KR19980701383A - 부인병 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia) - Google Patents

Abstract

본 발명은 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 자궁내막암, 다낭포성 난소증후군 및 무배란성 출혈을 포함한 부인병 질환의 치료 또는 예방과, 그리고 자궁내막 박막화용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 수용가능한 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 신규한 이용을 제공한다.

(화학식 I)

상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며; R2 및 R3는 각각 수소 또는 저급 알킬이다.

Description

부인병 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용

여성의 가슴과 생식기에서의 많은 내분비선 질환은 관련된 조직상의 에스트로젠에 의한 이상 자극과 관련된다.

자궁내막증은 자궁강 외측의 자궁내막 조직의 발생에 의하여 특징지어지는 질환이다. 이 조직은 정상적인 월경 주기동안 발생하는 고리형 에스트라디올 자극에 민감하다. 그 증상은 월경곤란, 이상성감, 불임증, 복통, 변비 및 기계적 장폐색증을 포함한다. 현재 자궁내막증의 치료법은 수술이거나, 에스트로젠과 게스타젠의 조합 또는 게스타젠만에 의한 연속적이거나 주기적인 치료에 의한 난소기능의 내과적 억제, 또는 테스토스테론의 합성 게스타젠 유사 유도체를 사용한 억제이다. 수술은 비용이 들며, 자궁내막증이 국부적일 경우에만 적합하다. 다나졸 치료가 비용이 들고 폐경기 증후군 및 남성화 같은 부작용이 있는 반면에, 다양한 조합형태의 에스트로젠/게스타젠은 출혈질환과 관련된다.

본 발명의 한 목적은 자궁내막증의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

배란 주기에서의 월경 곤란 및 무배란 주기에서의 기능장애성 자궁 출혈은 규칙적인 배란 주기에 필요한 동시성 시상하부-하수체-난소 패턴의 일시적 파괴로 특징지어지는 질환이다. 또한 기능장애성 자궁 출혈은 에스트로젠의 갑작스런 사용중지 또는 장기간의 에스트로젠 자극후의 급진전적 출혈에 기인할 수도 있다. 그러므로 이들 질환의 병인은 통상적으로 비정상적인 자궁내막의 에스트로젠 자극을 포함한다. 최근에 이들 질환의 치료는 출혈성 질환 및 폐경기 유사 증후군의 다른 형태와 관련될 수 있는 에스트로젠 경구 피임약의 다양한 식이요법을 수반한다.

본 발명의 한층 더한 목적은 기능장애성 출혈의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 무배란성 출혈의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

자궁내막 박리 및 절제술과 같은 수술적 기법이 기능장애성 자궁 출혈이 있는 여성에서 자궁 절제술의 대안으로서 증가적으로 사용되고 있다. 이것은 여성이 일일 환자로서 치료되도록 하며, 회복기간을 6주에서 2-3일로 줄여준다. 기능장애성 자궁 출혈은 여성의 가임기간동안 20%의 여성에게 발생하는 것으로 추정된다. 자궁내막의 사전박막화는 박리에서 잠재적 위험 조건인 유체 흡수를 감소시킴으로써 최적의 수술조건을 만든다. 지금으로서는 비용이 들며, 폐경기 증후군 및 남성화 같은 부작용과 관련되어 있는 다나졸만이 이같은 적용에 인가를 받았다.

그러므로 본 발명의 또 다른 목적은 예컨대 자궁에 대한 수술전의 자궁내막의 박막화에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

자궁내막암은 미국에서 가장 일반적인 부인병학적 불치병이고, 그 발병율이 증가하고 있다. 일부환자는 자궁내막암에 걸릴 높은 위험에 처해 있으며, 그 예로는 비만, 당뇨, 고혈압 및 불임환자; 배란부전 및 기능장애성 출혈환자; 장기적인 에스트로젠 사용자; 그리고 심각한 정도의 자궁내막 증식환자를 들 수 있다. 이런 많은 위험 요소의 공통의 특징은 과다한 에스트로젠 자극이다. 이 근본적인 다양한 위험 요소의 치료를 위한 다양한 가능성을 제외하고는 자궁내막의 수준에서의 암의 발전을 줄일 수 있는 치료요법이 없다.

본 발명의 또 다른 목적은 자궁내막암의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

다낭포성 난소는 다양한 수준의 내협막 황체화와 다양한 수준의 에스트로젠 과잉생산을 가지는 다발성 모포 낭종증 또는 낭포성 난포에 의해 특징지어진다. 이것은 불임증을 유발시키며 다양한 출혈질환에 걸릴 위험 및 자궁내막암을 발생시킬 위험을 증가시키는 일정하고 장기간의 자궁내막 에스트로젠 자극을 일으킬 것이다. 다낭포성 난소의 치료는 대개 환자의 임신에 대한 요구에 의해 관리되며, 치료요법은 외과적 또는 내과적 배란 유도중의 하나로 구성된다. 만약 이것이 성공적이지 못하다고 증명된다면, 그 환자는 경구 에스트로젠 피임약으로 치료될 수 있지만 그것은 다른 출혈 질환을 일으킬 수 있으며, 장기간의 치료 이후에 자궁내막암을 발생시킬 위험을 증가시킨다.

본 발명의 또 하나의 목적은 다낭포성 난소 증후군의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

센트크로만은 항에스트로젠 활성을 가지는 비스테로이드계 화합물로 알려져 있다. 이것은 인도에서 경구 피임약으로 사용되고 있다(예로서 Salman 등의 미국 특허명세서 No. 4,447,622; Singh et al.,Acta Endocrinal(Copenh)126(1992), 444-450; Grubb,Curr Opin Obstet Gynecol 3(1991), 491-495; Sankaran et al.,Contraception 9(1974), 279-289; 인도 특허명세서 No. 129187 참조). 센트크로만은 또한 발달된 유방암의 치료를 위한 항암제로서 조사되었다(Misra et al.,Int J Cancer 43(1989), 781-783). 최근에 일종의 라세미산염으로서 센트크로만이 혈청 농도의 현저한 감소로 표현되는 콜레스테롤치를 내리는 약제로서 효과가 있는 것으로 밝혀졌다(S.D. Bain et al.,J Min Bon Res 9(1994),S 394).

미국특허 5,280,040은 3,4-디아릴크로만과 그것의 약학적 수용가능염을 사용하여 골질 손실을 줄이기 위한 방법 및 약학적 조성물을 기술하고 있다.

본 발명은 부인병 질환, 특히 자궁내막증,기능장애성 출혈, 자궁내막암, 다낭포성 난소 증후군 및 무배란성 출혈로 고통받는 환자의 치료와 그 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 사용에 관한 것이다. 더욱이 본 발명은 예컨대 자궁에 대한 수술전에 자궁내막의 박막화를 유도하기 위한 화학식 I의 화합물의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그 화합물로 이루어지는 약학적 조성물과 그 화합물 및 그 약학적 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.

본 발명의 간략한 설명

놀랍게도 청구항 1 내지 7에서 언급된 것과 같은 화학식 I의 화합물이 부인병 질환, 특히 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 자궁내막암, 다낭포성 난소 증후군 및 무배란성 출혈로 고통받는 환자의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 더욱이, 놀랍게도 청구항 7에서 언급된 것과 같은 화학식 I의 화합물이 자궁내막의 박막화를 유도하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 대표적인 3,4-디아릴크로만, 센트크로만(3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[p-(베타-피롤리디노에톡시)페닐]-7-메톡시크로만)이 무엇보다도 래트에 있어서 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 무배란성 출혈 및 다낭포성 난소 증후군에 대하여 효과적이라는 발견에 부분적으로 근거를 두고 있다. 이 동물 모델은 폐경기전의 상태을 모방하며, 일반적으로 상기 언급된 적용의 모델로서 인식된다. 그러므로 이들 데이타는 3,4-디아릴크로만이 인간과 같은 영장류를 포함한 포유동물에서 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 무배란성 출혈 및 다낭포성 난소 증후군의 치료제로서 유용함을 알려준다.

더구나 본 발명은 대표적인 3,4-디아릴크로만, 센트크로만(3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[p-(베타-피롤리디노에톡시)페닐]-7-메톡시크로만)이 무엇보다도 레트에 있어서 자궁내막암에 대하여 효과적이라는 발견에 부분적으로 근거를 두고 있다. 이들 동물 모델은 폐경기무렵의 상태을 모방하며, 일반적으로 자궁내막암의 모델로서 인식된다. 그러므로 이들 데이타는 3,4-디아릴크로만이 인간과 같은 영장류를 포함한 포유동물에서 자궁내막암의 치료제로서 유용함을 알려준다.

부가적으로, 본 발명은 대표적인 3,4-디아릴크로만, 센트크로만이 무엇보다도 래트에 있어서 예컨대 자궁조직의 수술전에 자궁내막의 박막화를 위한 약제로서 효과적이라는 발견에 부분적으로 근거를 두고 있다. 이들 동물 모델은 폐경기전의 상태를 모방하며, 일반적으로 자궁내막 증식의 모델로서 인식된다. 그러므로 이들 데이타는 3,4-디아릴크로만이 예컨대 자궁조직의 수술전에 자궁내막의 박막화를 유도하기 위한 약제로서 유용함을 알려준다.

본 발명의 범위에서, 청구항 1 내지 7에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 여기에 언급된 적용을 대하여 환자에게 사용된다. 화학식 I에서, R1, R4 및 R5는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이고, R2 및 R3는 각각 수소 또는 저급알킬이다. 여기에 사용된 바와 같은, 용어 저급알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-아밀, sec-아밀, n-헥실, 2-에틸부틸, 2,3-디메틸부틸 등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 용어 저급알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-아밀록시, sec-아밀록시, n-헥실록시, 2-에틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알콕시 라디칼을 포함한다. 할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 3차 아미노 라디칼은 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디부틸과 같은 디알킬아민, 또는 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, N-메틸피페라진 또는 모르폴린 같은 폴리에틸렌이민이 될 수 있다. 바람직한 화합물은 R1이 저급알콕시이고; R2 및 R3는 저급 알킬, 특히 메틸이며; R4는 수소이고; 그리고 R5는 폴리메틸렌이민 형태의 (3차 아미노)(저급알콕시)인 화합물을 포함한다. 특히 더 바람직한 구체예에서는, R1은 7-위치에 있고, 저급 알콕시, 특히 메톡시이며; 각각의 R2 및 R3는 메틸이고; R4는 수소이며, R5는 4-위치에 있고 피롤리디노에톡시 같은 (3차 아미노)(저급알콕시)이다. 언급된 화학식 I의 화합물의 모든 약학적 수용가능염은 본 발명에 포함된다.

트랜스배열된 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 화합물은 라세미 혼합물로서 사용되거나, 분리된 d- 또는 l-거울상이성질체가 사용될 수 있다. 트랜스-l-거울상이성질체가 더 바람직하다.

본 발명에서의 사용상 특히 바람직한 화합물은 청구항 17에서 언급된 바와 같은 화학식 IV를 갖는 센트크로만이다.

오직 하나의 거울상이성질체가 나타난다 할지라도, 화학식 IV는 여기에서 3- 및 4-페닐기의 트랜스배열을 표시하기 위하여 사용되며, 라세미 혼합물뿐만 아니라 d- 및 l-거울상이성질체 모두가 포함되는 것으로 이해될 것이다.

3,4-디아릴크로만은 여기에서 참고문헌으로 인용된 Carney의 미국 특허 명세서 No. 3,340,276, Bolger의 미국 특허 명세서 No. 3,822,287 및 Ray 등의J Med Chem 19(1976), 276-279에서 개시된 방법과 같은 알려진 방법에 따라 제조된다. 유기금속 염기-촉매된 전위반응에 의한 시스(Cis)이성질체의 트랜스(Trans)배열로의 전환은 미국 특허 명세서 No. 3,822,287에서 개시되어 있다. 광학적으로 활성인 d- 및 l-거울상이성질체는 광학적으로 활성인 산 염을 형성하고 그것을 알칼리 가수분해하여 원하는 거울상이성질체를 생성함으로서 미국 특허 명세서 No. 4,447,622(여기에 참고문헌으로 인용된)에서 Salman 등에 의하여 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 발명에서는 3,4-디아릴크로만이 약학적으로 수용가능한 염의 형태, 특히 유기산 및 무기산의 염을 포함한 산 부가 염의 형태로 제조될 수 있다.

그와 같은 염의 예는 푸마르산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산등의 염을 포함한다. 이 산 부가 염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 얻어질 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 포함한 적합한 용매에 용해시키고, 그 염을 용매의 증발이나 또는 염과 용매의 다른식의 분리에 의해 분리할 수 있다.

3,4-디아릴크로만과 그 염은 예컨대 부인병 질환 특히 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 자궁내막암, 다낭포성 난소 증후군 및 무배란성 출혈로 고통받는 환자의 치료와 더욱더는 자궁내막의 박막화를 유도하기 위한 인간 및 수의학적 약제로서 유용하다. 본 발명의 사용상에서, 3,4-디아릴크로만과 그 약학적 수용가능 염은 통상적인 방법에 따라 비경구, 경구, 비강, 직장, 피하나 피내, 또는 경피투여용의 약제를 제공하기 위하여 약학적으로 수용가능한 담체와 함께 조제된다. 조제물은 하나 이상의 희석제, 충전제, 유화제, 방부제, 완충제, 부형제 등을 포함할 수 있으며, 액체, 분말, 유제, 좌약, 리포솜, 경피첩부제, 서방형 피부이식편, 정제 등의 형태로 제공될 수 있다. 이 분야의 숙련자는Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990에서 개시된 바와 같은 적절한 방식과 허용된 용례에 따라 본 화합물을 조제할 수 있다.

경구 투여가 바람직하다. 따라서 본 활성 화합물은 정제나 캡슐같은 경구투여에 적절한 형태로 제조된다. 전형적으로, 그 화합물의 약학적 수용가능염은 담체와 조합되고 정제로 성형된다. 이점에서 적합한 담체는 전분, 당, 인산이칼슘, 스테아르산칼슘,스테아르산마그네슘 등을 포함한다. 그와 같은 조성물은 습윤제,유화제, 방부제, 안정화제, 착색제등과 같은 하나 이상의 보조 물질을 더 포함한다.

약학적 조성물은 일 또는 주당 1회 이상 투여된다. 그와 같은 약학적 조성물의 효과적인 양은 부인병 질환 특히 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 자궁내막암, 다낭포성 난소 증후군 및 무배란성 출혈에 대하여 또는 자궁내막의 박막화를 유도하는데 임상적으로 현저한 효과를 제공하는 양이다. 그와 같은 양은 치료할 특정 상태, 환자의 나이, 체중 및 일반적 건강상태, 그리고 본 기술분야의 숙련자에게 명백한 다른 요인에 부분적으로 의존한다.

본 약학적 조성물은 일 또는 주당 1회 이상 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 그것은 피부이식에 적합한 서방형 조제물로서 제공될 수 있다.이식편은 몇 년이 될 수 있는 원하는 기간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 제공하도록 조제된다. 서방형 조제물은 예컨대 여기에 참고문헌으로 인용된 Sanders 등의J Pharm Sci 73(1964), 1294-1297, 1984, 미국 특허 명세서 No. 4,489,056 및 미국 특허 명세서 No. 4,210,644에서 개시되어 있다.

다음의 예는 제한이 아니라 예시의 수단으로 제공된다.

바람직한 화합물의 예는 라세미 혼합물 및 l- 및 d-거울상이성질체로서의 센트크로만이다. 더욱이, 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-히드록시크로만이 바람직한 화합물이다. 더 바람직한 화합물은 분리된 l-센트크로만(l-3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[p-(베타-피롤리디노에톡시)페닐]-7-메톡시크로만)이다.

약학적으로 수용가능한 산 부가 염의 예는 무독성산, 염산, 황산, 인산과 같은 무기산이나 푸마르산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글루콘산, 락트산, 시트르산, 아스코르브산, 벤조산, 엠본산, 메탄술폰산 및 말론산과 같은 유기산과의 염이다.

본 발명은 다음의 실시예에 의해서 좀 더 설명되지만 이 실시예가 보호범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다. 이미 전술한 설명에서와 다음의 실시예에서 개시되는 특징은, 독립적 및 그것의 어떤 조합으로서, 본 발명을 다양한 형태로 현실화하기 위한 요소이다.

시험 1

센트크로만의 경쟁적인 항에스트로젠 작용을 성적으로 성숙한 정상적인 Sprague-Dawley 래트의 자궁조직에서 논증하였다.

20마리의 성적으로 성숙한 Sprague-Dawle 암컷래트(200-225g)를 Mollegaards 사육센터, LI Skensved, Denmark에서 얻었다. 그 래트를 매달린 금속 우리에 두마리씩의 군으로 수용하였으며, 한주 동안 물과 음식에 마음대로 접근하도록 했다. 최소 상대 습도를 40%로 하여 실온을 20℃±1.5℃로 유지하였다. 실내의 광주기는 12시간은 밝게, 12시간은 어둡게 하였다.

1주동안의 환경 순응 기간이 지난후에, 래트를 불규칙하게 각 4 마리씩 다섯 개의 치료군으로 분류하였고, 시험 화합물로 매일 경구 치료를 시작하였다. 시험 화합물을 14일 동안 다섯가지의 투여량으로 투여하였다(0 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 75 mg/kg/일). 투여 기간 후에 그 동물의 체중을 재고, CO₂에 의한 질식사로 희생시키며, 중심선 절개를 통하여 자궁을 제거하며, 수건위에서의 부드러운 흡입후에 자궁의 습중량을 측정하였다.

아래의 표 1에 보이는 데이터는 치료된 래트간의 비교적인 결과를 보여준다. 손상되지 않은 난소를 가진 성적으로 성숙한 래트의 센트크로만 치료는 자궁의 현저한 발육부전을 유도한다.

군	체중 (g)	자궁중량 (g)	자궁/몸체 (mg/g)
0 mg/kg/일	182	0.49	2.71
5 mg/kg/일	159	0.18	1.15
10 mg/kg/일	165	0.21	1.25
25 mg/kg/일	153	0.20	1.30
75 mg/kg/일	135	0.18	1.32

이 관찰로부터 센트크로만이 자궁에 대한 에스트로젠의 정상적 자극효과에 대한 길항제로서 작용하는 것으로 결론 지을 수 있다. 이것은 이들 래트에서의 위축된 자궁내막을 보인 차후의 현미경검사에 의해 뒷받침되었다.

Claims (36)

1. 부인병 질환의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 수용가능한 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 사용.

   상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며; R2 및 R3는 각각 수소 또는 저급 알킬이다.
2. 제 1 항에 있어서, 자궁내막증의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 수용가능한 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 사용.

   (화학식 I)

   상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며; R2 및 R3는 각각 수소 또는 저급 알킬이다.
3. 제 1 항에 있어서, 기능장애성 출혈의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 수용가능한 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 사용.

   (화학식 I)

   상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며; R2 및 R3는 각각 수소 또는 저급 알킬이다.
4. 제 1 항에 있어서, 자궁내막암의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 수용가능한 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 사용.

   (화학식 I)

   상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며; R2 및 R3는 각각 수소 또는 저급 알킬이다.
5. 제 1 항에 있어서, 다낭포성 난소 증후군의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 수용가능한 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 사용.

   (화학식 I)

   상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며; R2 및 R3는 각각 수소 또는 저급 알킬이다.
6. 제 1 항에 있어서, 무배란성 출혈의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 수용가능한 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 사용.

   (화학식 I)

   상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며; R2 및 R3는 각각 수소 또는 저급 알킬이다.
7. 제 1 항에 있어서, 자궁의 박막화를 위한 약학적으로 수용가능한 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 사용.

   (화학식 I)

   상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며; R2 및 R3는 각각 수소 또는 저급 알킬이다.
8. 제 1 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에 있어서, 사용된 화합물의 R1이 저급알콕시이고, R2 및 R3는 저급알킬이며, R4는 수소이고, 그리고 R5는 3차아미노 저급 알콕시인 것을 특징으로 하는 사용.
9. 제 1 항 내지 제 8 항중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메톡시인 것을 특징으로 하는 사용.
10. 제 1 항 내지 제 9 항중의 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 것을 특징으로 하는 사용.
11. 제 1 항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 있어서, R3가 메틸인 것을 특징으로 하는 사용.
12. 제 1 항 내지 제 11 항중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 것을 특징으로 하는 사용.
13. 제 1 항 내지 제 12 항중의 어느 한 항에 있어서, R5가 아래의 화학식 II에서 언급된 바와 같은 기인 것을 특징으로 하는 사용.
14. 제 1 항 내지 제 13 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 분리된 d- 또는 l-거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 사용.
15. 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 아래에 언급된 바와 같은 화학식 III을 갖고 치환기가 상기 청구항 1에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 사용.
16. 상기 청구항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 분리된 l-거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 사용.
17. 제 1 항 내지 제 15 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 아래에 언급된 바와 같은 화학식 IV를 갖는 센트크로만인 것을 특징으로 하는 사용.
18. 제 17 항에 있어서, 상기 화합물이 분리된 d- 또는 l-거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 사용.
19. 제 17 항에 있어서, 상기 화합물이 분리된 l-거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 사용.
20. 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이 경구투여에 적합한 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 사용.
21. 제 1 항 내지 제 20 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하루에 환자 kg당 약 0.001-75mg의 범위, 바람직하게는 약 0.01-75mg의 범위, 더 바람직하게는 약 0.01-50mg의 범위, 특히 약 0.1-25 mg의 범위로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
22. 제 1 항 내지 제 21 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 일 또는 주당 1회 이상 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
23. 제 1 항 내지 제 21 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 피부이식편의 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 사용.
24. 상기의 사용 청구항중의 어느 항에서 사용되는 것으로 언급된 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 임상적으로 효과적인 양을 자궁내막증의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 자궁내막증의 치료 및 예방 방법.
25. 상기의 사용 청구항중의 어느 한항에서 사용되는 것으로 언급된 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 임상적으로 효과적인 양을 기능장애성 출혈의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 기능장애성 출혈의 치료 및 예방 방법.
26. 상기의 사용 청구항중의 어느 한항에서 사용되는 것으로 언급된 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 임상적으로 효과적인 양을 자궁내막암의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 자궁내막암의 치료 및 예방 방법.
27. 상기의 사용 청구항중의 어느 한항에서 사용되는 것으로 언급된 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 임상적으로 효과적인 양을 다낭포성 난소 증후군의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 다낭포성 난소 증후군의 치료 및 예방 방법.
28. 상기의 사용 청구항중의 어느 한항에서 사용되는 것으로 언급된 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 임상적으로 효과적인 양을 무배란성 출혈의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 무배란성 출혈의 치료 및 예방 방법.
29. 상기의 사용 청구항중의 어느 항에서 사용되는 것으로 언급된 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 수용가능염의 임상적으로 효과적인 양을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 자궁내막 박막화 방법.
30. 자궁내막증의 치료의 필요성이 있는 환자에게 이전의 청구항에 따른 화합물 및 약학적 수용가능 조성물의 임상적으로 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어지는 자궁내막증의 치료 또는 예방 방법.
31. 기능장애성 출혈의 치료의 필요성이 있는 환자에게 이전의 청구항에 따른 화합물 및 약학적 수용가능 조성물의 임상적으로 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어지는 기능장애성 출혈의 치료 또는 예방 방법.
32. 자궁내막암의 치료의 필요성이 있는 환자에게 이전의 청구항에 따른 화합물 및 약학적 수용가능 조성물의 임상적으로 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어지는 자궁내막암의 치료 또는 예방 방법.
33. 다낭포성 난소 증후군의 치료의 필요성이 있는 환자에게 이전의 청구항에 따른 화합물 및 약학적 수용가능 조성물의 임상적으로 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어지는 다낭포성 난소 증후군의 치료 또는 예방 방법.
34. 무배란성 출혈의 치료의 필요성이 있는 환자에게 이전의 청구항에 따른 화합물 및 약학적 수용가능 조성물의 임상적으로 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어지는 무배란성 출혈의 치료 또는 예방 방법.
35. 자궁내막 박막화의 필요성이 있는 환자에게 이전의 청구항에 따른 화합물 및 약학적 수용가능 조성물의 임상적으로 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어지는 자궁내막 박막화 방법.
36. 여기에 기술된 어떤 신규한 특징 또는 특징들의 조합.