TW448046B - Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity - Google Patents

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4 4 8 0 4 c,· A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（丨） . 發明範圍 - 本發明相關於通式I化合物用於治療罹患肥砰症病人 之用途。本發明亦包含醫藥組成物，其包括這些化合物从 及使用該化合物與其醫藥組成物之方法。 發明背景 肥胖症為許多常見疾病，例如動脈粥樣硬化症，高血 壓及糖尿病，之發展中著名的危險因子。肥胖人的發生率 Μ及這些疾病在整個工業世界中正在增加中。除了運動， 食物療法與食物限制外，目前用於有效地且可接受地降低 體重之令人信服的藥理學治療方式並不存在。然而，由於 其在致死性及一般性疾病中作為危險因子之間接但重要的 影響，發琨用於肥胖症之治療方式將為重要的。 專有名詞肥胖症意指脂肪組織之過多。在本文中肥胖 症最好被視為任何授與健康危險率之脂肪過多程度。介於 正常與肥胖症個體之截止認定只能為概略的，但由肥胖症 所授與之健康危險率可能為一種連續增加之脂肪過多。 Frauiingham之研究證實超過理想體重之2Q%過多則明顯地 授予健康危險率（Mann GV N · En.gl · J · Med 291 ： 2 2 6 > 1 9 7 4 )。在美國，國家衛生院之肥胖症意見審查小組同意 對於年輕成年男性而言，相對重量之20%增加或身體質量 指數（SMI =公斤體重除以公尺身高）高於百分之8 5則 構成健康危險率。經由使用這些準據，在美國有百分之2ϋ 至 3G的成年男性及百分之3〇至4〇之成年女性為肥胖 -4- 本紙張妓適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇'χ297公疫) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 WT: 448 04 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（r ) 症（NIH， Ann Intern Med 103: 147， 1985) 〇 即使是輕微的肥胖症亦會増加過早死亡，糖尿病，高 血壓，動脈粥樣硬化症*膽囊疾病及特定型癌症之危險率 。在工業化的西方世界中’肥胖症之普及率在過.去的數十 年中明顯地增加了。由於肥胖症之高普及率以及其健康影 響，其預防及治療應為公共衛生的首要之務。 當能量攝取超過支出額時，過多的卡路里被貯存於脂 肪組識中，且如果此淨正值平衡持鑛下去則產生肥胖症， 即，對於重量平衡存在兩種成份，而任一種異常（攝取或 支出）均可導致肥胖症。 進食習慣之調控並未完全被了解。就某種程度而言， 食愁為經由下視丘中分開的區域所控制：位於下視丘之前 外側（VLH)中的進食中樞从及腹側及正中之下視丘（VMH )中之飽食中樞。小腦皮質接受來自剌激進食的進食中樞 之正向訊號，而飽食中樞經由傳送抑制性衝動至進食中樞 而調控此一過程。數種調控過程可影響這些下視丘中榧° 飽食中樞可經由一餐之後增加血漿中葡萄糖及/或胰鳥素· 而被活化。餐食一誘發性胃脹大為.另一個可能的抑制因子 。此外下視丘中樞對於兒荼酚胺為敏感的，而点一腎上腺 素性誘發可抑制進食行為。最终地，小腦皮質控制進食行 為，而從進食中樞至小腦皮質之衝動僅為一次輸入°生理 性，社會性，及遺傳性因子亦會影響食物之攝取° 目前許多的技術可應用於促進初期減重。不幸：地*初 -5 ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 48 0 46 A7 B7 經濟部中央榇準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（）） 期減重並非最好的治療目標。反而，問題在於大多數肥胖 症病人最終會再回復其體重。建立及/或持續減重.之一有 效方法為今日肥胖症之治療中的主要挑戰。 森特繁並二氫毗喃（centchroman)為一已知具有抗雌 激素活性之非一類固醇體化合物。其在印度通用作為口服 避孕劑（參見，擧例來說，S a 1 m a η等人，美國專利說明書 編號.4* 44 _7 ，622; Singh 等人，Acta Endocrinol·，（ C ο p e n h) 126 ( 1 9 9 2 ) ， 444-450; Grubb - Curr· 0 p i n * 0 b s t e t · Gynecol * 3 ( 1991) ，491- 495; Sankaran 等人，C ο n t r a c e p t i ο n 9 ( 1 9 7 4 ) ，2 7 9 — 2 8 9 ; 印度專利說明書編號 1 2 9 1 8 7)。森特苯並二氫毗喃（ centchroman)亦曾被當作抗癌劑用K治療進行性乳房癌而 進行研究（Misra 等人，Int* J. Cancer 4 3 ( 1 98 9 ) ，781- 783)。最近，森特笨並二氫 哺（centchroman) 作為外消旋物時被發現為一強力的膽固醇降低藥劑，其經 由血清濃度之明顯減少而表現（S，D. Bain 等人* J · Min· Bon* Res· 9 (1994) 394)。 美國專利 5，2 8 (3，（J 4 0描述用於降低骨質流失之方法 及翳藥組成物，其使用3，4 一二芳基苯並二氫毗喃以及其 醫藥上可接受之鹽類。 因此現今此技藝中仍存在有利於治療或預防肥胖症之 組成物與方法的需衆。 本發明之一個目的是提供能有效地應用於治療或預防 -6- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210X297公釐） 4 48 U /； 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7_五、發明説明（f ) 肥胖症之化合物。 發明簡述 已令人驚異地發現到如申請專利範圍第1項中所述之 通式I化合物可被使用於治療或預防肥胖症。 發明詳述 本發明為部分地基於代表物3，4 -二芳基苯並二氫吡 喃，森特苯並二氫毗喃（centchroman) (3，4 -反式~ 2 ，2 —二甲基一 3 —苯基一4— 〔P— （/3 —吡咯烷基乙氧 基）笨基〕一7—甲氧基苯並二氬毗哺）可有效對抗肥胖症 之發現，尤其是在兔子中。森特苯並二氫吡喃（ centchroman)為一消旋性混合物。這些動物模式為一般認 可之肥胖症的橫式。這些數據因此顯示，式I之3，4一二 芳基苯並二氫吡哺有利於作為對抗哺乳動物中*包括如人 類之靈長類，肥胖症之治療或預防藥劑。 本發明中|如申請專利範圍第 i項中所述之式I化 合物被使用於對抗肥胖症病人。式I中，R1 ，R4及Rs 獨立為氫，鹵素，三氟甲基，較低级烷基，較低級烷氧基 或（三级胺基）（較低鈒烷氧基）.；且 R2及 R3 .獨立為 氫或較低级烷基。如本文中所使用的*專有名詞〃較低级 烷基〃包括直鏈及分支鐽之烷基自由基，其包含自1至 6 個碳原子，例如甲基，乙基， η —丙基，異丙基，η~Τ 基，第三—丁基，η —戊基，叔一戊基，η~己基，2—乙 基丁基，2，3—二甲基丁基以及其類似物。專有名詞"較 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 448 04 l 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 _________B7___五、發明説明（ζ ) 低级烷氧基"包括直鏈及分支鏈之烷氧基自由基，其包含 自 1至6個碳原子，例如甲氧基，乙氧基，η —丙氧基 ，異丙氧基， η — 丁氧基，第三—丁氧基，η-戊基氧， 叔一戊基氧’ η—己基氧，2 —乙基丁氧基，2，3 —二甲 基丁氧基Μ及其類似物。"鹵素"包括氯，氟，溴及碘。 三級胺基自由基可為一Ν，Ν-*二烷基胺，洌如Ν，Ν—二甲 基胺基’ Ν，Ν—二乙基胺基，Ν，Ν —二丙基胺基及 -二丁基胺基或聚亞甲基亞胺，如呢啶，毗烙烷酮，N—甲 基噃嗦或嗎咐。本文中，專有名詞〃（三级胺基）（較低 級烷氧基為經由三級胺基加以取代之較低級烷氧基圑 。偏好之化合物包括那些其中R i為較低鈒烷氧基；R2及 R3為較低級垸基，尤其是甲基；R4為氫，且R5為聚亞 甲基亞胺型之（三級胺基）（較低级烷氧基）。在特殊偏 好之具體事實中，R1位於7 —位置且為較低級焼氧基，尤 其是甲氧基；R2及R3個別為甲基，ϋ4為氫且R5位於 4 一位置且為一（三级胺基）（較低級烷氧基）自由基，例 如2— （妣咯烷一1~基）乙氧基。本發明欲包括提到的式 I化合物之全部醫藥上可接受鹽類 偏好使用反式结構形式之式I之化合物。這些化合物 可被使用作為消旋性混合物*或單離之立體異構物類，如 d —或 1—對映異構物，可被使用。反式~1~對映異構物 為較偏好。 本發明中使用之特殊臑好化合物為具有如以下申請專 "8 - (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U10X297公釐） A7 B7 利範圍中所述之式 IV之森特苯並二氫％喃（centchroman )’其包含i —森特笨並二氫flt喃（centchroman)及d — 森特苯並二氫毗哺（centchroman)。可能1-森特苯並二

3，4 -二芳基笨並二氫吡哺為依據已知方法進行製備 ，例如美國專利說明書編號3，3 4 0，2 7 6 給予C a r n ey等 人’美國專利說明書編號3，8 2 2，2 8 7給予B o lg e r，M及 Ray 等人 * J. Med · Cheat，19 ( 1976) ，2 7 6 - 2 7 9 中 經濟部中央標隼局負工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所揭露者，其內容在本文中以參考資料方式納入。順式異 構物之轉換成反式结構，其經由有機金屬鹼一催化之重組 作用，被揭示於美國專利說明書編號 3，8 2 2 , 2 8 7。光學 上活化之 d —及1一對映異構物可經由s a 1 ra a η等人於美 國專利說明書編號4，447，622 (其在本文中Μ參考資料 方式納入）中所揭示者進行製備，其經由形成一光學上活 化之酸性鹽，其被施予鹼性水解作用以製造想要的對映異 構物。當 不同於 R3且 R4不同於 R5時，通式 I包 含S種光學異構物。 本發明中，式 I之 3，4一二芳基苯並二氫吡喃可被 製餚成醫藥上可接受鹽類之形式，尤其是酸加成鹽類，其 包括有機酸及礦物酸之鹽類。該鹽類之實例包括有機酸之 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 4 4 8 j 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 _B7______五、發明説明（f ) 鹽類，例如甲酸，度丁烯二酸1乙酸’丙酸*羥基乙酸， 乳酸，丙酮酸，草酸，丁二酸，羥基丁二酸，酒石.酸，檸 樣酸，苯甲酸，柳酸以及其類似物。合適的無機酸-加成 鹽類包括氫氮酸’氫溴酸’硫酸及磷酸之鹽類κ及其類似 物。酸加成鹽類可以化合物合成之直接產物形式而得到。 或者，游離鹼珂被溶解於含有適當酸之合適溶劑中，且該 鹽經由溶劑之揮發進行單離或以另外方式分開鹽與溶劑。 式 I之3，4一二芳基苯並二氫蚍哺及其鹽類在人類 與獸翳醫學中為有利的，舉洌來說，於罹患肥胖症之病人 的治療中。就本發明中之丨吏用而言，式 I之3 * 4 —二芳 基苯並二氫妣哺及其醫藥上可接受鹽類與—翳藥上可接受 之載劑進行調配Μ提供用於依據傳統方法之非經腸道，口 服，鼻用，直腸式，皮下或皮内或穿皮施用之翳藥品。調 配物可進而包括一種或多種稀釋劑類，填充劑類，乳化劑 類，防腐劑類，緩衝劑類，賦形劑類等且可Κ *例如液體 ，粉末，乳化物，栓劑*脂質體，穿皮貼藥，控制釋出， 皮虜植人，錠劑等形式加Κ提供。嫻於此技藝者可Κ適當 方式調配此化合物類，並依據可接受之實際狀況，如 Remington, s Pharmaceutical Sciences » Gennaro > ed • ， Mack Publishing Co · ， Easton * PA， 1 9 9 0 中所 揭示者。 口服施用為偏好的。因此 > 式I之活性化合物是以合 適用於口服施用之形式加以製備，如錠劑或膠囊。典型地 -10- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度述用中國國家標準（CNS〉A4规格（210X297公釐） 448 0^ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2) ，式I化合物之翳藥上可接受鹽是與一載劑一起匯合並塑 成一錠劑。相關之合適載劑類包括澱粉f糖類*磷P二鈣 ，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂Μ及其類奴物。該組成物可進而包 括一種或多種輔肋物質，例如溼潤劑類，乳化劑類，防腐 劑類，穩定劑類，著色添加劑類等。 包含式.[化合物之醫藥組成物為每天或每週施用一或 多次。該翳藥組成物之有效份量為提供臨床上顯著有效對 抗肥胖症之份量。該份量將視，部分地，病人之欲進行治 療之#殊狀況，年齡，體重，及一般健康，Κ及其它對於 嫻於此技藝者為明顯之因子而定。 包含式I化合物之翳藥組成物可以每天或每週一或多 次單位劑量之彤式施用。或者，其可被提供作為合適用於 皮虜植入之控制釋出調gd物。植入物經調配以提供在想要 時間中，其可長達數年，釋出活性化合物。控制一釋出調 配物_被掲示於*擧例來說，Sanders 等人，J· Pharm* Sci · 73 ( 1 3 6 4 ) - 1294- 1297，1984;美國專利說明書 編號4，4 8 S，0 5 6 ;及美國專利說明書編號 4，2 1 G ，6 4 4 中，其在此K參考實料方式納,入。. 偏好式I化合物之實例為作為一消旋性混合物形式及 1 -森特苯並二氫毗喃與 d - c e n t苯並二氫毗喃彤式之森特 苯並二氫 Ott 喃（centchroman)。進而，3，4 —反式一 2， 2 -二甲基一 3 _苯基一4— 〔 4— (2 — （妣咯烷-1 基 )乙氧基）苯基〕—7 —羥基苯並二氫吡喃為一偏好的化合 -1 1 - (諳先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度通用中國國家標準 ( CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐〉

i、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 物。更加偏好之化合物為反式一森特苯並二氫毗喃（ centch roman)(卜 3，反式一 2，2 —二甲基一3 —苯基 ~4— 〔P— (beta—毗喀烷基乙氧基）苯基〕—7 —羥基 苯並二氫毗哺）。 本發明it而經由下列實施例加以說明，然而，其將不 被解釋為限制ί栗護之範曠。先前敘逑从及以下實施例中所 掲示之特徵*或為分別地或為其任何組合，可為用於了解 本發明各種形式之物質。 實施冽 試驗1 1—森特苯並二氫姬喃（centchi*oinan)對於兔子增重 之影響已在膽固醇餵食之兔子中進行研究。得到三十隻性 別成熟之雌性紐西蘭白兔（3 0 0 0至3 5 5 0克重量範圍之體 重）。動物被養在35 x 45公分之籠子內，每画簏子一隻 ，其可隨意地接近歆水。室內溫度被維持在1 8 土 ΰ . 5。〇， 伴隨最小相對溼度為4 0 %。 藥物處理開始前一週動物在戊巴比妥麻醉期間進行兩 側性卵巢切除。痊癒後開始分三組.進行一週痊癒期之皮下 治療：載劑，17—卢_雌二酵（〇* 5毫克/公斤）或1 一 森特苯並二氫吡喃（7 . 5毫克，公斤）。這些劑量是Κ每 週三次施甩達4週。整個簧驗期間動物被施予每天遛供給 1〇〇 克食物之食物限制。開始時，在處理期間為每週一次 而在實驗末期將兔子稱重且對整個期間之増重進行測定。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再.填寫本頁) 訂 -'"'τ A7 B7 五、發明説明（π 如表1所顯示，相較於載劑處理之動物以及雌激素處理動 物之水平，1 —森特裳並二氮姬哺（c e n t c h 1' 〇 m a η)明顯地 降低增重。。 表1 * 持續餵食及藥物處理之兔子中的增重 處理 增重（克） 空白對照劑 2 5 5 ± 2 0 雌激素 2 4 6 土 34 1—森特苯並二氫吡哺 3S±28* (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 'tr 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 數值為平均值士 S E Μ。 勤物之明顯降低增重；P < 0 除了本發明之方法中所 沒有觀察到有害的毒理學效 試驗2 二十八隻遣傳性肥胖症 自 Mollegaards Breeding Denmark。這些動物每籠 3 内且可贐意地接近食物與飲 2 1 ° ± 0，5 °C，伴隨最小 週期為12小時光亮及i 2 在一週的適應期之後> 化合物之份量為自（]· 0 (Π 個月。化合物是經由每週兩 食物之消耗為每日進行測量 *顯示相較於空白對照劑處理 • 0 0 1 〇 使用化合物之已證明好處外， 果。 雄性小鼠（〇b/ ob小鼠）是得 Center > L 1 * Skensved > 或 4隻一組被着在金屬懸掛籠 水達一週。室內溫度被維持於 相葑溼度為 4 0 %。房間内的光 小時黑暗。 開始試驗化合物之給藥。施予 至 1Q0毫克/日且施用期為1 次之等張性腹腔内注射給予。 且處理期間動物每週稱重兩次 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2ί〇Χ297公釐） 44β ϋ 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（ti ) 0 試驗3 如試驗 2中使用之相同步驟，除了施用期為3個月 以外。 試驗4 如試驗 1中使用之相同步驟*除了施用期為6個月 以外。. 試驗 5 介於3及2 (]個肥胖症（根據Μ上所提到之準據）女 性被施予本發明之化合物。施予之化合物份量為自 0 · 1 至1000毫克/日，且處理期為 6個月。 該女性在施用期間，及長達停止施用後3個月對於其 肥胖症之效果進行觀察。

試驗S 如試驗 5中使用之相同步驟，除了施用期為1年以 外。 i-fi Γί 5¾驗 / 如試驗 5 中使用之相同步驟，除了使用的是介於 3 及2 G個肥胖症男子以外。 試驗 8 如試驗.7中使用之相同步驟，除了施用期為1年以 外。 -14' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5\lr ^ · 訂

Claims (1)

1. 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印策 448 0 六、申— L- 1. 一種用於治療或預防肥胖症之醫藥組成物，其包 括與醫藥上可接受的載劑混合之通式III之化合物

   其中R1為較低鈒烷氣基；B2為較低级烷基；R3為 較低级烷基；β4為氫且R5為（三级胺基）（較低级烷 氣基），或其醫藥上可接受之鹽類。 2*根據申讅專利範圍第1項之發藥組成物，其中Ri 為甲氧基。. 3. 根據串請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R2 為甲基。 4. 根據申請專利範圔第1項之醫藥組成物，.其中RS 為甲基。 5. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R5 為2 — （¾格院一 1一基）乙氣基。 6. 根據申請專利範圍第1項之路藥組成物，其中該化 合物為一立鹾異構物，如一單離之d—或1 一對映異構物。 7. 根據申請專利範圍第1項之B藥組成物，其中該化 合物為一單離之1一對映異構物。 本紙張尺度逋用中國囷家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------Μ 堯-- (請先S讀背面之注$項再填寫本頁) 當· ·

   Η- 48 Α8 BS C8 D8 經濟部中央揉準局更工消費合作社印裂 六、申請專利範圍 8. 根據申請專利範圍第1項之發藥組成物，其中該化 合物為3 . 4 _反式一2, 2—二甲基~3—苯基一4— 〔4 -(2— （吡咯烷一 1 -基）乙氣基）苯基〕一？一甲氣 基苯並二氫毗晡。 9. 根據申請專利範圍第1項之®藥組成物，其中該化 合物為 3 ，4 ~反式一2 , 2 —二甲基一3 —苯基~4一 〔4 - (2 —(吡咯烷一 1 一基）乙氣基）苯基〕一7~ 甲氣基架並二籮吡喃之單離之d —或1_對映異構物。 10. 根據申謓專利範圍第1項之翳藥組成物，其中該 化合物為1 — 3 . 4 -反式一 2, 2 —二甲基一 3 —苯基 -4 一 [ 4一 （ 2 - （吡咯烷一 1一基）乙氧基）苯基〕 一 7—甲氣基苯並二氫砒喃。 η.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其為適 合用於口服施用之形式。 12.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該 化合物之劑童為以自每天D. 0 0 1至75毫克/公斤病人之範 圍内。 • 13.根據申議專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化 合物之劑量為自每天0.0 1至75毫克/公斤病人之範圍内。 14·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化 合物之劑量為自每天〇.01至50毫克/公斤病人之範.圍内。 15.根據申饋專利範圍第1項之翳藥組成物，其中該化 合物之劑童為自每天0.1至2 5毫$ /公斤病人之範圍内。 ^^^1 ^11 —ml* Ifl / . --.- (請先聞tl背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中困國家梂準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 448 0, AS 38 C8 D8 々、申請專利範圍 ie.根據申請專利範圍第1項之骼藥組成物，其為每 天或每週一或多次進行施用。 17.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其為皮 廣植人之形式。 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

   經濟部中央揉準局貝工消費合作社印策 448 0 六、申— L- 1. 一種用於治療或預防肥胖症之醫藥組成物，其包 括與醫藥上可接受的載劑混合之通式III之化合物

   其中R1為較低鈒烷氣基；B2為較低级烷基；R3為 較低级烷基；β4為氫且R5為（三级胺基）（較低级烷 氣基），或其醫藥上可接受之鹽類。 2*根據申讅專利範圍第1項之發藥組成物，其中Ri 為甲氧基。. 3. 根據串請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R2 為甲基。 4. 根據申請專利範圔第1項之醫藥組成物，.其中RS 為甲基。 5. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R5 為2 — （¾格院一 1一基）乙氣基。 6. 根據申請專利範圍第1項之路藥組成物，其中該化 合物為一立鹾異構物，如一單離之d—或1 一對映異構物。 7. 根據申請專利範圍第1項之B藥組成物，其中該化 合物為一單離之1一對映異構物。 本紙張尺度逋用中國囷家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------Μ 堯-- (請先S讀背面之注$項再填寫本頁) 當· ·