KR19980701547A - 비만의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity) - Google Patents

비만의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity) Download PDF

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KR19980701547A
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니엘스 코르스가르트
미카엘 샬미
스티븐 베인
비르기테 호르트 굴다머
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슈타르 피아
노보 노르디스크 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 비만의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 화학식 I를 가지는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 새로운 사용을 제공한다.
(화학식 I)
여기에서, R1,R4및 R5는 각각 수소,히드록시,할로겐,트리플루오로메틸,저급알킬,저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며;R2및 R3는 각각 수소 또는 저급알킬이다.

Description

비만의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용
비만은 아테롬성동맥경화증,고혈압 및 당뇨병과 같은 매우 많은 일상적인 질병의 발전에 대하여 잘 알려진 위험 요소이다. 비만한 사람과 그에 의한 이들 질병의 발생률이 전체 산업화된 사회에 걸쳐 증가하고 있다. 운동,다이어트 및 음식물 제한법을 제외하고, 현재는 효과적이고 수용가능하게 체중을 줄이는 납득할만한 약학적 치료법이 없다. 그러나 치명적이고 일상적인 질병에서의 한 위험요소로서의 간접적이지만 중요한 그 효과때문에, 비만 치료법을 발견하는 것이 중요할 것이다.
비만이라는 용어는 지방 조직의 과다를 의미한다. 이와 관련하여, 비만은 건강상의 위험을 부여하는 어떤 정도라도 과다한 지방과다로 가장 잘 판단된다. 정상인과 비만인과의 구분은 단지 대략적일 수 있지만, 지방과다에 의해서 부여되는 건강상의 위험은 아마도 지방의 증가에 따라 연속적일 것이다. Framingham의 연구에서 바람직한 체중의 20% 초과는 명확하게 건강상의 위험을 부여한다고 논증하였다(Mann GV N. Engl.J.Med 291:296,1974). 미국에서는 비만에 대한 국립위생연구소 합의 심사원단은 젊은 성인에 대하여 상대 체중의 20% 증가 또는 85번째 백분위수 이상인 체중 지수(BMI= 킬로그램 단위의 체중/미터단위의 신장)는 건강상 위험한 상태라는 것에 합의하였다. 이 기준의 사용에 의하면 미국에서는 성인남자의 20-30%, 성인 여자의 30-40%가 비만이다(NIH, Ann Intern Med 103:147,1985).
심지어 가벼운 비만도 조기 사망, 당뇨병, 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 담낭 질병, 그리고 모종의 암에 대한 위험을 증가시킨다. 산업화된 서구사회에서는 과거 몇 십년동안 비만의 빈도가 현저하게 증가하여 왔다. 비만의 높은 빈도와 그에 의한 건강상의 결과 때문에, 그 예방과 치료는 공중위생상 높은 우선 순위가 되어야 한다.
에너지 섭취량이 소비량을 초과할 때, 초과열량은 지방조직내에 저장되고 만약 이 전체적인 과잉균형이 지속되면,비만이 발생하게 되는데, 즉 체중균형에 대한 두가지 구성요소가 있으며, 양측면(섭취 또는 소비)의 이상이 비만을 가져오는 것이다.
먹는 행위의 조정은 불완전하게 이해되고 있다. 식욕은 어느정도 시상하부내의 분리된 지역, 즉, 시상하부의 복측외측핵내(VLH)의 급식 신경중추(feeding center)와 복측내측 시상하부(VMH)내의 포만 신경중추(satiety center)에 의해 통제된다. 대뇌피질은 급식 신경중추로부터 먹는 것을 자극시키는 양의 신호를 받고, 포만 신경중추는 억제적 충동을 급식신경중추에 보냄으로써 이 과정을 조정한다. 몇개의 조정과정이 이 시상하부 신경중추에 영향을 미친다. 포만신경중추는 식사를 함에 따르는 혈장 글루코스 및/또는 인슐린의 증가에 의해 활성화될 수 있다. 식사에 의해 유발된 위 팽창은 또 다른 가능한 억제 요인이다. 부가적으로, 시상하부 신경중추는 카테콜라민에 민감하고, 베타-아드레날린 자극은 먹는 행동을 억제시킨다. 결국, 대뇌 피질은 먹는 행동을 통제하고, 급식 신경중추에서 대뇌 피질로의 충동량은 오직 한 개만 입력된다. 심리적,사회적,그리고 유전적 요소가 또한 음식물 섭취에 영향을 미친다.
현재에는 다양한 기술이 초기 체중 감량에 영향을 미치는데 사용될 수 있다. 불행히도 초기 체중 감량은 최적의 치료 목적이 아니다. 오히려 문제는 대부분의 비만 환자가 결국은 그들의 체중을 되찾는 것이다. 체중 감량을 확립 및/또는 유지하는 효과적 수단은 오늘날 비만의 치료에 있어서 주요한 과제이다.
센트크로만은 항에스트로젠 활성을 가지는 비스테로이드계 화합물로 알려져 있다. 이것은 인도에서 경구 피임약으로 사용되고 있다(예로서 Salman et al.,미국 특허 명세서 No.4,447,622;Singh et al.,Acta Endocrinol(Copenh)126(1992), 444-450;Grubb,Curr Opin Obstet Genecol3(1991),491-495;Sankaran et al.,Contraception 9(1974),279-289;인도 특허 명세서 No.129187를 보라). 센트크로만은 또한 진전된 유방암의 치료를 위한 항암제로서 조사되었다(Misra et al.,Int J Cancer 43(1989),781-783. 최근에 라세미체로서의 센트크로만은 혈청 농도의 현저한 감소로 표현되는 콜레스테롤 감소약제로서의 효능이 있음이 밝혀졌다(S.D. Bain et al.,J Min Bon Res 9(1994), 394)
미국특허 5,280,040은 3,4-디아릴크로만과 그것의 약학적으로 허용되는 염을 사용하여 골 손실을 줄이기 위한 방법 및 약학적 조성물을 설명하고 있다.
오늘날 비만의 치료 또는 예방에 유용한 조성물 및 방법에 대한 그 분야에서의 필요성이 남아 있다.
본 발명의 한가지 목적은 비만의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 비만으로 고통받는 환자의 치료와 그 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그 화합물로 이루어지는 약학적 조성물과 그 화합물 및 약학적 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 간략한 설명
놀랍게도 청구항 제1항에서 언급된 것과 같은 화학식 I의 화합물이 비만의 치료 또는 예방에 사용될수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 대표적인 3,4-디아릴크로만,센트크로만(3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만)이 무엇보다도 토끼에 있어서 비만에 대하여 효과적이라는 발견에 부분적으로 근거를 두고 있다. 센트크로만은 라세미 혼합물이다. 이 동물 모델은 일반적으로 비만의 모델로서 인식된다. 그러므로 이 데이타는 화학식 I의 3,4-디아릴크로만이 인간과 같은 영장류를 포함한 포유동물에서 비만의 치료제로서 유용함을 알려준다.
본 발명의 범위에서,청구항 제 1항에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 비만 환자에 대하여 사용된다. 화학식 I에서, R1,R4및 R5는 각각 수소,할로겐,트리플루오로메틸,저급알킬,저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이고, R2및 R3는 각각 수소 또는 저급알킬이다. 여기에 사용된 바와 같이, 용어 저급알킬은 메틸,에틸,n-프로필,이소프로필,n-부틸,tert-부틸,n-아밀,sec-아밀,n-헥실,2-에틸부틸,2,3-디메틸부틸등과 같이 1내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 용어 저급알콕시는 메톡시,에톡시, n-프로폭시,이소프로폭시,n-부톡시,tert-부톡시,n-아밀옥시,sec-아밀옥시,n-헥실옥시,2-에틸부톡시,2,3-디메틸부톡시 등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알콕시 라디칼을 포함한다. 용어 할로겐은 클로로,플루오로,브로모 및 요오도를 포함한다. 3차아미노 라디칼은 N,N-디메틸아미노,N,N-디에틸아미노,N,N-디프로필아미노, N,N-디부틸아미노와 같은 N,N-디알킬아민이나,또는 예로서 피페리딘,피롤리딘, N-메틸피페라진 또는 모르폴린 같은 폴리메틸렌이민이 될수 있다. 여기에서, 용어 (3차 아미노)(저급알콕시)는 3차 아미노기에 의하여 치환된 저급 알콕시기이다. 바람직한 화합물은 R1이 저급알콕시이고;R2및 R3는 저급 알킬, 특히 메틸이며;R4는 수소이고;그리고 R5는 폴리메틸렌이민 형태의 (3차 아미노)(저급알콕시)인 화합물을 포함한다. 특히 더 바람직한 구체예에서는, R1는 7-위치에 있고, 저급알콕시, 특히 메톡시이며; 각각의 R2및 R3는 메틸이고;R4는 수소이며,R5는 4-위치에 있고 2-(피롤리딘-1-일)에톡시같은 (3차 아미노)(저급알콕시) 라디칼이다. 본 발명에 포함되는 것은 모두 언급된 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
트랜스구조의 화학식 I의 화합물울 사용하는 것이 바람직하다. 이 화합물은 라세미 혼합물로서 사용되거나, 분리된 입체이성질체, 예컨대 d- 또는 l-거울상이성질체가 사용될 수 있다. 트랜스-l-거울상이성질체가 더 바람직하다.
본 발명에서의 사용을 위해 특히 바람직한 화합물은 l-센트크로만 및 d-센트크로만으로 구성된 센트크로만이다. 아마도 l-센트크로만은 화학식IV를 갖는다.
3,4-디아릴크로만은 여기에서 참고문헌으로 인용된 Carney의 미국 특허 명세서 No.3,340,276,Bolger의 미국 특허 명세서 No.3,822,287 및 Ray 등의J Med Chem 19(1976),276-279에서 개시된 방법과 같이 잘 알려진 방법에 따라 제조된다.유기금속 염기-촉매작용된 전위반응에 의한 시스이성질체의 트랜스 구조로의 전환은 미국 특허 명세서 No.3,822,287에서 개시된다. 광학적으로 활성인 d- 및 l-거울상이성질체는 광학적으로 활성의 산 염을 형성하고 이것을 알칼리 가수분해시켜 요구된 이성질체를 생산함으로써 미국 특허 명세서 No.4,447,622(참고문헌에 인용된)에서 Salman 등에 의하여 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 만약 R2가 R3와 다르고,R4가 R5와 다르다면, 화학식 I는 8 개의 광학적 이성질체를 포함한다.
본 발명에서는,화학식 I의 3,4-디아릴크로만이 약학적으로 허용되는 염의 형태, 특히 유기산 및 무기산의 염을 포함한 산-부가염의 형태로 제조될 수 있다. 그와 같은 염의 예는 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산등과 같은 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산-부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산등의 염을 포함한다. 산 부가염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 얻어질 수 있다. 대안으로, 유리염기를 적절한 산을 함유한 적합한 용매에 용해시키고, 염은 용매를 증발시키거나 또는 염과 용매를 달리 분리함으로써 단리될 수 있다.
화학식 I의 3,4-디아릴크로만과 그염은 예컨대 비만으로 고통받는 환자의 치료에서 인간 및 수의학적 약제로서 유용하다. 본 발명의 사용을 위해 3,4-디아릴크로만과 그 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 방법에 따라 비경구,경구,비강,직장,피하나 피내,또는 경피투여용의 약제를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 조제된다. 조제물은 하나 이상의 희석제, 충전제, 유화제, 방부제, 완충제, 부형제등을 포함할 수 있으며, 액체,분말,유제,좌약,리포좀,경피첩부제,서방형,피부이식편, 정제 등과 같은 형태로 제공될 수 있다. 이 분야의 숙련자는Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,ed., Mack Publishing Co.,Easton,PA,1990에서 개시된 바와 같이 허용된 관행에 따라 적절한 방식으로 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
경구투여가 바람직하다. 따라서 화학식 I의 활성화합물은 정제나 갭슐같은 경구투여용의 적절한 형태로 제조된다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 담체와 조합되고 정제형태로 성형된다. 이점에서 적합한 담체는 전분, 당, 인산이칼슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘 등을 포함한다. 그와 같은 조성물은 습윤제,유화제,방부제,안정화제,착색제등과 같은 하나 이상의 보조물질도 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 일 또는 주당 1회이상 투여된다. 그와 같은 약학적 조성물의 효과적인 양은 비만에 대하여 임상적으로 상당한 효과를 제공하는 양이다. 그와 같은 양은 부분적으로는, 치료할 구체적인 상태, 환자의 나이, 체중 및 일반적 건강상태, 그리고 본 분야의 숙련자에게는 명백한 다른 요인들에 의존한다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 일 또는 주당 1회이상 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 그것은 피부이식에 적합한 서방형 제제로서 제공될 수도 있다. 이식편은 몇 년이 될 수 있는 요구된 기간을 통한 활성 화합물의 방출을 제공하도록 조제된다. 서방형 제제는 예컨대 여기에서 참고문헌으로 인용된 Sanders 등의J Pharm Sci 73(1964),1294-1297,1984 ; 미국 특허 명세서 No.4,489,056 및 미국 특허 명세서 No.4,210,644에서 개시된다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 라세미 혼합물로서의 l- 및 d-센트크로만으로서의 센트크로만이다. 더욱이, 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-히드록시크로만이 바람직한 화합물이다. 더 바람직한 화합물은 l-3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만이다.
본 발명은 다음의 예시에 의해서 좀 더 설명되지만 보호의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.
이미 전술한 설명에서와 다음의 실시예에서 개시되는 특징은, 따로따로 그리고 그것의 어떤 조합형태로도 본 발명을 다양한 형태로 실행하기 위한 물질이다.
시험 1
토끼의 체중 증가에 대한 l-센트크로만의 효과는 콜레스테롤로 사육된 토끼에서 조사되었다. 성적으로 성숙한 30마리의 뉴질랜드 백색 토끼 암컷(3000-3550g의 체중범위)이 사용되었다. 동물은 물을 마음대로 접하도록 하면서 35×45cm의 우리에 각 우리당 한 마리씩 수용되었다. 최소 상대 습도를 40%로 하여 실온을 18°± 0.5°로 유지하였다.
약치료가 시작되기 한주전에, 동물을 펜토바비탈 마취동안 양쪽으로 난소 척제되었다. 회복과 한주간의 회복기간 이후에 피하치료를 세 그룹으로 시작하였다: 부형제,17-β-에스트라디올 0.5 mg/kg 또는 l-센트크로만 7.5mg/kg. 그 투약량은 4주동안에 주당 3회씩 투여되었다. 실험동안 내내 동물은 매일 100g만의 음식이 주어짐으로서 음식제한을 받았다. 모든 토끼는 그 날의 음식을 모두 먹었다. 초기와, 치료기간동안 주당 1회, 그리고 실험의 끝 부분에서 토끼의 체중을 재고 그 기간 동안의 체중증가를 구하였다. 표 1에서 보는바와 같이 l-센트크로만은 부형제로 치료된 동물 및 에스트로젠으로 치료된 동물의 수준에 비하여 현저하게 체중 증가를 감소시켰다.
일정하게 사육되고 약으로 치료된 토끼의 체중 증가
치료방법 체중 증가 (g)
위약(Placebo) 255±20
에스트로젠 246±34
l-센트크로만 38±28*
값들은 평균 ±SEM이다.*는 위약처리된 동물들에 비하여 체중증가의 현저한 감소를 보여준다; p0.001
본 발명의 방법에서 사용된 화합물의 증명된 이점에 덧붙여서 해로운 독물학적인 효과는 관찰되지 않았다.
시험 2
28 마리의 유전적으로 비만인 수컷 마우스(ob/ob mice)를 Mollegaards 사육센터,LI Skensvsd,Denmark에서 구입하였다. 동물을 매달린 금속우리에 우리당 3 또는 4마리의 그룹으로 수용하고, 환경 적응의 한주동안 물과 음식에 마음대로 접하도록 한다. 상대 습도를 40%로 하여 실온을 21°±0.5°로 유지하였다. 실내의 광주기(photoperiod)는 12시간은 밝게 12시간은 어둡게 한다. 1주동안의 환경순응 기간이 지난후에, 시험 화합물의 투약이 시작된다. 투여된 화합물의 양은 0.001- 100mg/일이고,투여기간은 1개월이다. 화합물은 일주일에 2회 복강내로의 등장 주사에 의해 주어진다. 음식물 소모는 매일 측정되고, 치료기간중 일주일에 2회씩 동물의 체중을 잰다.
시험 3
투여기간이 3개월인 것을 제외하고는 시험 2에서와 동일한 과정이 사용된다.
시험 4
투여기간이 6개월인 것을 제외하고는 시험 2에서와 동일한 과정이 사용된다.
시험 5
3 내지 20명의 비만(상기의 기준에 따른)여성에게 본 발명의 화합물을 투여한다. 투여된 화합물의 양은 0.1-1000mg/일이며, 치료기간은 6개월이다.
여성들을 비만에 대한 효과에 대해 투여기간 동안과 투여중단후 3개월까지 관찰한다.
시험 6
투여기간이 1년인 것을 제외하고는 시험 5에서와 동일한 과정이 사용된다.
시험 7
3 내지 20명의 남성이 사용된 것을 제외하고는 시험 5에서와 동일한 과정이 사용된다.
시험 8
투여기간이 1년인 것을 제외하고는 시험 7에서와 동일한 과정이 사용된다.

Claims (19)

  1. 비만의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
    여기에서, R1,R4및 R5는 각각 수소,히드록시,할로겐,트리플루오로메틸,저급알킬,저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며;R2및 R3는 각각 수소 및 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III를 가지는 것을 특징으로 하는 사용.
    여기에서 R1,R2,R3,R4및 R5는 각각 제1항에 언급된 의미를 가진다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 저급알콕시, 바람직하게는 메톡시인 것을 특징으로 하는 사용.
  4. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R2가 저급알킬,바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 사용.
  5. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R3가 저급알킬,바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 사용.
  6. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R4가 수소인 것을 특징으로 하는 사용.
  7. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R5가 (3차 아미노)(저급알콕시),바람직하게는 2-(피롤리딘-1-일)에톡시인 것을 특징으로 하는 사용.
  8. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 예컨대 분리된 d- 또는 l-거울상이성질체같은 입체이성질체임을 특징으로 하는 사용.
  9. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 분리된 l-거울상이성질체임을 특징으로 하는 사용.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만임을 특징으로 하는 사용.
  11. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만의 분리된 d- 또는 l-거울상이성질체임을 특징으로 하는 사용.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물이 l-3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4- (2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만임을 특징으로 하는 사용.
  13. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 경구투여용의 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 사용
  14. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 하루에 약 0.001-75의 범위, 바람직하게는 0.01-75의 범위, 더 바람직하게는 0.01-50의 범위, 특히 0.1-25 mg/kg 환자의 범위의 투여량으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  15. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 일 또는 주당 1회이상 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  16. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 피부이식편의 형태인 것을 특징으로 하는 사용.
  17. 상기 청구항의 어느 한항에서 사용되는 것으로 언급된 화학식 I의 비만방지화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 임상적으로 효과적인 양을 비만을 치료 또는 예방하기에 충분한 양으로 환자에게 투여함으로 이루어지는 비만의 치료 및 예방방법.
  18. 비만의 치료의 필요성이 있는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그 염과 그와 같은 화합물을 함유하는 약학적으로 허용되는 조성물의 임상적으로 효과적인 량을 투여함으로 이루어지는 비만의 치료 및 예방방법.
  19. 여기에 기술된 어떤 새로운 특징 및 특징의 조합.
KR1019970704938A 1995-01-20 1996-01-10 비만의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity) KR19980701547A (ko)

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