NO309454B1 - Anvendelse av et derivat av spirooksatiolankinuklidin for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av xerostomi som ikke er forårsaket av Sjögrens syndrom - Google Patents

Anvendelse av et derivat av spirooksatiolankinuklidin for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av xerostomi som ikke er forårsaket av Sjögrens syndrom Download PDF

Info

Publication number
NO309454B1
NO309454B1 NO952561A NO952561A NO309454B1 NO 309454 B1 NO309454 B1 NO 309454B1 NO 952561 A NO952561 A NO 952561A NO 952561 A NO952561 A NO 952561A NO 309454 B1 NO309454 B1 NO 309454B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
quinuclidine
derivative
xerostomia
treatment
caused
Prior art date
Application number
NO952561A
Other languages
English (en)
Other versions
NO952561L (no
NO952561D0 (no
Inventor
Harumi Handa
Yasuyoshi Takeshita
Original Assignee
Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Snow Brand Milk Products Co Ltd filed Critical Snow Brand Milk Products Co Ltd
Publication of NO952561D0 publication Critical patent/NO952561D0/no
Publication of NO952561L publication Critical patent/NO952561L/no
Publication of NO309454B1 publication Critical patent/NO309454B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis

Abstract

Terapeutisk middel for behandling av xerostomi omfattende et derivat. av spirooksatiolankinuklidin eller et. syreaddisjonssalt derav som aktiv bestanddel med den følgende formel [X]:. (hvori Rog Rkan være like eller forskjellige og representere hydrogen,. alkyl, syklopentyl, sykloheksyl, aryl,. diarylmetylol eller alkyl som kan være. substituert med én eller flere. arylgrupper).Det ovenfor angitte terapeutiske middel kan administreres oralt eller parenteralt og helbrede xerostomi. Midlet kan spesielt anvendes for forbedring og/eller helbredelse av torr. munn forårsaket av forskjellige sykdommer som medfører organiske endringer av spyttkjertelen, lesjoner av spyttkjertelen ledsaget av systemiske sykdommer, nekrose av spyttkjertelceller på grunn av radiotérapi, HIV-infeksjon (AIDS), hypofunksjonen av spyttsekresjon, påvirkning av forskjellige inntatte medisiner og dessuten mental tretthet eller dårlig helsetilstand på grunn av komplekse sosiale livssituasjoner.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av et derivat av spirooksatiolankinuklidin for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av xerostomi som ikke er forårsaket av Sjøgrens syndrom.
Stomatoxerose betegnes vanligvis "xerostomi" eller "tørr munn" og dens manifestasjon er kjennetegnet ved redusert eller utilstrekkelig sekresjon av spytt forårsaket av mange faktorer. Fordi ekstremt mange faktorer er forbundet med sekresjon av spytt er det meget vanskelig å utforske årsaken til xerostomi.
Angående årsakene er det kjent at forskjellige sykdommer med organiske endringer i spyttkjertler, lesjoner i spyttkjertler ledsaget av systemiske sykdommer, nekrose av spyttkjertelceller forårsaket av radioterapi, HIV-infeksjon, hypofunksjon av sekresjon forårsaket av aldring, påvirkning av forskjellige inntatte medisiner og dessuten mental tretthet eller dårlige helsetilstander på grunn av komplekse sosiale livssituasjoner, forårsaker disse symptomer.
Hos eldre er stomatoxerose et vanlig symptom som observeres hos 16 % menn eldre enn 70 år og 25 % kvinner med samme alder som angitt ovenfor, og betraktes som en regressiv endring i spyttkjertler med alderen.
Det foreligger dessuten mange farmasøytiske legemidler som forårsaker hyposekresjon fra spyttkjertler, en publikasjon rapporterte f.eks. at antallet slike legemidler er flere enn hundre og en annen publikasjon rapporterte at antall pasienter som klaget over tørr munn økte når antallet av de forskjellige legemidler økte. Diuretika som triklormetiazid, furosemid etc., antihypertensive midler som reserpin, kloni-din-hydroklorid etc., antikoliner som atropinsulfat etc, an-tihistaminer som klorfeniraminmaleat etc, forskjellige typer av antitussive midler og ekspektorerende midler, antiparkin-sonismemidler, psykotropiske midler, antidepresjonsmidler, beroligende midler og muskelrelakserende midler, er eksempler på legemidler som forårsaker tørr munn.
Selv om radioterapi har spilt en viktig rolle for behandling av maligne tumorer på området stomatokirurgi og otolaryngologi, er dessuten alvorlig skade på spyttkjertler uunngåelig på grunn av et bredt strålingsormåde ved behand-lingen, hvilket fører til alvorlig xerostomi. Antallet slike pasienter forventes å øke med utbredelsen av radioterapi.
Symptomer på xerostomi er ikke kun følelse av intraoral tørrhet, men også ekstremt mange og alvorlige problemer i det daglige liv, slik som intraoral urticaria, smerte, gloss-algi, dysgeosi, atropi av papilla lingualis, inflammasjon av tunica mucosa oris, sårdannelse, ragader i linua orangulus oris, vanskeligheter ved tygging, somatisk svelging eller konversasjon osv.
Det foreligger derfor omfattende behov for egnede mottiltak mot det ovennevnte.
De foreliggende metoder for behandling av disse symptomer inkluderer kunstig spytt, munnskyllemidler etc, men disse har kun en forbigående fuktende virkning i munnen. Parotin, cepharanthin og forskjellige typer av kinesiske medisiner anvendes alternativt i praksis, men ugunstige virkninger eller utilstrekkelige terapeutiske virkninger av disse er observert. Terapeutiske metoder for behandling av xerostomi er således ikke ennå etablert.
Målet for foreliggende oppfinnelse er anvendelse av
kjemiske forbindelser for å øke spyttsekresjon ved å stimulere eksokrine kjertler, spesielt muskarin-M3-reseptor, og tilveie-bringe et terapeutisk middel for behandling av xerostomi uten systemisk ugunstig virkning og med minst mulig toksisitet, for å lindre smerte hos pasienten med tørr munn, basert på den siste utvikling av forskningen på det parasympatiske nerve-system, dvs. kolinergiske reseptorer.
De foreliggende oppfinnere har anvendt forskjellige forbindelser og undersøkt deres effektivitet til å oppnå det
ovennevnte mål, og de har funnet at en bestemt type derivat av spirooksatiolankinuklidin eller et syreaddisjonssalt derav med formel [I] utviser en utmerket effekt, og derved er målet med foreliggende oppfinnelse oppnådd.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig anvendelse av et derivat av spirooksatiolankinuklidin eller et syreaddisjonssalt derav med den generiske formel [I] som en aktiv bestanddel:
hvori R<1> og R2 kan være like eller forskjellige og represent-erer hydrogen, (C^-CJ -alkyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, difenylmetylol eller (C^-CJ -alkyl som kan være substituert med én eller flere fenylgrupper til fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av xerostomi som ikke ér forårsaket av Sjøgrens syndrom.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen og foretrukne utfør-elsesformer
Alkylgruppen i forbindelsene med formel [I] anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse kan være metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, sekundær butyl, tertiær butyl etc, og arylgruppen kan være fenyl osv. Disse forbindelser er beskrevet i japansk utlegningsskrift nr. 280 497/1986 og er kjente i teknikken.
De følgende forbindelser blant disse kan eksemplifiseres som derivater av spirooksatiolankinuklidin anvendt ved foreliggende oppfinnelse: 2-metylspiro(1,3-oksatiolan-5,3')kinuklidin 2-difenylmetylspiro(1,3-oksatiolan-5,3')kinuklidin 2-metyl-2-fenylspiro(1,3-oksatiolan-5,3<1>)kinuklidin
Disse forbindelser inkluderer geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer, racemater og enhver av disse.
Syreaddisjonssalter derav inkluderer dessuten enten uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter, slik som saltene av saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, sulfaminsyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre osv.
Derivatene av spirooksatiolankinuklidin kan videre lett fremstilles ved hjelp av metodene beskrevet i det ovennevnte japanske utlegningsskrift nr. 280 497/1986, f.eks. ved omsetning av 3-hydroksy-3-merkaptometyl-kinuklidin med en karbonyl forbindelse representert ved formelen R^CO-R<2> (R<1> og R<2 >kan være de samme som beskrevet ovenfor), etterfulgt av isolering av den aktuelle forbindelse fra reaksjonsblandingen.
Isolering av en optisk isomer eller en annen isomer fra disse forbindelser kan utføres ved hjelp av metoden beskrevet i det ovennevnte utlegningsskrift, eller i japansk utlegningsskrift nr. 22 280/1990.
Blant derivatene anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse er 2-metylspiro(1,3-oksatiolan-5,3')kinuklidinhydroklorid, representert ved den følgende formel [II], spesielt cis-isomeren eller en blanding av cis-isomer og trans-isomer anriket med cis-isomeren, foretrukket på grunn av dens bedre terapeutiske effekt.
Når det terapeutiske middel til behandling av xerostomi anvendes for å kurere sykdom, administreres forbindelsen representert ved den ovenfor angitte formel [I] som en aktiv bestanddel alene, eller den kombineres med farmasøytisk akseptable bærere i en egnet doseringsform for farmasøytiske preparater for oral, parenteral, topisk eller rektal administrering, f.eks. kapsler, tabletter, pulvere, granuler, injeksjonsløsninger, salver, stikkpiller osv.
Eksempler på farmasøytiske preparater egnede for oral administrering er faste preparater som kapsler, tabletter, pulvere, granuler eller piller; og flytende preparater som siruper eller suspensjoner.
Disse preparater for oral administrering, slik som kapsler, tabletter og granuler, fremstilles i overensstemmelse med en vanlig metode i teknikken ved anvendelse av vehikler, f.eks. stivelse, laktose, hvitt sukker, mannitol, karboksymetylcellulose, maisstivelse, uorganiske salter osv. I tillegg til disse vehikler kan det også anvendes bindemidler, desinte-grasjonsmidler, overflateaktive midler, smøremidler, fluiditetsakseleratorer, korrigerende midler-, fargestoffer og parfymer etc.
Spesifikke eksempler beskrives som følger:
Bindemidler
Stivelse, dekstrin, gummiarabikum, gelatin, hydroksypropylstivelse, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, krystallinsk cellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon og "Macrogol".
Desintegrasj onsmidler
Stivelse, hydroksypropylstivelse, natriumkarboksymetylcellulose, tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose og lav-substituert hydroksypropylcellulose.
Overflateaktive midler
Natriumlaurylsulfat, soyabønnelecitin, sukrose-fettsyreestere og "Polysolvat 80".
Smøremidler
Talkum, vokser, hydrogenerte vegetabilske oljer, sukrose-fettsyreestere, magnesiumstearat, kalsiumstearat, aluminiumstearat og polyetylenglykol.
Fluiditetsakseleratorer
Lett kiselsyreanhydrid, tørr aluminiumhydroksidgel, syntetisk aluminiumsilikat og magnesiumsilikat.
Forbindelsene med den generiske formel [I] kan administreres i en dosering i form av en suspensjon, emulsjon, sirup, eliksir etc, som kan inneholde et korrigeringsmiddel og/eller et fargestoff. Det er ønskelig at disse preparater
inneholder 1-95 vekt% av en aktiv bestanddel.
Injeksjoner eksemplifiseres som farmasøytiske preparater egnede for parenteral administrering. Disse parenterale formuleringer kan fremstilles i overensstemmelse med en vanlig metode i teknikken og generelt kan destillert vann for injeksjon, fysiologisk saltløsning, en vandig glukoseløsning, vegetabilske oljer for injeksjon, sesamolje, peanøttolje, soya-olje, maisolje, propylenglykol, polyetylenglykol etc, anvendes som et fortynningsmiddel. Et bakteriedrepende middel, et konserveringsmiddel og en stabilisator kan dessuten tilsettes hvis nødvendig.
Under hensyntakende til stabiliteten av preparater for parenteral administrering kan de fylles i ampuller eller lignende, fryses.og lyofiliseres ved hjelp av en vanlig metode i teknikken for å fjerne vann, etterfulgt av nypreparering av løsninger fra lyofiliserte preparater like før anvendelse. Hvis nødvendig kan det også tilsettes isotoniske midler, stabilisatorer, konserveringsmidler, lindrende midler etc.
Et injeksjonspreparat, f.eks. i form av et salt, kan oppløses i vanlig vann for injeksjon eller kan prepareres i en doseringsform egnet for injeksjon, slik som en suspensjon eller en emulsjon i blandingen av en farmasøytisk akseptabel olje eller væske. I disse tilfeller kan det tilsettes bakteriedrepende midler som benzylalkohol, antioksidanter som askorbinsyre, buffere, osmotisk trykkmodifiserende midler, løsningsadjuvanser etc. Det er foretrukket at injeksjonsprepa-ratet inneholder 0,1 til 5 vekt% av en aktiv bestanddel. Dette kan anvendes i en doseringsform for intravenøs, intraarter-iell, intramuskulær eller subkutan injeksjon.
Eksempler på farmasøytiske preparater egnede for topisk eller rektal administrering er salver og stikkpiller.
Ifølge en konvensjonell metode kan salver fremstilles ved tilsetning av vanlig anvendte basiske vehikler, og salvene inneholder fortrinnsvis 0,5-30 vekt% av en aktiv bestanddel. Stikkpiller kan omfatte farmasøytiske bærere kjent i teknikken, slik som polyetylenglykol, lanolin, kakaofett og fett-syretriglyserid, og inneholder fortrinnsvis 1-95 vekt% av en aktiv bestanddel.
De ovennevnte farmasøytiske preparater egnede for oral, parenteral, topisk eller rektal applisering kan fremstilles ifølge metoder kjent i teknikken for å frigi en aktiv komponent hurtig, langsomt eller forsinket etter administreringen til en pasient. Dosenivået av det terapeutiske middel ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av xerostomi varierer med doseringsform, administreringsmetode, anvend-elsesformål og alder, kroppsvekt og sykdomstilstand hos en pasient, og er vanligvis fortrinnsvis i et området fra ca.
1 mg til 1 g pr. voksen person.
Midlet administreres én gang eller deles i flere porsjoner. Innholdet av aktiv bestanddel i et farmasøytisk preparat bestemmes i overensstemmelse med det ovenfor angitte dosenivå.
Det terapeutiske middel for behandling av xerostomi administreres oralt eller parenteralt, og et derivat av spirooksatiolankinuklidin som en aktiv bestanddel virker på eksokrine kjertler, stimulerer
muskarin-M3-reseptor og øker sekresjon av spytt uten ugunstige virkninger. Midlene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følge-lig spesielt anvendes for forbedring og/eller helbredelse av tørr munn forårsaket av forskjellige sykdommer som medfører organiske endringer i spyttkjertler, lesjoner i spyttkjertler komplisert av systemiske sykdommer, nekrose av spyttkjertelceller på grunn av radioterapi, HIV-infeksjon, hypofunksjon av sekresjon forårsaket av aldring, påvirkning av forskjellige inntatte medisiner og videre mental tretthet eller dårlig helsetilstand på grunn av komplekse sosiale livssituasjoner, og de kan anvendes for å lindre smerte hos en pasient.
Foreliggende oppfinnelse beskrives mer detaljert i de følgende eksempler.
Eksempel 1
En simulert virkning på sekresjon av spytt hos gamle rotter.
En farmakologisk aktivitetstest ble utført ved anvendelse av 5 Wistar-hannrotter med alder 50 uker i én gruppe. Etter at rottene ble bedøvet med 40 mg/kg natrium-pentobarbital ble 0, 1, 5 og 25 mg/kg av et spirooksatiolan-kinuklidinhydrokloridderivat administrert intravenøst. Spytt utskilt i munnen ble oppsamlet på en bomullsdott 10, 3 0 og 6 0 minutter etter administreringen og mengden av spyttet ble veid. Resultatene er vist i tabell 1.
Administrering av det ovennevnte derivat av spirooksatiolankinuklidinhydroklorid ga som resultat at spytt-sekresjonen hos gamle rotter ble økt. Det ble således funnet at det ovenfor angitte middel kan forhindre og/eller helbrede tørr munn.
Eksempel 2
En farmakologisk aktivitetstest ble utført ved anvendelse av 5 Wistar-hannrotter i én gruppe. Først ble 1 mg reserpin administrert oralt. Én time senere ble 0, 5 og 25 mg/kg av et derivat av spirooksatiolankinuklidinhydroklorid med formel [II] administrert oralt. 10, 30 og 60 minutter etter administreringen ble spytt utskilt i munnen oppsamlet på en bomullsdott og mengden ble veid. Spyttsekresjon hos gruppen som verken ble behandlet med reserpin eller kinuklidinderivat ble observert på samme måte som for den andre gruppe. Resultatene er vist i tabell 2.
Det fremgår fra resultatene at administrering av det ovenfor angitte spirooksatiokinuklidinhydrokloridderivat økte spyttsekresjon hos rotter som var blitt administrert reserpin, hvilket er kjent for å forårsake tørr munn som ugunstig bi-virkning .
Eksempel 3
Test på rotter med xerostomi som ikke er forårsaket av Sj øgrens syndrom.
Wistar-modellrotter, 8 uker gamle, kroppsvekt 270-
350 g, med xerostomi forårsaket av forstyrrede spyttkjertler på grunn av røntgenbestråling, hepatisk cirrhose, uremi eller diabetes mellitus, ble preparert og anvendt for eksperimentet.
Rotter med lokal forstyrrelse av spyttkjertler ble preparert ved hjelp av røntgenbestråling i overensstemmelse med metoden ifølge Takei et al. Det vil si at rotter ble fastet over natten, anestetisert ved administrering av pentobarbital (20 mg/kg intraperionealt og 60 mg/kg subkutant) og bestrålet med 35 Gy røntgenstråler (ca 0,5 Gy/minutt; 148 Kv, 4,6 mA; filter: 0,1 mm Cu + 0,5 mm Al) med et røntgenstråleapparat for små dyr (MBR 1505R, Hitachi Ltd.) under beskyttelse av hele kroppen med en blyplate med 3 mm tykkelse, med unntak av hode og hals. Bestemmelse av spyttsekresjonsmengden ble utført på dag 7 etter røntgenbestrålingen under pentobarbitalanastesi (20 mg/kg,intraperitonealt og 60 mg/kg subkutant). Rottene ble plassert i dorsal posisjon for å opprettholde kroppstempe-raturen, og en kanyle ble innført i luftrøret. Buken ble innsnittet langs midtlinjen og (±)-cis-2-metylspiro[1,3-oksatiolan-5,3<1->kinuklidin]hydroklorid-hemihydrat (SNI 2011)(1, 3, eller 10 mg/kg) eller saltløsning (løsningsmiddel, 1 ml/kg) ble administrert intraduodenalt med en sprøyte utstyrt med en 26C injeksjonsnål. Vekten av spytt absorbert i en tampong inntil 90 minutter etter administrering ble målt som et kumulativt utskilt volum spytt for å undersøke den spyttsekresjonsstimulerende effekt av SNI-2011.Eksperimentet ble utført med 6 dyr i én gruppe.
Rotter med hepatisk cirrhose ble preparert ved gjentatt intraperitoneal administrering av dimetylnitrosamin (10 ul/kg/ tre ganger pr uke i fire uker, og 5 - 6 dyr ble regnet som én gruppe. Administrering av testlegemiddelet og bestemmelse av volumet av utskilt spytt ble utført på lignende måte som for rotter med lokalt forstyrrede spyttkjertler. Rotter med uremi ble preparert ved reseksjon av 5/6 av nyrene. Det vi si at de proksimale, distale og dorsale ender av den venste nyre hos rotter ble resektert i uke 1, og blødningen ble stanset med "ARONALPHA" (Toagosei Co., Ltd. et hurtiglim av cyanoakrylat) unntatt rundt renal pelvis. Den neste uke ble høyre nyre totalt resektert og dyrene ble tillatt å komme seg i tre uker for å preparere modelldyr med kronisk nyresvikt. Eksperimentet ble utført med 7-8 dyr i én gruppe. Administrering av testlegemiddelet og bestemmelse av volumet utskilt spytt ble utført på lignende måte som for rotter med lokalt forstyrrede spyttkjertler.
Rotter med diabetes mellitus ble preparert ved intravenøs administrering av prednisolon i en dose på 70 mg/kg. Etter fire måneder ble inntreden av diabetes mellitus baekreftet ved forhøyet sukkerinnhold i blod og urin. Syv dyr utfjorde én gruppe. Administrering av testlegemiddelet og bestemmelse av volumet utskilt spytt ble utført på lignende måte som for rotter med lokalt forstyrrede spyttkjertler.
Alle modelldyr med xerostomi, som ble administrert med løsningsmiddelet, viste klart en markert redusert, kumulert sekresjon av spytt i opptil 90 minutter,sammenlignet med sekresjonen fra friske dyr gitt løsningsmiddel, hvilket indikerer hypoptyalisme med forskjellige årsaker. Administrering av SNI-2011 til rotter med hypotyalisme viste doseavhengig, sialogog effekt ved doser på 3 mg/kg eller høyere, og doser på 3 og 10 mg/kg viste forbedret hypoptyalisme opp til nivået for friske rotter. Det fremgikk således at SNI-2 011 er effektiv overfor xerostomi medfulgt av atrofi av lokal spyttkjertel forårsaket av ugustig reaksjon på strålingsterapi, uten utvikling av reduksjon av muscarin-reseptor i spyttkjertelceller og systemiske forstyrrelser, slik som aldring, diabetes mellitus, uremi og hepatisk cirrhose, med nesten alle friske celler fra spyttkjertler uten
forstyrrelse av reseptoren.
Eksempel 4
Fremstillincrseksempel 1
Kapsel
Kapsler med den følgende sammensetning og inneholdende 100 mg 2-metylspiro(1,3-oksatiolan-5,3<1>)kinuklidinhydro-klorid ble fremstilt i overensstemmelse med en vanlig metode i teknikken:
Fremstillingseksempel 2
Tabletter
Tabletter med den følgende sammensetning og inneholdende 100 mg 2-metylspiro(1,3-oksatiolan-5,3')kinuklidinhydro-klorid ble fremstilt i overensstemmelse med en vanlig metode i teknikken:
Fremstillingseksempel 3
Injeksjonsløsninger
Injeksjonsløsninger med den følgende sammensetning og inneholdende 100 mg 2-metylspiro(1,3-oksatiolan-5,3')kinukli-dinhydroklorid ble fremstilt i overensstemmelse med en vanlig metode i teknikken:

Claims (3)

1. Anvendelse av et derivat av spirooksatiolankinuklidin eller et syreaddisjonssalt derav med den generiske formel [I] som en aktiv bestanddel: hvori R<1> og R<2> kan være like eller forskjellige og represent-erer hydrogen, (C^-CJ -alkyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, difenylmetylol eller (C^-CJ -alkyl som kan være substituert med én eller flere fenylgrupper til fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av xerostomi som ikke er forårsaket av Sjøgrens syndrom.
2. Anvendelse ifølge krav 1 der syreaddisjonssaltet av spirooksatiolankinuklidin er 2-metylspiro(1,3-oksatiolan-5,31)-kinuklidinhydroklorid med formel [II]:
3. Anvendelse ifølge krav 3, der 2-metylspiro(1,3-oksa-tiolan-5, 3')-kinuklidinhydrokloridet er cis-isomeren.
NO952561A 1994-06-27 1995-06-26 Anvendelse av et derivat av spirooksatiolankinuklidin for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av xerostomi som ikke er forårsaket av Sjögrens syndrom NO309454B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6168982A JP2852608B2 (ja) 1994-06-27 1994-06-27 口腔乾燥症治療剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO952561D0 NO952561D0 (no) 1995-06-26
NO952561L NO952561L (no) 1995-12-28
NO309454B1 true NO309454B1 (no) 2001-02-05

Family

ID=15878165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO952561A NO309454B1 (no) 1994-06-27 1995-06-26 Anvendelse av et derivat av spirooksatiolankinuklidin for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av xerostomi som ikke er forårsaket av Sjögrens syndrom

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5580880A (no)
EP (1) EP0689836B1 (no)
JP (1) JP2852608B2 (no)
KR (1) KR100322042B1 (no)
AT (1) ATE205085T1 (no)
AU (1) AU707236B2 (no)
CA (1) CA2152420A1 (no)
CY (1) CY2290B1 (no)
DE (1) DE69522511T2 (no)
DK (1) DK0689836T3 (no)
ES (1) ES2163474T3 (no)
IL (1) IL114256A (no)
NO (1) NO309454B1 (no)
TW (1) TW401298B (no)
ZA (1) ZA955317B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9618341D0 (en) * 1996-09-03 1996-10-16 Scotia Holdings Plc Method of treatment
JP4447685B2 (ja) * 1999-01-14 2010-04-07 第一三共株式会社 皮膚乾燥症治療剤
JP4909809B2 (ja) * 1999-03-24 2012-04-04 生化学工業株式会社 人工唾液
US20110150974A1 (en) * 2004-08-06 2011-06-23 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Agent For Oral Mucosal Administration
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US20070077300A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Wynn David W Oral compositions containing a salivation inducing agent
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US9161909B2 (en) * 2007-08-24 2015-10-20 Axiomedic Ltd. Adhesive compositions for the treatment of xerostomia
US20090053309A1 (en) * 2007-08-24 2009-02-26 Axiomedic Ltd., Gibraltar Adhesive compositions for the treatment of xerostomia
US9597278B2 (en) 2008-11-13 2017-03-21 David A. Hamlin Compositions and methods for alleviating hyposalivation and for providing oral comfort
US9884082B2 (en) 2008-11-13 2018-02-06 David A. Hamlin Compositions and methods for alleviating hyposalivation and for providing oral comfort
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8450487B2 (en) * 2010-06-08 2013-05-28 Apicore, Llc Process for the preparation of cis-2-methylspiro (1,3-oxathiolane 5-3′) quinuclidine
CN108601385A (zh) 2015-12-04 2018-09-28 三荣源有限公司 酶修饰的异槲皮苷的用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4855290A (en) * 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
US5078129A (en) * 1987-05-01 1992-01-07 Research Foundation Of State University Of New York Device for stimulating salivation
IL87234A (en) 1987-08-13 1992-02-16 Israel Inst Biolog Res Optical isomers of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3')quinuclidine,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4917674A (en) * 1988-04-04 1990-04-17 Molinoff Henry C Mouth moisturizing device
US4906455A (en) * 1988-04-15 1990-03-06 Wm. Wrigley Jr. Company Method for treating xerostomia employing chewing gum containing relatively insoluble, hydrophobic, food-grade organic acid
US4983378A (en) * 1988-11-22 1991-01-08 Parnell Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for treating xerostomia
US4997654A (en) * 1989-08-14 1991-03-05 Warner-Lambert Company Method for increasing salivation for xerostomia patients
JP3018494B2 (ja) * 1990-11-30 2000-03-13 ソニー株式会社 特殊効果装置
JP2683783B2 (ja) * 1992-07-10 1997-12-03 雪印乳業株式会社 シェーグレン症候群治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
IL114256A (en) 1999-05-09
ES2163474T3 (es) 2002-02-01
NO952561L (no) 1995-12-28
AU2324595A (en) 1996-01-11
DK0689836T3 (da) 2002-05-06
EP0689836A1 (en) 1996-01-03
KR100322042B1 (ko) 2002-11-04
US5580880A (en) 1996-12-03
DE69522511T2 (de) 2002-05-16
CA2152420A1 (en) 1995-12-28
JPH0812575A (ja) 1996-01-16
JP2852608B2 (ja) 1999-02-03
ATE205085T1 (de) 2001-09-15
KR960000222A (ko) 1996-01-25
AU707236B2 (en) 1999-07-08
EP0689836B1 (en) 2001-09-05
ZA955317B (en) 1996-02-02
NO952561D0 (no) 1995-06-26
CY2290B1 (en) 2003-07-04
TW401298B (en) 2000-08-11
IL114256A0 (en) 1995-10-31
DE69522511D1 (de) 2001-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309454B1 (no) Anvendelse av et derivat av spirooksatiolankinuklidin for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av xerostomi som ikke er forårsaket av Sjögrens syndrom
US8481583B2 (en) Combination of alpha-2 receptor agonist (clonidin) and anti-muscarinic agent (oxybutynin) for the treatment of sialorrhoea
KR100501612B1 (ko) 염증성장질환을치료하기위한캅파-아편제작용물질
WO2019206159A1 (zh) 绿原酸及其组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途
MX2014000971A (es) Agente mejorador de la funcion diastolica ventricular izquierda.
EP1941876A1 (en) Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of Inflammation and ocular hypertension
CN1210025C (zh) 用于治疗高血氨症及肝性脑病的含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物
JP4063341B2 (ja) 緑内障治療剤及び眼圧降下剤
WO2004058244A1 (fr) Utilisation d&#39;esters de derives succinate pour le traitement de la demence
Bharani Sexual dysfunction after gemfibrozil.
CN111658630A (zh) 玫瑰酸c在制备预防和/或治疗癫痫的药物中的应用
US3932652A (en) Antidepressant compositions
JPH06502155A (ja) 脱髄性疾患の処置方法
US6410557B2 (en) Dry skin remedies
Stinson et al. Ventricular asystole and overdose with atenolol.
Morton et al. Cortical blindness after nifedipine treatment.
CN112516091A (zh) 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂
JP3386873B2 (ja) 消化器系疾患用剤
JPH0892089A (ja) ドライバジャイナ治療剤
Balduf et al. Captopril associated lacrimation and rhinorrhoea.
KR20020007566A (ko) 새로운 진통제 조성물
TW201546086A (zh) 新穎的三萜化合物及其用途
JP2012250936A (ja) 鎮痛剤
JP2002114681A (ja) 勃起不全治療剤