JP2852608B2 - 口腔乾燥症治療剤 - Google Patents

口腔乾燥症治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、スピロオキサチオラン
キヌクリジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分とする
非シェーグレン症候性口腔乾燥症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】口腔乾燥症は一般にXerostomiaあるいは
ドライマウスと呼ばれ、多くの原因によって、唾液分泌
量が減少ないし欠乏した状態である。唾液分泌には極め
て多くの因子が関連するので、口腔乾燥症の原因の探究
は極めて難しい。その原因として挙げられるのは、唾液
腺の器質的変化を起こす各種疾患、全身性疾患に伴う唾
液腺の病変、放射線治療による唾液腺細胞の破壊、ＨＩ
Ｖ感染（エイズ）、加齢による分泌機能の低下、各種薬
剤の服用による影響、更には複雑な社会生活条件に対す
る精神的な疲労や不調によってもこの症状を呈すること
が知られている。高齢者においては、口腔乾燥は日常的
に見られる徴候であり、70歳以上の年齢層では男性の16
％、女性の25％に認められ、これらは加齢による唾液腺
の退行性変化と考えられている。また、唾液腺分泌の低
下を招くとされる薬群は数多く、文献では百を越えると
するものもあり、投与薬剤の種類が増すほど、口腔乾燥
を訴える比率も増えるとの報告もある。例えば、トリク
ロルメチアザイドやフロセミド等の利尿剤、レセルピン
や塩酸クロニジン等の降圧剤、硫酸アトロピン等の抗コ
リン剤、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミ
ン剤、また各種の鎮咳去痰剤、抗パーキンソン剤、向精
神薬、抗うつ薬、トランキライザー、筋弛緩剤等が、口
腔乾燥を引き起こす薬剤として挙げられる。更に、口腔
外科・耳鼻咽喉科領域における悪性腫瘍に対しては、放
射線療法が重要性を増しているが、照射範囲の関係で各
唾液腺の多大な損傷が避けがたく、特に重度の口腔乾燥
症を来しやすい。放射線療法の普及に伴い、今後も患者
数の増加が予測されている。
【０００３】口腔乾燥症が起こると、単に口腔乾燥感を
覚えるだけでなく、口内灼熱感、疼痛、舌痛、味覚異
常、舌乳頭萎縮、口腔粘膜の炎症、びらん、潰瘍形成、
舌や口角の亀裂、その他咀嚼、嚥下、会話の困難など、
日常生活上極めて多くの、かつ重大な苦痛を惹起するこ
とになり、これらに対する適切な対応が強く要求されて
いる。現在、これらの症状に対する治療法としては、人
工唾液や含嗽剤があるが、これは一時的な口腔内の湿潤
をもたらすに過ぎない。またパロチンやセファランチ
ン、各種の漢方薬も試みられているが、好ましくない副
作用が認められたり、十分な効果が得られないなど、未
だその治療法が確立されるに至っていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、最近の副交
感神経系、すなわちコリン作働系受容体研究の進歩を利
用して、外分泌腺に作用し、特にムスカリン性Ｍ３型受
容体を刺激することにより、唾液分泌を促進する化合物
を化学合成し、広範囲な副作用を持たず、極めて毒性の
少ない口腔乾燥症治療剤を提供し、口腔乾燥症患者の苦
痛を改善することを目的とする。口腔乾燥症の原因とし
てはシェーグレン症候群があるが、本発明はこのような
シェーグレン症候群ではなく、非シェーグレン症候群に
よる口腔乾燥症の治療剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため、種々の化合物を合成し検討したとこ
ろ、一般式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオランキヌ
クリジン誘導体またはその酸付加塩が優れた効力を現わ
すことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオラン
キヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とす
る非シェーグレン症候性口腔乾燥症治療剤に関する。
【０００６】
【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一であっても異なるもので
あってもよく、各々水素、アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、アリール又はジアリールメチロール、
又は１つ以上のアリール基で置換されたアルキルであ
る）。
【０００７】本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物中
のアルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 iso
−プロピル等が用いられ、アリールには、フェニルが用
いられる。これらの化合物は、特開昭61-280497 号公報
に開示されており、公知の化合物である。これらのう
ち、本発明で使用されるスピロオキサチオランキヌクリ
ジン誘導体には次のような化合物を例示することができ
る。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，
３’）キヌクリジン ２−ジフェニルメチルスピロ（１，３−オキサチオラン
−５，３’）キヌクリジン ２−メチル−２−フェニルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン−５．３’）キヌクリジン これらの化合物は幾何学的異性体、鏡像体、ジアステレ
オマーあるいはラセミ体を持つ。
【０００８】本発明では、これらの化合物のいずれかを
有効成分として含むものである。また酸付加塩には塩
酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、乳酸、酒石酸、コ
ハク酸、マレイン酸等の無機酸あるいは有機酸との酸付
加塩がある。
【０００９】また、本発明のスピロオキサチオランキヌ
クリジン誘導体の製造は、前記公開公報に記載される方
法、例えば３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌ
クリジンを、式Ｒ1 −ＣＯ−Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2 は前記
と同様の基を示す）で表されるカルボニル化合物と反応
させ、反応混合物から目的化合物を単離することによっ
て容易に製造することができる。またこれらの化合物か
ら光学異性体あるいは、その他の異性体を単離するには
同公報あるいは特開平2-22280 号公報に記載される方法
によって行うことができる。
【００１０】本発明におけるキヌクリジン誘導体のう
ち、次の式（II）で示される２−メチルスピロ（１，３
−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン塩酸付加
塩、特に、シス体あるいはシス体及びトランス体の混合
物であって、そのシス体含量の多い組成物が治療効果が
高いので好ましい。
【００１１】
【化４】
【００１２】本発明の非シェーグレン症候性口腔乾燥症
治療剤を病態の治療のために投与する場合は、前記式
（Ｉ）で表される化合物を主成分とし、単独あるいは薬
理的に許容される医薬製剤担体等と配合し、経口的、非
経口的、局所的又は直腸的な投与に適した製剤組成物、
例えばカプセル剤、錠剤、粉末包装剤、顆粒剤剤、注射
剤、軟膏、坐剤、スプレー剤などの形態で投与される。
【００１３】経口的投与に適した製剤としては、例えば
カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物、シロップ、懸濁液のような液状組成物など
が挙げられる。本発明において、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マン
ニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。この
種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を使用することができる。
【００１４】それぞれの具体例は以下に示す如くであ
る。 〔結合剤〕デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルセルロース、結晶性セルロース、エチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール（商品
名）。
【００１５】〔崩壊剤〕デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロ
ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００１６】〔界面活性剤〕ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
80（商品名）。 〔滑沢剤〕タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂
肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレ
ングリコール。 〔流動性促進剤〕軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。
【００１７】また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、
懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤と
しても投与することができ、これらの各種剤形には、矯
味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。これらの製剤は、
有効成分化合物を１〜95重量％含むことが望ましい。
【００１８】非経口的投与に適した製剤としては、例え
ば注射剤が挙げられる。この非経口剤は常法に従って製
造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセ
イ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等を用いることができる。
さらに、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加え
てもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイ
アル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分
を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製する
こともできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安
定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。注射剤とし
ては、例えば塩の形で通常の注射用水などに溶かしても
よいし、医学上許容される油又は液体の混合物中で、懸
濁液又はエマルジョンのような注射可能な形態にするこ
とができる。この場合、ベンジルアルコールのような抗
菌剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、緩衝剤、浸透
圧調節用試薬、溶解補助剤などを含有させてもよい。こ
の注射剤は、有効成分化合物を 0.1〜５重量％含むこと
が望ましい。これは、静注、動注、筋注あるいは皮下注
射の形で用いることができる。
【００１９】局所的又は直腸的投与に適した製剤として
は、例えば軟膏、坐剤が挙げられる。軟膏は、通常使用
される基剤等を添加し、慣用の方法により調製される。
有効成分化合物を 0.5〜30重量％含むことが望ましい。
坐剤は、当業界において周知の製剤用担体、例えばポリ
エチレングリコール、ラノリン、カカオ油脂、脂肪酸ト
リグリセライドなどを含有してもよい。有効成分化合物
を１〜95重量％含むことが望ましい。
【００２０】上記経口的、非経口的、局所的又は直腸的
な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患者
に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放的
に放出されるように、或いは遅効的に放出されるように
製剤化することができる。
【００２１】本発明の口腔乾燥症治療剤の投与量は、そ
の製剤形態、投与方法、使用目的及びこれを適用される
患者の年齢、体重、病状に応じて適宜設定され一定では
ないが、一般的には成人一人当たり、約１mg〜約１ｇの
範囲が適当である。これを一日一回乃至数回に分けて投
与する。製剤中の有効成分量は、この投与量に従って適
宜設定される。
【００２２】
【発明の効果】本発明の口腔乾燥症治療剤は、これを経
口または非経口的に投与することによって有効成分のス
ピロオキサチオランキヌクリジン誘導体が外分泌腺に作
用し、ムスカリン性Ｍ３型受容体を刺激し、副作用を伴
うことなく唾液分泌を促進する。従って、非シェーグレ
ン症候性口腔乾燥症、具体的には、唾液腺の器質的変化
を起こす各種疾患、全身性疾患に伴う唾液腺の病変、放
射線治療による唾液腺細胞の破壊、ＨＩＶ感染、加齢に
よる分泌機能の低下、各種薬剤の服用による影響、更に
は複雑な社会生活条件に対する精神的な疲労、不調等に
起因する口腔乾燥の病態を改善あるいは治療し、患者の
苦痛を緩和することができる。
【００２３】本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】老齢ラットでの唾液分泌作用 約50週齢のウイスター（Wister）系雄性ラット、１群５
匹を用いて薬理活性試験を実施した。ラットは40mg／kg
のペントバルビタールナトリウム（Sodium Pentobarbit
al）で麻酔した後、式（II）で示されるスピロオキサチ
オランキヌクリジン誘導体塩酸付加塩０、１、５、25mg
／kgを静注内に投与した。投与10、30、60分後に口腔内
に分泌された唾液を綿花球に集め、その重量を測定し
た。その結果を表１に示した。
【００２４】
【表１】 ──────────────────────────────────── 投与量 唾液分泌量（mg／100g体重／分） 動物群 動物数 ───────────────── （mg／kg） 10分 30分 60分 ──────────────────────────────────── 対照群 ０ ５ ０ １ ０ 投与群 １ ５ ３ ３ １ 〃 ５ ５ ７ ５ ３ 〃 25 ５ 12 ９ ５ ────────────────────────────────────
【００２５】この結果、老齢ラットにおいて、前記スピ
ロオキサチオランキヌクリジン誘導体塩酸付加塩の投与
によって、唾液分泌量が増加した。従って、口腔乾燥を
防止ないし治療することができることが見出された。
【００２６】
【実施例２】薬剤投与ラットでの唾液分泌作用 ウイスター（Wister）系雄性ラット、１群５匹を用いて
薬理活性試験を実施した。まずレセルピン１mgを経口的
に投与した。１時間後、式（II）で示される前記スピロ
オキサチオランキヌクリジン誘導体塩酸付加塩０、５、
25mg／kgを経口的に投与した。投与10、30、60分後に口
腔内に分泌された唾液を綿花球に集め、その重量を測定
した。レセルピンもキヌクリジン誘導体も投与しない無
処置群も同様に観察した。その結果を表２に示した。
【００２７】
【表２】 ──────────────────────────────────── 投与量 唾液分泌量（mg／100g体重／分） 動物群 動物数 ───────────────── （mg／kg） 10分 30分 60分 ──────────────────────────────────── 無処置群 ０ ５ １ ２ ２ 対照群 ０ ５ ０ ０ １ 投与群 ５ ５ ４ ６ ２ 〃 25 ５ ９ ５ ４ ────────────────────────────────────
【００２８】この結果から判明するように、副作用とし
て口渇をもたらすことが知られているレセルピンを前処
理したラットに、前記スピロオキサチオランキヌクリジ
ン誘導体塩酸付加塩を投与することによって、唾液分泌
が亢進された。
【００２９】
【実施例３】製剤例１ カプセル剤 常法により、以下の組成比を有する２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン塩
酸付加塩１００ｍｇを含むカプセル剤を製造した。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’） キヌクリジン塩酸付加塩（式II） 10ｇ 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） 20ｇ 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（架橋CMC-Na) ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 乳糖 63ｇ ──────────────────────────────────── 100ｇ
【００３０】製剤例２ 錠剤 常法により、以下の組成比を有する２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン塩
酸付加塩１００ｍｇを含む錠剤を製造した。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’） キヌクリジン塩酸付加塩（式II） 20ｇ 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） 10ｇ 結晶性セルロース 15ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC） 10ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 乳糖 適量 ──────────────────────────────────── 100ｇ
【００３１】製剤例３ 注射剤 常法により、以下の組成比を有する２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン塩
酸付加塩１００ｍｇを含む注射剤を製造した。 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’） キヌクリジン塩酸付加塩（式II） １ｇ ブドウ糖 10ｇ 注射用蒸留水 適量 ──────────────────────────────────── 200ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/435 ACK C07D 497/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキ
    サチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有
    効成分とする非シェーグレン症候性口腔乾燥症治療剤。 【化１】 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なるもので
    あってもよく、各々水素、アルキル、シクロペンチル、
    シクロヘキシル、アリールまたはジアリールメチロー
    ル、または１つ以上のアリール基で置換されたアルキル
    である。）
  2. 【請求項２】 スピロオキサチオランキヌクリジン誘導
    体酸付加塩が次の一般式（ＩＩ）で表される２−メチル
    スピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリ
    ジン塩酸付加塩である請求項１記載の治療剤。 【化２】
  3. 【請求項３】 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
    ラン−５，３’）キヌクリジン塩酸付加塩がシス体であ
    る請求項２記載の治療剤。
JP6168982A 1994-06-27 1994-06-27 口腔乾燥症治療剤 Expired - Fee Related JP2852608B2 (ja)

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