JPH0892089A

JPH0892089A - ドライバジャイナ治療剤

Info

Publication number: JPH0892089A
Application number: JP6254695A
Authority: JP
Inventors: Harumi Shigeta; 晴美繁田; Yasuyoshi Takeshita; 保義竹下
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1994-09-22
Filing date: 1994-09-22
Publication date: 1996-04-09
Anticipated expiration: 2020-06-02
Also published as: JP3654939B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオラ
ンキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分と
するドライバジャイナ治療剤。（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なるもので
あってもよく、各々水素、アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、アリール又はジアリールメチロール、
又は１つ以上のアリール基で置換されたアルキルであ
る。）特に、シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサ
チオラン−５，３′）キヌクリジン塩酸付加塩が好まし
い。【効果】上記治療剤を経口、非経口的に投与すること
によりドライバジャイナ症（膣、外陰部等が異常乾燥す
る症状）を治療する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、スピロオキサチオラン
キヌクリジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分とする
ドライバジャイナ治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】通常、膣口及び外陰部には各種の脂腺、
汗腺、バルトリン腺等があり、脂、汗、粘液等が分泌さ
れることにより湿潤が保たれている。ところが、膣ある
いは外陰部において異常乾燥を呈することがあり、その
状態によって引き起こされる種々の病態をドライバジャ
イナ（dry vagina）と称している。一般的に、膣の乾燥
の原因はエストロゲンの低下に基づくものである。すな
わち、閉経あるいは卵巣の外科的削除による卵巣欠落症
候群である。さらに、近年、子宮内膜症に対して用いら
れるようになったゴナドトロピン放出ホルモンアナログ
の長期にわたる使用によってもエストロゲンの低下が認
められている。また、膣の感染症あるいは外陰部の炎症
性病変も、しばしば膣の違和感の原因となる。そして、
これらの病因とは別に、原因不明あるいはシェーグレン
症候群による膣の乾燥もある。

【０００３】ドライバジャイナは膣の乾燥感を訴えるも
のであるが、実際の症状としては性交時痛、または外陰
部違和感、すなわち外陰部掻痒、外陰部痛などが見られ
る。他覚所見としては、外陰部、特に膣前庭から会陰部
にかけての発赤、会陰部表面の裂創などが認められる。
膣部においては、粘膜が菲薄化し、軽度充血し、器具な
どの擦過で容易に出血する。膣の乾燥において、外陰部
あるいは会陰部の性交時痛に対しては、症状が少しでも
見られた場合、できるだけ早く治療することが必要とさ
れている。すなわち、乾燥を放置したまま性交を繰り返
すことにより、外陰部の裂傷などを悪化させる場合があ
るばかりでなく、いわゆる性交障害、膣痙の原因にもな
るためである。

【０００４】このドライバジャイナの治療法としては、
エストロゲンの低下による場合、エストロゲンの投与が
行われるが、ホルモン剤特有の副作用が問題となる。ま
た、原因が不明の場合、乾燥症状を和らげる目的で、ス
テロイド軟膏や各種の潤滑剤が用いられているが、ステ
ロイド軟膏は皮膚萎縮や真菌誘発をもたらすことがある
ので限られた条件でしか用いることができず、また、潤
滑剤も頻繁な適用が必要であり、膣の自浄作用を損なっ
たり、アレルギーの発生が見られるなどの問題がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、副交感神経
系、すなわち、コリン作働系受容体研究の最近の進歩を
利用して、外分泌腺に作用し、特にムスカリン性Ｍ₃型
受容体を刺激することによって膣及び外陰部での各種分
泌液の分泌を促進することにより、広範囲な副作用を持
たず、極めて毒性が少ないドライバジャイナ治療剤を提
供し、ドライバジャイナ患者の苦痛を改善することを目
的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成するために、種々の化合物を合成し検討したと
ころ、一般式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオランキ
ヌクリジン誘導体またはその酸付加塩が優れた効力を現
わすことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発
明は、次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオラ
ンキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分と
するドライバジャイナ治療剤に関する。

【０００７】

【化３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一であっても異なるもので
あってもよく、各々水素、アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、アリール又はジアリールメチロール、
又は１つ以上のアリール基で置換されたアルキルであ
る。）

【０００８】本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物中
のアルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓ
ｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチルなどが用いられ、アリールには、フェニルなど
が用いられる。なお、これらの化合物は、特開昭 61-28
0497号公報に開示されており、公知の化合物である。そ
して、これらの化合物のうち、本発明で使用されるスピ
ロオキサチオランキヌクリジン誘導体としては、次のよ
うな化合物を例示することができる。

【０００９】２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラ
ン−５，３′) キヌクリジン２−ジフェニルメチルスピロ（１，３−オキサチオラン
−５，３′) キヌクリジン２−メチル−２−フェニルスピロ (１，３−オキサチオ
ラン−５．３′）キヌクリジン

【００１０】これらの化合物は、幾何学的異性体、鏡像
体、ジアステレオマー、あるいはラセミ体を持つ。本発
明では、これらの化合物を全て含むものである。また、
酸付加塩には、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、
乳酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸などの無機酸ある
いは有機酸との酸付加塩がある。

【００１１】本発明のスピロオキサチオランキヌクリジ
ン誘導体の製造は、前記した特開昭61-280497号公報に
記載されている方法、例えば、３−ヒドロキシ−３−メ
ルカプトメチルキヌクリジンを、式Ｒ¹−ＣＯ−Ｒ
²（Ｒ¹及びＲ²は前記と同様の基を示す）で表される
カルボニル化合物と反応させ、反応混合物から目的化合
物を単離することによって容易に製造することができ
る。また、これらの化合物から光学異性体あるいはその
他の異性体を単離するには、同公報あるいは特開平 2-2
2280号公報に記載される方法によって行うことができ
る。

【００１２】本発明におけるキヌクリジン誘導体のう
ち、次の化学式（II）で示される２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン塩
酸付加塩、特に、シス体あるいはシス体及びトランス体
の混合物であって、そのシス体含量を多く含む化合物が
治療効果が高いので好ましい。

【００１３】

【化４】

【００１４】本発明のドライバジャイナ治療剤を病態の
治療のために投与する場合、前記式（Ｉ）で表される化
合物を主成分とし、単独あるいは薬理的に許容される医
薬製剤担体などと配合し、経口的、非経口的、局所的又
は直腸的な使用に適した製剤組成物、例えば、カプセル
剤、錠剤、粉末包装剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、坐剤な
どの形態で投与される。

【００１５】経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのよ
うな固形組成物、シロップ、懸濁液のような液状組成物
などが挙げられる。なお、カプセル剤、錠剤、顆粒剤な
どの経口剤は、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニ
ット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、
無機塩類などを用いて常法に従い製造される。また、こ
の種の製剤には、適宜、前記した賦形剤の他に、以下に
例示したような結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、
流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料などを使用するこ
とができる。

【００１６】〔結合剤〕デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール（商品名）。

【００１７】〔崩壊剤〕デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロ
ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００１８】〔界面活性剤〕ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
80（商品名）。

【００１９】〔滑沢剤〕タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００２０】〔流動性促進剤〕軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００２１】また、前記式（Ｉ）で表される化合物は、
懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤と
しても投与することができるし、これらの各種剤形に
は、矯味矯臭剤、着色剤を含有させてもよい。そして、
これらの製剤については、有効成分として前記式（Ｉ）
で表される化合物を１〜95重量％含むことが望ましい。

【００２２】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、注射剤などが挙げられる。この非経口剤は常法に従
い製造される。なお、希釈剤として、注射用蒸留水、生
理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラ
ッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコールなどを用いることが
できるし、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤など
を加えてもよい。注射剤は、安定性の点を考慮するとバ
イアルなどに充填した後、冷凍し、通常の凍結乾燥技術
により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を
再調製する形態のものが望ましく、その場合、必要に応
じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤などを
加えてもよい。また、注射剤として、例えば、前記式
（Ｉ）で表される化合物を塩の形で通常の注射用蒸留水
などに溶かしてもよいし、医学上許容される油又は液体
の混合物中で懸濁液又はエマルジョンのような注射可能
な形態にしてもよく、その場合、ベンジルアルコールの
ような抗菌剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、緩衝
剤、浸透圧調節用試薬、溶解補助剤などを含有させても
よい。そして、この注射剤については、前記式（Ｉ）で
表される化合物を 0.1〜５重量％含むことが望ましい。
この注射剤は、静注、動注、筋注、あるいは皮下注射の
形で用いることができる。

【００２３】局所的又は直腸的使用に適した製剤として
は、例えば、軟膏や坐剤などが挙げられる。軟膏は、通
常使用される基剤などを添加し、常法に従い調製され
る。そして、前記式（Ｉ）で表される化合物を 0.5〜30
重量％含むことが望ましい。また、坐剤も常法に従い調
製され、通常使用される製剤用担体、例えば、ポリエチ
レングリコール、ラノリン、カカオ油脂、脂肪酸トリグ
リセライドなどを含有させてもよい。そして、前記式
（Ｉ）で表される化合物を１〜95重量％含むことが望ま
しい。

【００２４】上記の経口的、非経口的、局所的又は直腸
的使用に適した製剤組成物については、公知の方法によ
り、患者に投与後、活性成分が急速に放出されるよう
に、徐放的に放出されるように、あるいは遅れて放出さ
れるように、それぞれ製剤化することができる。

【００２５】本発明のドライバジャイナ治療剤の投与量
は、その製剤形態、投与方法、使用目的及びこの治療剤
を適用する患者の年齢、体重、病状に応じて、適宜、設
定され一定ではないが、一般的に製剤中に含有される有
効成分の量が成人一人当たり、約１mg〜約１ｇの範囲が
適当である。製剤中に含有される有効成分の量は、この
投与量に従って、適宜、設定される。なお、この治療剤
の投与については、必要に応じて、一日数回に分けて行
うことも可能である。

【００２６】次に、本発明を実施例によりさらに詳細に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。

【試験例】卵巣摘出ラットの膣口及び外陰部での分泌促進作用前記式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオランキヌクリ
ジン誘導体の効果について、ウイスター(Wister)系雌性
ラット、１群５匹を用い薬理活性試験を実施した。試験
に用いるラットの両側の卵巣を予め摘出し、卵巣摘出３
カ月後のラットに、前記式（II）で表されるシス−２−
メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′) キ
ヌクリジン塩酸付加塩を0mg/kg、1mg/kg、5mg/kg及び25
mg/kg の割合で経口的に投与した。なお、投与直前に各
ラットの膣内、膣口及び外陰部の分泌液を綿棒で取り除
いておいた。投与30分後及び60分後に、ペントベルピタ
ールナトリウム麻酔下にて各ラットを保定器に固定し、
予め重量を測定しておいた綿棒を膣内に挿入して１分間
保持した。そして、１分後、膣内、膣口及び外陰部の分
泌液を採取した綿棒の重量を直ちに測定し、分泌液の重
量を算出した。併せて、卵巣を摘出しない無処置群につ
いても同様の測定を行った。その結果を表１に示す。

【００２７】

【表１】 ────────────────────────────────── 分泌液の平均重量(mg/ラット) 動物群卵巣摘出投与量動物数─────────────── (mg/kg) 30 分後 60分後 ────────────────────────────────── 無処置群摘出せず 0 5 4 3 対照群摘出 0 5 0 0 投与群摘出 1 5 4 2 〃摘出 5 5 6 5 〃摘出 25 5 11 7 ─────────────────────────────────

【００２８】この結果、前記式（II）で表されるシス−
２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，
３′) キヌクリジン塩酸付加塩を投与することにより、
卵巣摘出ラットの膣、膣口及び外陰部での分泌液量が増
加することが判った。

【００２９】

【実施例】製剤例１カプセル剤シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−
５，３′）キヌクリジン塩酸付加塩10ｇ、低置換ヒドロ
キシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）20ｇ、架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウム（架橋ＣＭＣ−Ｎ
ａ）５ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇに乳糖を加
えて全量を 100ｇとした。これを均一になるよう混合
し、カプセル充填機を用い３号カプセルに充填してカプ
セル剤を製造した。

【００３０】製剤例２錠剤シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−
５，３′）キヌクリジン塩酸付加塩20ｇ、低置換ヒドロ
キシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）10ｇ、結晶性セ
ルロース15ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）10ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇに
乳糖を加えて全量を 100ｇとした。これを常法に従い、
打錠して１錠150mg の錠剤を製造した。

【００３１】製剤例３注射剤シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−
５，３′）キヌクリジン塩酸付加塩１ｇ及びブドウ糖10
ｇに注射用蒸留水を加えて全量を 200mlとし、加熱殺菌
し、２ml容のアンプルに充填して注射剤を製造した。

【００３２】

【発明の効果】シス−２−メチルスピロ（１，３−オキ
サチオラン−５，３′）キヌクリジン塩酸付加塩などの
スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体またはその酸
付加塩を用いることにより、閉経または卵巣の外科的切
除による卵巣欠落症候群、薬剤投与などによるエストロ
ゲンの低下、膣の感染症、外陰部の炎症性病変及びシェ
ーグレン症候群などに起因するドライバジャイナを治療
することができる。さらに、原因不明のドライバジャイ
ナの病態を改善ないし治療することも可能である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキ
サチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有
効成分とするドライバジャイナ治療剤。【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一であっても異なるもので
あってもよく、各々水素、アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、アリール又はジアリールメチロール、
又は１つ以上のアリール基で置換されたアルキルであ
る。）
【請求項２】スピロオキサチオランキヌクリジン誘導
体酸付加塩が次の化学式（II）で表される２−メチルス
ピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′)キヌクリジ
ン塩酸付加塩である請求項１記載の治療剤。【化２】
【請求項３】２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン−５，３′) キヌクリジン塩酸付加塩がシス体であ
る請求項２記載の治療剤。