KR19990077156A - 폐경기 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용 - Google Patents

폐경기 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용 Download PDF

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미카엘 샬미
니일스 코르스가르트
비어기테 요르트 굴트하머
제임즈 로버트슨 피곳
비렌더 모한 라브루
스티븐 베인
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한센 핀 베네드, 안네 제헤르
노보 노르디스크 에이/에스
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Abstract

본 발명은 폐경기 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 신규한 사용에 관한 것이다.
(화학식 I)
상기 화학식에서, R1, R4및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 (3차 아미노)(C1-6알콕시)이고; R2및 R3은 각각 수소 또는 C1-6알킬이다.

Description

폐경기 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용
폐경기는 여성에게 있어 월경출혈의 최종 에피소드로서 정의된다. 그러나, 이 용어는 생식기까지와 월경출혈의 최종 에피소드를 경과하는 사이의 이행기간을 포함하여 여성 갱년기의 시기로 언급되는데 통상 사용된다. 또한 이 시기는 폐경기 근처 또는 갱년기로서도 언급된다. 이 시기동안 각종 내분비, 체세포 및 생리적 변화 및 난소 기능의 점진적이지만 진행되는 손실이 있다. 월경출혈이 정지되는 시기의 중년 여성의 나이는 50 내지 51세이다. 현재 선진국 여성의 수명 기대치가 약 80세이기 때문에 여성은 생애의 약 1/3을 생식 기능이 정지된 후에 보내게 된다.
폐경기 근처에서 쇠퇴하는 에스트로겐 수준과 관련된 증상은 전신열감 및 발한, 위축질염, 두통, 현기증, 관절통, 불면증, 무감정, 권태, 근육약화, 심계항진 및 분위기 변화, 울병, 기억 및 집중력 저하, 이상감응 및 성적 기능과 관련된 문제와 같은 심리적 증상을 포함한다. 모든 이들 증상은 쇠퇴하는 에스트로겐 생산의 직접적인 결과이다.
현재 이들 질병의 치료는 에스트로겐 투여와 동시에 프로게스틴 투여를 하거나 또는 하지 않는 상이한 양생법을 포함한다. 단독으로 그리고 상이하게 조합하는 에스트로겐은 종종 허용할 수 없는 부작용과 관련된다. 프로게스틴의 효과는 종종 우울 야기에 불량하게 내성이 있고 어떤 조직에서조차 에스트로겐의 양성 결과를 부인할 수 있다. 호르몬 대체 요법은 물 보유, 종종 체중 증가와 같은 불쾌한 결과를 초래하고 연장 요법은 자궁내막암의 증가된 위험성과 관련된다. 따라서 폐경기의 증상을 개선하나, 안전하고 부작용을 덜 일으키고 바람직하게는 여성을 공지된 화합물보다 감소된 기간인 안정한 후-폐경기 상태로 되게 하는 새로운 화합물이 요구되고 있다.
센트크로만은 안티에스트로겐 활성을 갖는 것으로 공지된 비스테로이드성 화합물이다. 이것은 경구 피임약으로서 인도에서 사용되고 있다(예를들면, Salman et al., 미국특허명세서 제4,447,622호; Singh et al., Acta Endocrinal (Copenh) 126 (1992), 444-450; Grubb, Curr Opin Obstet Gynecol 3 (1991), 491-495; Sankaran et al., Contraception 9 (1974), 279-289; 인도특허명세서 제129187호 참조). 또한 센트크로만은 진보된 유방암 치료용 항암제로서 연구되어 왔다(Misra et al., Int J Cancer 43 (1989), 781-783). 최근에 라세메이트로서의 센트크로만은 혈청 농도를 현저히 저하시키는 것으로 나타난 잠재적인 콜레스테롤 저하약으로서 발견되었다(S.D.Bain et al., J Min Bon Res 9 (1994), S 394).
미국특허 제5,453,442호에는 본문에 나타낸 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 혈청 콜레스테롤을 저하시키고 사람의 평활근 세포증식을 억제하고 여성 자궁의 유섬유종 질병 및 자궁내막염을 억제하는 방법이 개시되어 있다. 더욱이, 미국특허 제5,280,040호에는 3,4-디아릴크로만 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 골 손실을 감소시키는 방법 및 약학적 조성물이 개시되어 있다. 본 화합물을 사용하여 폐경기 증상을 치료 또는 예방하는 특허가 개시된 곳은 전혀 없다.
본 발명의 목적은 폐경기 증상의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 간단한 설명
놀랍게도, 청구항 1에 언급된 화학식 I의 화합물이 본 발명 및 폐경기 증상 치료에 사용될 수 있다는 것을 알았다.
본 발명은 폐경기 증상의 예방 및 치료를 위한 화학식 I의 화합물 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물로 이루어지는 약학적 조성물 및 화합물 및 그것의 약학적 조성물을 사용하는 방법도 포함한다.
본 발명은, 대표적인 3,4-디아릴크로만, 센트크로만(3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[p-(베타-피롤리디노에톡시)페닐]-7-메톡시크로만)이 부분 에스트로겐 길항제/작용제이고 동물 모델 범위에서 에스트로겐과 유사한 작용을 하고 갱년기 증상 및 에스트로겐 치료와 관련된 역효과가 없는 질병 치료에 유용하다는 발견에 일부 기초한다.
본 발명에서, 다음 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 환자의 폐경기 증상의 예방 및 치료에 사용된다:
화학식 I에서, R1, R4및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 (3차 아미노)(C1-6알콕시)이고; R2및 R3은 각각 수소 또는 C1-6알킬이다. 본문에 사용된 바와같이, 용어 "C1-6알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-아밀, sec-아밀, n-헥실, 2-에틸부틸, 2,3-디메틸부틸등과 같은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "C1-6알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-아밀옥시, sec-아밀옥시, n-헥실옥시, 2-에틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시등과 같은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 알콕시 라디칼을 포함한다. "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 본문에서, 용어 "(3차 아미노)(C1-6알콕시)"는 3차 아미노 라디칼로 치환된 C1-6알콕시기이다. 3차 아미노 라디칼은 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노 및 N,N-디부틸아미노와 같은 N,N-디알킬아민 또는 폴리메틸렌이민, 예를들면, 피페리딘, 피롤리딘, N-메틸피페라진 또는 모르폴린일 수 있다. 바람직한 화합물로는 R1이 C1-6알콕시이고; R2및 R3이 C1-6알킬, 특히 메틸이고; R4가 수소이고; R5가 폴리메틸렌이민형의 (3차 아미노)(C1-6알콕시)인 것을 들 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, R1은 7위치에 있고 C1-6알콕시, 특히 메톡시이고; R2및 R3각각은 메틸이고, R4는 수소이고, R5는 4위치에 있고 다음 화학식 II의 2-(피롤리딘-1-일)에톡시와 같은 (3차 아미노)(C1-6알콕시) 라디칼이다:
화학식 I의 언급된 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명에 포함된다.
트랜스 구조의 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 화합물은 라세미 혼합물로서 사용될 수 있고, 또는 단리된 d- 또는 l-거울상이성질체가 사용될 수 있다. 트랜스-l-거울상이성질체가 보다 바람직하다.
본 발명에서 사용하는데 특히 바람직한 화합물은 다음 화학식 IV의 센트크로만이다:
단지 한가지의 거울상이성질체를 나타내지만, 화학식 IV는 3- 및 4-페닐기의 트랜스 구조를 나타내도록 본문에서 사용되고 두가지의 d- 및 l-거울상이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물도 포함된다는 것을 이해한다.
3,4-디아릴크로만은 본문에 참고로 그 내용이 포함되는, 카니(Carney)등의 미국특허명세서 제3,340,276호, 볼거(Bolger)의 미국특허명세서 제3,822,287호, Ray et al., J Med Chem 19 (1976), 276-279에 개시된 바와같은 공지된 방법에 따라 제조된다. 유기금속기제 촉매된 재배열에 의한 시스 이성질체의 트랜스 구조로의 전환이 미국특허명세서 제3,822,287호에 개시되어 있다. 광학활성인 d- 및 l-거울상이성질체는 알칼리 가수분해로 광학활성인 산염을 형성하여 원하는 거울상이성질체를 생성함으로써 셀먼(Salman)등의 미국특허명세서 제4,447,622호(본문에 참고로 포함됨)에 의해 개시된 대로 제조될 수 있다. R2가 R3과 상이하고 R4가 R5와 상이하다면, 화학식 I은 8가지의 광학이성질체를 포함한다.
본 발명에서, 화학식 I의 3,4-디아릴크로만은 약학적으로 허용가능한 염, 특히 유기산 및 무기산의 염을 포함하는 산부가염의 형태로 제조될 수 있다. 그러한 염의 예로는 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산등과 같은 유기산의 염을 들 수 있다. 적당한 무기산 부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산등의 염을 들 수 있다. 산부가염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 얻어질 수 있다. 대안으로, 유리염기는 적당한 산을 함유하는 적당한 용매에 용해될 수 있고, 염은 용매를 증발시켜 단리되거나 또는 염과 용매를 다른 방법으로 분리시켜 단리될 수도 있다.
화학식 I의 3,4-디아릴크로만 및 그것의 염은 사람 및 수의학에서, 예를들면, 폐경기 증상으로 고통받는 환자의 치료에 유용하다. 본 발명에 사용하기 위해, 화학식 I의 3,4-디아릴크로만 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 담체로 조제되어 종래의 방법에 따라 비경구, 경구, 경비, 직장, 피하 또는 피내 또는 경피 투여용 의약을 제공한다. 조제물은 한가지 이상의 희석제, 충전제, 유화제, 방부제, 완충액, 부형제등을 더 포함할 수 있고 액체, 분말, 에멀션, 좌약, 리포솜, 경피 패치, 서방형 피부이식물, 정제등으로 제공될 수 있다. 본 기술분야의 숙련자는 적당한 방법으로, 그리고 Remington's Pharmaceuti- cal Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990에 개시된 바와 같은 허용된 실시에 따라 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
경구 투여가 바람직하다. 따라서, 화학식 I의 유효 화합물은 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적당한 형태로 제조된다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 담체와 조합하고 정제를 형성한다. 이와 관련하여 적당한 담체는 전분, 당, 인산이칼슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘등을 포함한다. 그러한 조성물은 습식제, 유화제, 방부제, 안정제, 착색 첨가제등과 같은 한가지 이상의 보조물질을 더 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 매일 또는 매주 1회이상 투여될 수 있다. 그러한 약학적 조성물의 유효량은 폐경기 증상에 대해 임상학적으로 현저한 효과를 제공하는 양이다. 그러한 양은 치료되는 특별한 상태, 나이, 체중 및 환자의 일반건강에 일부 좌우되고 다른 인자는 본 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 전형적인 1일 투여량은 본 발명 화합물 약 0.001 내지 약 75mg/kg을 매일 환자에게 투여하는 비독성 투여량 범위를 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 매일 또는 매주 1회이상의 단위투여량으로 투여될 수 있다. 대안으로, 이들은 피부이식에 적당한 서방형 조제물로서 제공될 수도 있다. 이식물은 원하는 기간동안 유효 화합물의 방출을 제공하도록 조제되고, 이 기간은 몇 년까지일 수 있다. 서방형 조제물은 예를들면, 본문에 참고로 포함되는 Sanders et al., J Pharm Sci 73 (1964), 1294-1297, 1984; 미국특허명세서 제4,489,056호; 및 미국특허명세서 제4,210,644호에 개시되어 있다.
다음 실시예는 제한이 아닌 예시를 위해 제공된다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 라세미 혼합물로서 그리고 단리된 l-센트크로만 및 d-센트크로만 거울상이성질체로서의 센트크로만이다. 더욱이, 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-히드록시크로만이 바람직한 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은 단리된 l-센트크로만(l-3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만)이다.
약학적으로 허용가능한 산부가염의 예는 비독성산, 즉 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산이나 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글루콘산, 락트산, 시트르산, 아스코르브산, 벤조산, 엠본산, 메탄술폰산 및 말론산과 같은 유기산중 어느 한가지와의 염이다.
본 발명을 다음 실시예에 의해 더 예시하나 이것이 보호범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 상기 설명 및 다음 실시예에 개시된 특징은 별도로 그리고 그것의 어떤 조합으로 본 발명을 다양한 형태로 실현하기 위한 요소가 될 수 있다.
시험 1
45-50세의 여성 3 내지 20명을 시험군으로 선별한다. 이 여성은 절박한 폐경기 후유증중 적어도 한가지를 나타낸다. 본 발명의 화합물을 매일 환자에게 0.001 내지 75mg/kg의 양으로 제공하고 혈관신축 증상의 빈도를 그린 스케일(Green Scale) 또는 쿠퍼만 인덱스(Kupperman Indeks) 모니터 시스템에 기입한 변수와 함께 근접 모니터한다. 본 발명의 화합물 투여를 4주동안 지속한다.
시험 2
투여기간을 3개월동안으로 하여 시험 1과 동일한 시험을 시행한다.
시험 3
이 시험은 투여 기간을 6개월동안으로 한 것만 제외하고 시험 1과 같이 시행한다. 상기 평가중에서, 환자의 한가지 이상의 후유증의 완전 정지, 또는 그것의 감소된 엄격함 또는 발생률, 또는 폐경기 상태로의 보다 급속한 진행중 어느 한가지로 정의된 활성은 본 발명의 화합물이 폐경기 증상의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.

Claims (20)

  1. 폐경기 증상의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하는 다음 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 사용.
    (화학식 I)
    상기 화학식에서, R1, R4및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 (3차 아미노)(C1-6알콕시)이고; R2및 R3은 각각 수소 또는 C1-6알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 사용된 화합물에서 R1은 C1-6알콕시, R2및 R3은 C1-6알킬, R4는 수소 그리고 R5는 (3차 아미노)C1-6알콕시인 것을 특징으로 하는 사용.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1은 메톡시인 것을 특징으로 하는 사용.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 사용.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, R3은 메틸인 것을 특징으로 하는 사용.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 사용.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 있어서, R5는 다음 화학식 II로 표시된 기인 것을 특징으로 하는 사용.
    (화학식 II)
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물은 단리된 d- 또는 l-거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 사용.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식 III을 갖는 것을 특징으로 하는 사용.
    상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 상기 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물은 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-히드록시크로만인 것을 특징으로 하는 사용.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물은 단리된 l-거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 사용.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식 IV를 갖는 센트크로만 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만인 것을 특징으로 하는 사용.
    (화학식 IV)
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 화합물은 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만의 단리된 l-거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 사용.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여에 적당한 형태인 것을 특징으로 하는 사용.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물은 매일 약 0.001 내지 75mg/kg의 투여량으로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물은 매일 또는 매주 1회 이상 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물은 피부 이식물의 형태인 것을 특징으로 하는 사용.
  18. 폐경기 증상을 치료 또는 예방하는데 충분한 양으로 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한항에 사용된 상기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 임상학적 유효량으로 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 폐경기 증상의 치료 및 예방 방법.
  19. 폐경기 증상의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 항들에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물의 임상학적 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 폐경기 증상의 치료 또는 예방 방법.
  20. 어떤 신규한 특징 또는 본문에 기재된 특징의 조합.
KR1019980705294A 1996-01-11 1997-01-09 폐경기 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용 KR19990077156A (ko)

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