에는 적의 전기부형제(賦形劑)외에, 결합제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 유동성촉진제, 교매제(橋味劑), 착색제, 향료등을 사용할수가 있다. 각각의 구체예는 아래에 나타내는 바와 같다.

<결합제>

녹말, 덱스티린, 아라비아고무분말, 제라틴, 히드록시프로필스타치, 메틸셀루로오스, 카르복시메틸셀루로오스나트륨, 히드록시프로필셀루로오스, 결정성셀루로오스, 에틸셀루로오스, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골(상품명).

<붕괴제>

녹말, 히드록시프로필스타치, 카르복시메틸셀루로오스나트륨, 가교카르복시메틸셀루로오스나트륨, 카르복시메틸셀루로오스칼슘, 카르복시메틸셀루로오스, 저치환 히드록시프로필셀루로오스.

<계면활성제>

라우릴황산나트륨, 대두레시틴, 자당지방산에스테르, 폴리솔베이트80(상품명).

<활택제>

탈크, 납류, 수소첨가식물유, 자당지방산에스테르, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산알루미늄, 폴리에틸렌글리콜.

<유동성 촉진제>

경질무수규산, 건조수산화알루미늄겔, 합성규산알루미늄, 규산마그네슘.

또, 식( I )에서 나타내는 화합물은 현탁액 에멀션제, 시럽제, 에리키실제로서도 투여할수가 있고, 이들의 각종제형에는, 교미교취제, 착색제를 함유해도 좋다.

이들의 제제에는, 유효성분화합물을 1∼95중량% 함유하는 것이 바람직하다. 비경구적으로 적합한 제제로서는, 예컨대 주사제 등을 들수있다. 이 비경구제는 통상법에 따라서 제조되고, 희석제로서는 일반적으로 주사용증류수, 생리식염수, 포도당수용액, 주사용식물유, 참기름, 땅콩기름, 콩기름, 옥수수기름, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 쓸수가 있다. 또한, 필요에 따라서는 살균제, 방부제,안정제를 가해도좋다. 또, 이 비경구제는 안정성의 점에서 바이알(vials)등에 충전 후 냉동하여 통상의 동결건조기술에 의하여 수분을 제거하고, 사용직전에 동결건조물에서 액제를 제조제 할수도 있다. 또한, 필요에 따라서, 적의, 등장화제(等張化劑), 안정제, 방부제, 무통화제(無通化劑)등을 가해도 좋다.

주사제로서는 예컨대, 염의 형태로 통상의 주사용수 등에 녹여도 좋고, 의학상 허용되는 기름 또는 액체의 혼합물중에서, 현탁제 또는 에멀션과 같은 주사 가능한 형태로 할수가 있다. 이때, 벤질알코올과 같은 항균제, 아스코르브산과 같은 항산화제, 완충액, 침투압조절용시약, 용해보조제등을 함유시켜도 좋다.

이 주사제는 유효성분화합물을 0.1 ∼ 5중량% 함유하는 것이 바람직하다. 이것은, 정주(靜注), 동주(動注), 근주(筋注) 또는 피하주사의 형태로 쓸수가 있다. 국소적 또는 직장적 사용에 적합한 제제로서는 예컨대 연고, 좌제, 점안제를 들수 있다.

연고는, 통상 사용되는 기제(基劑)등을 첨가하여 관용의 방법에 의해 조제된다. 유효성분화합물을 0.5 ∼ 30중랑% 함유하는것이 바람직하다. 좌제는, 당업계에서 주지의 제제용 담체, 예컨데 폴리에틸렌글리콜, 라노린, 카카오유지, 지방산 트리글리세라이드등을 함유해도 좋다. 유효성분화합물을 1 ∼ 95중량% 함유하는 것이 바람직하다.

상기 경구적, 비경구적, 국소적 또는 직장적인 사용에 적합한 제제조성물은, 공지의 방법에 의해 환자에 투여후, 활성성분이 급속으로 방출되도록, 제효적(除效的)으로 방출되도록, 혹은 늦게 방출되도록 제제화 할 수가 있다.

본 발명의 SS증 치료제의 투여량은, 그 제제형태, 투여방법, 사용목적 및 이것이 적용되는 환자의 연령, 체중, 병상 등에 따라서 적의 설정되어 일정하지 않으나, 일반적으로는 제제중에 함유되는 유효성분의 양이 1성인당, 약 1mg ∼ 1g의 범위가 적당하다. 제제중의 유효성분량은, 이 투여량에 따라서 적의 설정된다. 또, 투여는 필요에 따라 1일 수회로 나누어서 하는 것도 가능하다.

본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

독성시험

5주령의 ICR(CD-1)계 수컷, 암컷마우스(체중 수컷22.0∼33.8g,암컷 18.8∼27.3g)를 써서, 1군 8마리에 식( II )로서 표시되는 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3) 퀴누클리딘염산부가염의 저용량에서 고용량까지 6용량을 경구, 정맥내 또는 피하 투여하고, 그 후 2주간 사망을 관찰함으로써 LD50(50%사망용량)값을 구했다.

그 결과를 표1에 나타내었다.

(표1)

<실시예 2>

쥐로서의 침분비 작용

위스타(Wistar)계 수컷쥐, 체중 150∼250g 1군 5마리를 써서 약리활성 시험을 실시했다. 쥐는 40mg/kg의 펜토바르비탈나트륨 (Sodium Pentobarbital)로써 마취한 후, 식( II )로서 나타내는 전기 퀴누클리딘 염산부가염 0, 0.3, 1, 3, 또는, 10mg/kg을 정맥내에 투여했다. 투여 60분 후에 구강내에 분비된 침을 솜뭉치(면화구)에 모아, 그 중량을 측정했다. 그 결과를 제1도에 나타낸다.

<실시예 3>

개로써의 침 및 눈물분비작용

암컷피글견, 체중 7.1∼9.6kg을 써서 1군 4마리씩 나누고, 식( II )로서 나타내는 전기 퀴누클리딘 염산부가염을 0, 0.5, 3, 및 18mg/kg을 경구적으로 1일 1회 4주간 투여했다. 침과 눈물의 분비는 매일 적어도 4회 관찰하여 기록했다.

4주간에 자주 침과 눈물 분비를 보인 동물수를 표2에 나타낸다.

(표 2)

<실시예 4>

사람의 침분비작용

연정 20∼50세의 남자 5에, 여자 5예의 10예(例)를 써서, 식( II )로써 표시되는 전기 퀴누클리딘 염산부가염을 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70mg을 단 1회 경구 투여했다. 침 분비 항진(亢進)을 보인 예의 수를 표3에 나타낸다.

(표3)

<실시예 5>

병태 모델마우스로의 침분비작용

MRL/1pr 마우스는 자기면역질환 자연 발증 모델마우스이며, 쇼그렌증후군과 같은 타액선에서의 임파구 침윤의 병태를 나타내는 것이 알려져 있다.

10주령의 MRL/1pr 수컷마우스, 체중 30∼38g 1군 8마리를 써서 약리활성 시험을 실시했다. 마우스는 50mg/kg의 소듐펜토바르비탈로써 마취한 후, 화학식( II )로 표시되는 전기 퀴누클리딘 염산부가염 1, 3, 6, 10mg/kg을 복강내에 투여했다. 투여 후 30분 후 까지는 5분마다, 30분에서 60분 후 까지는 10분마다 마우스입안에 마이크로피펫을 두고, 침을 채취하여, 그 용적을 측정했다. 그 용량 의존적 변화를 제2도에 경시적 변화를 제3도에 나타내었다.

<실시예 6>

쇼그렌 증후군 환자로서의 침분비작용

후생성 쇼그렌병 조사연구반 진단기준(오오후지마꼬도; 1977년도 연구보고 총괄, 후생성 특정질환 쇼그렌병 조사연구반 1977년도 연구업적, 3∼6, 1978)에 의한 확실례(確實例)와 진단된 환자를 써서, 화학식( II )로 표시되는 전기 퀴누클리딘 염산부가염을 다음에 기술하는 스케듈로써 연속 경구 투여했다. 투여는 10mgx 3회/일(식사의 약 1시간전), 20mgx 3회/일(식사의 약 1시간전), 30mgx 3회/일 (식사의 약 1시간전)의 3코오스로 갈라서 하고, 각 코오스 모두 4주간 투여를 했다. 제1 코오스 개시전, 제1, 제2, 제3코오스 종료시에 침분비량 측정시험의 삭손테스트(Kohler PF, Winter ME:Arthritis, Rheum 28, 1128,1985)를 하여, 침량을 측정했다. 그의 결과를 표 4에 나타내었다.

(표 4)

제조예 1 캅슐제

통상법에 의하여, 아래의 조성을 갖는 캅슐제를 제조했다.

2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3 )

퀴누클리딘염산부가염(식 II) 10g

저치환히드록시프로필셀루로오스(L-HPC) 20g

가교카르복시메틸셀루로오스나트륨(가교CMC-Na) 5g

스테아린산마그네슘 2g

유당 적당량

100g

제조예 2 정제

통상법에 의하여, 아레의 조성을 갖는 정제를 제조했다.

2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3 )

퀴누클리딘염산부가염(식 II) 20g

저치환히드록시프로필셀루로오스(L-HPC) 10g

결정성셀루로오스 15g

히드록시프로필메틸셀루로오스(HPMC) 10g

스테아린산마그네슘 2g

유당 적당량

100g

제조예 3 주사제

통상법에 의하여, 아래의 조성을 갖는 주사제(정주제)를 제조했다.

2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3)

퀴누클리딘염산부가염(식 II) 1g

포도당 10g

주사용증류수 적당량

200ml

Claims (3)

1. 다음의 일반식( I )로서 표시되는 스피로옥사티올란퀴누클리딘유도체 또는 그 산부가염을 유효성분으로하는 쇼그렌증후군치료제.

   (식중, Z는> CR1, R2 로 표시되고, R1 또는 R2는 CH3 또는 H로 표시된다.)
2. 제 1 항에 있어서, 스피로옥사티올란 퀴누클리딘유도체 산부가염이 다음의 화학식( II )로 표시되는 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3)퀴누클리딘 염산부가염인 쇼그렌증후군치료제.

   ( II )
3. 제 2 항에 있어서, 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3)퀴누클리딘염산부가염이 시스체인 쇼그렌증후군 치료제.