CN101970408A - 4-[2，3-二氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基硫基)-苯基]-哌啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供依据以上结构(式I)的化合物4-[2，3-二氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基硫基)-苯基]-哌啶及其药学上可接收的盐，其用于治疗CNS相关疾病，例如：抑郁症、精神抑郁症；由于一般医学病症引起的心境障碍；非典型抑郁症；季节性情感障碍；精神忧郁症；治疗抗性抑郁症；部分响应者；与双相性精神障碍、疼痛、阿尔茨海默氏病、精神病、帕金森氏病、路易斯体病、亨廷顿氏病、多发性硬化或焦虑症有关的抑郁症；一般焦虑症、社会焦虑症、恐慌发作；恐怖症；社会恐怖症、强迫性神经失调；创伤后应激障碍、急性应激、ADHD；和疼痛。

Description

4-[2，3-二氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基硫基)-苯基]-哌啶
发明领域
本发明涉及化合物4-[2，3-二氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基硫基)-苯基]-哌啶、包含该化合物的药用组合物和该化合物的治疗用途。
背景
疼痛，且尤其是慢性疼痛和抑郁症通常是共患病(co-morbid diseases)，因此提供对这两种疾病均有效的化合物将对患者是有益的。
多年来，临床医师一直优选选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)用于治疗多种CNS疾病，如抑郁症和焦虑症，原因是与前代CNS药物(即所谓三环类药物)相比，它们是有效的且具有良好的安全性。尽管如此，SSRIs被明显部分的非应答者(即对治疗没有或者不完全响应的患者)所阻碍。此外，SSRI一般开始并不显效，直至治疗数周后方显效。最后，虽然SSRIs一般比三环类药物引起较少的副作用，但给予SSRIs通常带来副作用，如睡眠障碍(sleep disruption)。
已知5-羟色胺转运蛋白(SERT)和对一或多种5-HT受体具有活性的抑制作用的组合可导致5-HT水平比SSRIs水平大幅度增加，并且这还与比SSRIs起效更快和作用增强相关。例如已报道吲哚洛尔，其为5-HT1A受体部分激动剂，与5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)组合引起更快的起效[Psych.Res.，125，81-86，2004]。也已发现如微量透析实验中所测定的那样，与单独SRI相比，SRI与5-HT2C受体拮抗剂或反激动剂(对5-HT2C受体具有负作用的化合物)的组合提供了终端区域中5-HT水平的相当大的增加[WO 01/41701]。由于认为SRIs的治疗功效与5-HT水平的增加有关，这些活性的组合将意味着在临床中更短的时间达到治疗效果并增加或增强SRI的疗效。
疼痛的感觉比信号从机体损伤部位直接传导到脑中的特异性受体更为复杂，并且其中感觉的疼痛与损伤成比例。对周围组织的损害和对神经的损伤甚至可引起有关影响随后疼痛敏感性的痛觉的中枢神经结构的改变。这种神经可塑性可造成一种对较长持续性有害刺激响应的中枢致敏，其本身可临床表现为例如慢性疼痛，即痛觉甚至保留到停止有害的刺激之后，或者表现为痛觉过敏，即一种对刺激的增强性响应，其一般为疼痛的。其更为神秘和生动的一个例子是“幻肢综合征(phantom limb syndrome)”，即其截肢术之前存在于肢体中持续的疼痛。有关中枢神经可塑性和疼痛的最近综述可见于Melzack等Ann.N.Y.Acad.ScL，933，157-174，2001中。
慢性疼痛的主要成分可以解释为什么慢性疼痛(如神经病性疼痛)经常对典型的镇痛药(如非甾体抗炎药(NSAIDS)和阿片类镇痛药)响应差。三环抗抑郁剂(TCA)，以阿米替林为代表，已变为治疗神经病性疼痛的标准药物，并且认为其作用由作用于SERT和去甲肾上腺素(NA)转运蛋白(NAT)联合的抑制效应所介导[Clin Ther.，26，951-979，2004]。最近，临床上已使用对5-HT和NA再摄取均具有抑制效果的所谓双重作用抗抑郁剂来治疗神经病性疼痛[Human Psychopharm.，19，S21-S25，2004]。双重作用抗抑郁剂的实例为文拉法辛和度洛西汀，且这类抗抑郁剂通常被称为SNRIs。
有关SSRIs治疗神经病性疼痛的用途的数据很少，一般仅仅显示出有限的效果[Bas.Clin.Pharmacol，96，399-409，2005]。事实上，已有假设，即SSRIs本身仅有弱的镇痛作用(antinociceptive)，但SERT的抑制作用增强NA再摄取抑制的镇痛效果。这一观念得到了22只动物和5位人体研究的综述的支持，表明SNRIs比NA再摄取抑制剂具有更优越的镇痛效果，而后者又优于SSRIs[Pain Med.4，310-316，2000]。
因此，似乎抑制SERT和5-HT2C受体并也可抑制去甲肾上腺素转运蛋白的化合物能提供有效治疗情感障碍和疼痛的化合物。
公布为WO 2003/029232的国际专利申请公开例如作为游离碱的化合物4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶和对应的HCl盐。报道该化合物为SERT和5-HT2C受体的抑制剂，且据说可用于治疗情感障碍，如抑郁症和焦虑症。公布为WO 2004/087156的国际专利申请也公开一系列的苯基硫基苯基哌啶，其具有与所述‘232申请中公开的化合物相同的药理学特性(profile)。
发明概述
本发明人惊奇地发现化合物I，即4-[2，3-二氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基硫基)-苯基]-哌啶及其药学上可接收的酸加成盐是SERT的有效抑制剂，其抑制5-HT2A和5-HT2C受体并抑制NA转运蛋白(NAT)。因此，在一实施方案中，本发明涉及4-[2，3-二氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基硫基)-苯基]-哌啶及其药学上可接收的酸加成盐。
在一实施方案中，本发明涉及一种治疗方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的化合物I。
在一实施方案中，本发明涉及一种药用组合物，其包含化合物I和至少一种药学上可接收的载体或稀释剂。
在一实施方案中，本发明涉及用于治疗的化合物I。
在一实施方案中，本发明涉及用于治疗某些疾病的化合物I。
在一实施方案中，本发明涉及化合物I在制备用于治疗某些疾病的药物中的用途。
发明详述
4-[2，3-二氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基硫基)-苯基]-哌啶的结构为
Figure BPA00001205834800041
本发明涉及定义为该化合物的化合物I及其药学上可接收的酸加成盐。
在一实施方案中，所述酸加成盐为无毒酸的盐。所述盐包括由有机酸制成的盐，如马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸(ethanedisulfonic)、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱。所述盐还可用无机盐制备，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。
由于易于给药和由此带来的较好的顺从性，患者和医生往往优选口服剂型，且尤其是片剂和胶囊剂。对于片剂和胶囊剂，优选活性成分为晶体。在一实施方案中，化合物I为晶体。
本发明中使用的晶体可以以溶剂化物存在，即其中溶剂分子形成部分晶体结构的晶体。溶剂化物可由水形成，在这种情况下，溶剂化物通常称为水合物。或者，溶剂化物可由其它溶剂形成，如乙醇、丙酮或乙酸乙酯。溶剂化物的准确量往往取决于条件。例如，在温度升高或相对湿度降低时，水合物一般将失去水。一般将当诸如湿度的条件变化不产生变化或仅有微小变化的化合物视为更适于药物制剂。
某些化合物具有吸湿性，即当暴露于湿气中时，它们吸收水。化合物出现于药物制剂中，尤其是干燥剂型，如片剂或胶囊剂中时，吸湿性通常被视为化合物不希望有的特性。在一实施方案中，本发明提供具有低吸湿性的晶体。
对于采用晶体活性成分的口服剂型，若明确限定该晶体也是有益的。在本发明的上下文中，术语“明确限定”尤其指化学计量被明确限定，即形成盐的离子之间的比率是小整数之间的比率，如1∶1、1∶2、2∶1、1∶1∶1等。在一实施方案中，本发明化合物是明确限定的晶体。
活性成分的溶解度对剂型选择也具有重要性，因为其可能对生物利用度有直接影响。对于口服剂型，一般认为溶解度较高的活性成分更为有益，因为其增强生物利用度。
化合物I的药理学特征在实施例中示出，并可按如下概述。化合物I抑制5-HT和NA的再摄取，并抑制5-HT2A和5-HT2C受体。因此，化合物I可用于治疗情感障碍，如抑郁症和焦虑症，但其药理学特性也证明其可用于治疗其它适应症。
5-HT2A和5-HT2C受体分别位于例如NA和多巴胺能(DA)神经元上，在那里激活作用分别对NA和DA释放产生一种增强的(tonic)抑制影响，并且5-HT2A和5-HT2C受体拮抗剂将分别引起NA和DA水平的增加。在该背景下，可以假定5-HT2A和5-HT2C受体拮抗剂特别适合于治疗难于用SRIs治疗的抑郁症(治疗抗性抑郁症，TRD或顽固性抑郁症)[Psychopharmacol.Bull.，39，147-166，2006]。
部分(a segment of)抑郁症患者将对用例如SSRI治疗有响应，反映在它们用临床相关的抑郁量表，如MADRD(蒙哥马利Aasberg抑郁评定量表(Montgomery Aasberg Depression Rating scale))和HAMD(汉密尔顿抑郁评定量表(Hamilton Depression Rating scale))评定时有改善，但其中诸如睡眠障碍和认知缺损的其它症状保留。在本文中，这些患者被称为部分响应者(partial responders)。由于化合物I的5-HT2A受体和5-HT2C受体的拮抗作用，其被认为是反映出对睡眠的作用，因此化合物I可用于治疗部分响应者，或者说用本发明化合物治疗抑郁症患者将降低部分响应者的所占的分数(fraction)。
睡眠障碍似乎是大多数抗抑郁药的一般副作用。据报道SSRI、NRI和SNRI尤其能引起引发睡眠和维持睡眠的问题，并且也常常有报道有关失眠的问题[Int.Clin.Psychpharm.，21(增刊1)，S25-S29，2006]。其它报道这类化合物引起REM睡眠抑制、入睡前的等待时间增加、有效睡眠减少、夜间觉醒增加和睡眠分裂(fragmentation of sleep)[Hum.Psychopharm.Clin.Exp.，20，533-559，2005]。
一般推测不良的睡眠影响由5-HT2A和5-HT2C受体的刺激引起。R.L.Fish在Bioorg.Med.Chem.Lett.，15，3665-3669，2005中报道作为高选择性的5-HT2A受体拮抗剂的某些4-氟磺酰基哌啶有效增加大鼠的慢波睡眠持续时间并降低觉醒次数。这些临床前的发现得到临床结果的证实。一种5-HT2A受体拮抗剂利坦色林已显示出能增加总睡眠时间、慢波睡眠持续时间、REM睡眠持续时间，并改善人的主观睡眠质量[Clin.Neurophys.113，429-434，2002]。萘法唑酮，一种有效的5-HT2A受体抑制剂和5-HT和NA再摄取的弱抑制剂，临床试验已表明能增加睡眠的持续性和总的REM睡眠时间，并降低觉醒的次数[Biol.Psychiatry，44，3-14，1998]。类似地，曲唑酮，其为5-HT2A受体拮抗剂和5-HT再摄取的中度抑制剂，以显示出能改善临床评分HAS(睡眠障碍)和HRSD(过早晨醒，缺乏熟睡和入睡(initiating sleep))[Psychiatr.Clin.Neurosci.，53，193-194，1999]。Sharpley在Neuropharmacology，33，467-471，1994中报道5-HT2A和尤其是5-HT2C受体拮抗剂改善慢波睡眠。
以上发现和观察提示，识别具有5-HT和/或NA再摄取抑制作用以及5-HT2A/C受体拮抗活性的联合作用的化合物将提供适于治疗情感障碍的化合物，如抑郁症和焦虑症，并且不伴有或伴有降低的不良睡眠影响。
双相情感障碍以前认为是躁狂-抑郁病，其特征在于躁狂症和抑郁症的复发性发作。治疗双相抑郁症(或与双相情感障碍有关的抑郁症)的主要挑战是避免狂躁转移(manic shift)，即避免作为抗抑郁治疗的一个后果，抑郁症患者发展为躁狂型发作。已有报道明显有一部分双相抑郁症患者在用抗抑郁药治疗后进行突发性躁狂症的治疗[J Clin.Psych.，67，suppl 11，18-21，2006]。典型的躁狂症发作可采用抗精神病药治疗，如喹硫平或奥氮平，两者均呈现出5-HT2A受体拮抗作用，或者用锂治疗。因此，具有5-HT和NA再摄取抑制作用以及5-HT2A受体拮抗作用的联合作用的化合物似乎是治疗双相抑郁症并避免躁狂转移的理想化合物。
睡眠障碍和焦虑症是创伤后精神紧张性精神障碍(PTSD)的标志，因此对这两种症状有效的化合物将非常适于治疗这种疾病。
忧郁症是一种通常与严重抑郁症关联的抑郁症的特殊亚型；这种类型的抑郁症也被称为忧郁性抑郁症。忧郁症与焦虑、恐惧未来、失眠和厌食有关。抑制5-HT和NA再摄取的化合物，如文拉法辛，已显示出在治疗严重抑郁症和忧郁症的患者方面是特别有效的[Depres.Anxiety，12，50-54，2000]。
注意力缺乏的多动症(ADHD)是最常见的一种神经行为疾病。ADHD的特征在于存在一种具有受约束的、反复性的或定型的(stereotyped)行为的社交和交谈损害(communicative impairments)的三联症(triad)。ADHD通常开始于儿童期和青春期，但症状可持续到成年。阿托西汀是目前FDA批准的唯一一个治疗ADHD的非兴奋剂[Drugs，64，205-222，2004]。阿托西汀是NA再摄取抑制剂，并认为化合物I可用于治疗ADHD。另外，为5-HT2A/C受体拮抗剂的化合物可具有如上所述改善睡眠的作用，其有益于治疗ADHD。
化合物I的药理学特征以及尤其是通过SERT和NAT的抑制作用和5-HT2A和5-HT2C受体的拮抗作用的5-HT和NA神经传递的组合促进作用表明：化合物I可特别用于治疗疼痛和尤其是慢性疼痛。特别叙述化合物I在还患有情感障碍(如抑郁症和焦虑症)的患者中治疗疼痛及尤其是慢性疼痛中的用途。
如实施例中所示，事实上，在动物实验中已显示化合物I在治疗神经病性疼痛中具有显著的和剂量依赖性的作用。
在一实施方案中，本发明涉及选自下列疾病治疗：严重的抑郁症；精神抑郁症；由于一般医学病症引起的心境障碍；非典型抑郁症；季节性情感障碍；精神忧郁症；治疗抗性抑郁症；部分响应者；与双相性精神障碍、疼痛、阿尔茨海默氏病、精神病、帕金森氏病、路易斯体病、亨廷顿氏病、多发性硬化或焦虑症有关的抑郁症；一般焦虑症；社会焦虑症；恐慌发作；恐怖症；社会恐怖症、强迫性神经失调；创伤后应激障碍；急性应激；ADHD；和疼痛。
在一实施方案中，本发明涉及用于治疗选自下列疾病的化合物I：严重的抑郁症；精神抑郁症；由于一般医学病症引起的心境障碍；非典型抑郁症；季节性情感障碍；精神忧郁症；治疗抗性抑郁症；部分响应者；与双相性精神障碍、疼痛、阿尔茨海默氏病、精神病、帕金森氏病、路易斯体病、亨廷顿氏病、多发性硬化或焦虑症有关的抑郁症；一般焦虑症；社会焦虑症；恐慌发作；恐怖症；社会恐怖症、强迫性神经失调；创伤后应激障碍；急性应激；ADHD；和疼痛。
在一实施方案中，本发明涉及化合物I在制备用于治疗选自下列疾病的药物中的用途：严重的抑郁症；精神抑郁症；由于一般医学病症引起的心境障碍；非典型抑郁症；季节性情感障碍；精神忧郁症；治疗抗性抑郁症；部分响应者；与双相性精神障碍、疼痛、阿尔茨海默氏病、精神病、帕金森氏病、路易斯体病、亨廷顿氏病、多发性硬化或焦虑症有关的抑郁症；一般焦虑症；社会焦虑症；恐慌发作；恐怖症；社会恐怖症、强迫性神经失调；创伤后应激障碍；急性应激；ADHD；和疼痛。
在一实施方案中，该疼痛是慢性疼痛，其可进一步选自幻肢痛、神经病性疼痛、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛(PHN)、腕管综合征(CTS)、HIV神经病、复杂区域性疼痛综合征(CPRS)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)/三叉神经痛(trigeminus neuralgia)/痛性抽搐、外科手术(如术后镇痛药)、糖尿病性血管病变、毛细管抗性或与胰岛炎有关的糖尿病症状、与心绞痛有关的疼痛、与月经有关的疼痛、与癌症有关的疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、紧张性头痛、三叉神经痛、颞下颌关节综合征、肌筋膜痛、肌肉损伤、纤维肌痛(fibromyalgia)综合征、骨与关节疼痛(骨关节炎)、类风湿性关节炎、由与烧伤相关的外伤引起的类风湿性关节炎和水肿、因骨关节炎、骨质疏松症、骨转移或未知原因引起的扭伤或破裂性骨痛、痛风、纤维组织炎、肌筋膜痛、胸廓出口综合征、上背部痛或下背部痛(其中背痛由全身性、区域性或原发性脊髓疾病引起(神经根病))、骨盆痛、心脏性胸痛(cardiac chest pain)、非心脏性胸痛、脊髓损伤(SCI)有关的疼痛、中枢脑卒中后疼痛、癌症神经病、AIDS疼痛、镰状细胞痛或老年性疼痛。
在一实施方案中，以每日约0.001-约100mg/kg体重的量给予本发明化合物。
典型的口服剂量在每日约0.001-约100mg/kg体重，优选每日约0.01-约50mg/kg体重范围内，以一或多剂量给予，如1-3个剂量。准确的剂量将依赖于给药的频率和方式、所治疗的患者的性别、年龄、体重和一般健康状况、所治疗的病症的性质和严重性和所治疗的任何夹杂症以及本领域技术人员明了的其它因素。
成人通常的口服剂量范围为1-100mg/日的本发明化合物，如1-30mg/日或者5-25mg/日。其典型地可通过每日一或二次给予0.1-50mg，如1-25mg，如1、5、10、15、20或25mg的本发明化合物来实现。
本文所用的化合物的“治疗有效量”指在包含给予该化合物的医疗干预中，足以治愈、缓解或部分阻止特定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以达到该作用的量定义为“治疗有效量”。该术语还包括在包含给予该化合物的治疗中，足以治愈、缓解或部分阻止特定疾病及其并发症的临床表现的量。对于各目的的有效量将依赖于疾病或损伤的严重性以及患者的体重和健康状况。应清楚适当剂量的确定可采用常规试验，通过构建一个价值矩阵(matrix of values)并在该矩阵上试验不同的点达到，这些都在有经验的医生的常规技能范围内。
本文所用术语“治疗”和“处理”指为对抗病症，如疾病或紊乱的目的，对患者所进行的处置和护理。该术语意欲包括对患者患有给定病症的治疗的全部范围，如给予所述活性化合物以缓解症状或并发症、延迟所述疾病、紊乱或病症的发展、减轻或缓解症状和并发症、和/或治愈或消除所述疾病、紊乱或病症以及预防所述病症，其中应将预防理解为为对抗所述疾病、病症或紊乱对患者所进行的处置和护理，并包括给予活性化合物以预防症状或并发症的发生。尽管如此，预防性(预防用药)和治疗性(治疗法)的治疗是本发明两个独立的方面。所治疗的患者优选为哺乳动物，特别是人。
可将本发明化合物作为纯化合物单独给药，或者与药学上可接收的载体或赋形剂混合以或者单剂量或者多剂量形式给药。可用药学上可接收的载体或稀释剂以及根据常规技术中任何其它已知的辅助剂和赋形剂，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些，将依据本发明的药用组合物制成制剂。
可将药用组合物特别配制成供诸如下列任何适合途径给药的制剂：口服、直肠、鼻内、肺、局部(包括颊内和舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，优选口服途径。应理解的是所述优选途径将依赖于所治疗患者的一般健康状况和年龄、所治疗病症的性质和所选择的活性成分。
口服给予的药用组合物包括固体剂型，如胶囊、片剂、糖锭剂、丸剂、锭剂、散剂和颗粒剂。当适合时，可将它们用包衣制备。
口服给予的液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
非肠道给药的药用组合物包括无菌水性和非水性注射溶液、分散液、混悬液或乳液以及使用前重新构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。
其它适合的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、霜剂、凝胶、吸入剂、皮肤贴片、植入剂等。
便利地，本发明化合物以包含该化合物的单位剂量形式给药，其包含本发明化合物的量约为0.1-50mg，如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg。
对于非肠道给药途径，如静脉内、鞘内、肌内和类似给药途径，其剂量典型地为口服给药所用剂量的大约一半的定量。
对于非肠道给药，可使用本发明化合物在无菌水溶液、丙二醇水溶液、维生素E水溶液或芝麻油或花生油中的溶液剂。如果必要，应将这些水溶液进行适当地缓冲，并且先用足量的盐水或葡萄糖使该液体稀释剂成为等渗的。所述水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌水介质均易通过本领域技术人员已知的标准技术得到。
适合的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。然后将通过混合本发明化合物和药学上可接收的载体而形成的药用组合物以适于公开的给药途径的各种剂型很容易地给药。
可将适于口服给药的本发明的制剂作为独立的单位提供，如胶囊或片剂，其各自包含预定量的活性成分，并且其可包含适当的赋形剂。此外，可口服给药的制剂可以是粉末或颗粒形式、水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂形式、或者水包油或油包水的液体乳剂形式。
如果使用固体载体用于口服给药，制剂可以是片剂，例如以粉末或小丸形式放置于硬明胶胶囊中或者是锭剂或糖锭剂形式。固体载体的量可以变化，但一般为大约25mg-1g。
如果使用液体载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体(如水性或非水性液体混悬液或溶液)形式。
片剂可通过将活性成分与普通的辅助剂和/或稀释剂混合，接着在常规压片机中压制所述混合物制备。辅助剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可使用通常用于诸如着色、矫味、防腐等目的任何其它的辅助剂或添加剂，前提是它们与活性成分相容。
包含本发明化合物的胶囊可通过将包含所述化合物的粉末与微晶纤维素和硬脂酸镁混合，然后将该粉末置于硬明胶胶囊中制备。任选地，可通过使用适当的色素将该胶囊着色。胶囊剂通常将包含0.25-20％的本发明化合物，如0.5-1.0％、3.0-4.0％、14.0-16.0％的本发明化合物。可使用这些规格以在单位剂型中方便地释放1、5、10、15、20和25mg的本发明化合物。
供注射的溶液剂可通过将活性成分和可能的添加剂溶解于部分的注射溶剂中，优选无菌水，将该溶液调节至所要求的体积，将该溶液灭菌并填充入适合的安瓿或药瓶中来制备。可加入本领域常用的任何适合的添加剂，如张度剂(tonicity)、防腐剂、抗氧剂等。
可将化合物I或者单独给药，或者与另一种治疗活性化合物联合给药，其中可将这两种化合物或者同时给予，或者顺序给予。可利于与化合物I联合给药的治疗活性化合物的实例包括镇静药或安眠药，如苯并二氮杂
Figure BPA00001205834800121
类；抗惊厥药，如拉莫三嗪、丙戊酸、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平；情绪稳定剂，如锂；多巴胺能药，如多巴胺激动剂和左旋多巴；治疗ADHD的药物，如阿托西汀；精神兴奋药，如莫达非尼、氯胺酮、哌醋甲酯和苯丙胺；其它抗抑郁药，如米氮平、米安色林和安非他酮；激素类，如T3、雌激素、DHEA和睾酮；非典型抗精神病药，如奥氮平和阿立哌唑；典型抗精神病药，如氟哌啶醇；治疗阿尔兹海默氏病的药物，如胆碱酯酶抑制剂和美金刚、叶酸酯(folate)；S-腺苷-甲硫氨酸；免疫调节剂，如干扰素类；阿片类，如丁丙诺啡；血管紧张素II受体1拮抗剂(AT1拮抗剂)；ACE抑制剂；他汀类药物；和α肾上腺素能(adrenergic)拮抗剂，如哌唑嗪。
游离碱形式的化合物I可按例如WO 2004/087156中所述制备。盐可通过加入适合的酸，随后沉淀来制备。沉淀可通过例如冷却、除去溶剂、加入另一种溶剂或其混合物引起。或者，可按实施例中公开的方法制备化合物I。
本文引用的所有文献，包括出版物、专利申请和专利均通过引用全文结合到本发明中作为参考，如同各参考文献被单独并特别地指明通过引用结合到本发明中的相同程度并在此以全文(法律允许的最大限度)给出，而不管任何单独提供参考的本文其它处引用的具体文件的结合。
除在此另有指明或明显与本文抵触外，应将描述本发明的上下文中使用的术语“一”和“一个”和“该”及类似描述词解释为涵盖单数和复数两种。例如，除非另外指明，应将短语“所述化合物”理解为指本发明或具体描述方面的各种“化合物”。
除另有说明，本文提供的所有准确值都是对应的近似值的代表(例如当适合时，可将涉及一具体因素或测量所提供的所有准确示例值视为也提供对应的经“约”修饰的近似测量值)。
本发明的任何方面或方面中描述有关一个要素或多个要素时采用的术语“包含”、“具有”、“包括”或“含有”，意欲指对由那些特定一个或多个要素“组成”、“基本组成”或“基本包含”的本发明的类似方面提供支持，除非另外指明或明显与内容抵触外(例如应当将包含一特定要素的本文所述的组合物理解为也描述由那种要素组成的组合物，除非另外指明或明显与内容抵触外)。
实施例
除非另外指明，LC/MS按以下设定进行：
LC/MS，一般地，溶剂系统：A＝水/TFA(100∶0.05)和B＝水/乙腈/TFA(5∶95∶0.035)(TFA＝三氟乙酸)。保留时间(RT)用分钟表示。MS设备来自PESciex(API)，装备有APPI-源，并以阳离子模式运行。
方法：API 150EX和Shimadzu LC8/SLC-10A LC系统。柱：30x4.6mm Waters Symmetry C18，粒径3.5μM，于室温进行。线性梯度洗脱，4分钟内10％B-100％B，和流速2ml/min。
实施例1药理学特性
化合物I抑制大鼠突触体中再摄取的IC50(nM)值：
[3H]-5-羟色胺：2.4
[3H]-去甲肾上腺素：12
根据Cheng-Prusoff方程计算出的化合物I对人5-羟色胺受体的亲和力(Ki，nM)
5-HT2A：13
5-HT2C：4.9
在功能性测试中，化合物I显示为5-HT2A受体的拮抗剂，FLIPR试验中测定其Kb约为130nM。类似地，化合物I为5-HT2C受体的拮抗剂，其Kb约为35nM。
实施例2化合物I的合成
Figure BPA00001205834800141
步骤1：将3，4-二氟苯甲醚(25.0g)溶解于四氢呋喃(200mL)中，并将该溶液冷却至-78℃。用1小时加入正丁基锂(1.7M在己烷中，102mL)，保持温度低于-70℃。在-78℃下3小时后，以保持温度低于-65℃的速度加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(31.2g在100mL四氢呋喃中)。次日清晨，将该粗品混合物用饱和氯化铵水溶液(200mL)和水(100mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗产物。该产物经硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶1)，得到产物(27.7g；混有4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯)。
步骤2：将以上步骤的产物在33％溴化氢的乙酸溶液(50mL)和48％溴化氢水溶液(50mL)的混合物中回流过夜。次日清晨，将混合物冷却至室温，过滤收集沉淀的固体(12.7g)并用于下一步骤。
步骤3：将以上步骤的部分产物(7.7g)溶解于乙醇(150mL)中。加入三乙胺(3.8mL)，接着用5分钟分小份加入二碳酸二叔丁基酯(5.8g)。室温下，将该混合物搅拌过周末。滤除沉淀的产物，将滤液真空浓缩得到第二批粗产物部分。将该物质在乙醚(100mL)和水(100mL)和10％氢氧化钠水溶液(20mL)之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到第二批产物(总收率8.03g)。
步骤4：将以上步骤的部分产物(3.0g)溶解于二氯甲烷(100mL)中。加入(1，5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基-磷烷(phosphane))铱(I)六氟磷酸盐(Crabtree′s催化剂；775mg；10％)，然后用Parr振荡器将该混合物用氢气(3巴)处理。用约24小时数次加入新的催化剂(共30％)。过滤得到一种白色固体，其用于下一步骤。
步骤5：将上一步骤的粗品混合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加入乙基-二异丙基胺(Hünig′s碱；0.76g)和4-二甲氨基-吡啶(0.12g)，接着加入1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酰氟(NfF；1.62g)。1小时后，真空除去挥发物，粗产物经硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶4)，得到所需产物(2.04g)。
步骤6：将上一步骤的产物(2.04g)加入到包含叔丁醇钠(0.45g)和无水甲苯(25mL)的烧瓶中。将该混合物用氩气除气，然后将其加入到包含除气的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3；166mg)和二[(2-二苯基-磷烷基)苯基]醚(DPEphos；195mg)在无水甲苯(10mL)中的混合物的烧瓶中。最后，加入三异丙基-甲硅烷硫醇(silanethiol)(0.78mL)，在氩气下，将混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，粗品混合物经硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶9)，得到所要求的产物(181mg)。
步骤7：在氩气下，将上一步骤的产物溶解于无水甲苯(8mL)中。使用氩气排除空气，将部分的该储备液(1mL)加入到Mettler-ToledoBohdan块中的反应小瓶内。加入作为甲苯溶液(1mL)的2-氟-1-碘-4-甲基-苯(0.33mmol；根据一般文献方法[S.E.Tunney和J.K.Stille，J.Org.Chem.，52，748-53(1987)]，由2-氟-4-甲基-苯胺制备)，接着加入0.5mL新鲜制备的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)和二[(2-二苯基-磷烷基)苯基]醚DPEphos(对应于0.3当量的钯和0.6当量的DPEphos)的甲苯储备液。加入叔丁醇钾(0.66mmol)，接着加入四正丁基氟化铵(TBAF；1.0M在THF中；80微升)。在氩气下，将混合物在100℃搅拌过夜。次日清晨，采用Genevac装置除去挥发物。将残留物溶解于甲醇(4mL)中，然后装载于VacMaster SCX柱上(用10％乙酸的甲醇液活化)。将产物用乙腈洗脱。真空除去挥发物。将残留物溶解于甲醇(1.5mL)中，加入4M HCl的乙醚溶液(1.5mL)。室温下，将混合物振摇过周末，然后真空除去挥发物。将残留物溶解于二甲亚砜(0.18mL)中并过滤。加入几滴20％乙腈的水溶液，再过滤该混合物。通过制备型LC/MS分离产物，真空浓缩，将产物溶解于二甲亚砜(0.78mL)中，得到10mM溶液。LC/MS-数据：方法14，保留时间(UV)2.152min；UV-纯度79.5％；ELS-纯度100％；测定质量值337.407。
实施例3化合物I的合成
步骤1：将3，4-二氟苯酚(100g)溶解于3，4-二氢-2H-吡喃(DHP；280mL)中。加入0.5mL浓氯化氢水溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。将该粗品混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和乙醚(400mL)提取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL)，并经硫酸镁干燥。过滤，真空浓缩，得到所要求的化合物(169g)，为浅黄色油状物。
步骤2：将上一步骤产物(不同批次；214.2g)的四氢呋喃(2L)溶液用氮气净化并冷却至-35℃。用70分钟加入正丁基锂溶液(10M在己烷中；120mL)，并将得到的混合物在-35℃下搅拌260分钟。然后用70分钟滴加4-氧基-哌啶-1-甲酸乙酯(205.4g)，保持温度低于-30℃，随后将混合物在室温下搅拌过夜。次日清晨，将混合物冷却至0℃，加入2M氯化氢水溶液(200mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。将该粗品混合物在水(500mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(200mL)提取。将合并的有机层用15％氯化钠水溶液(3x200mL)洗涤，然后与甲苯(3x250mL)真空共浓缩，得到黄色油状物(442.4g)。
步骤3+4：将上一步骤产物加入到三乙基甲硅烷(160mL)中，将混合物加热至60℃。加入三氟乙酸(TFA；250mL)，接着再加入三乙基甲硅烷(50mL)。90分钟后，加入活性碳(25g)，将混合物在70℃下搅拌0.5小时。加入乙醇(500mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。次日清晨，将混合物加热至回流1小时，然后温热时过滤。将滤液真空浓缩。在0℃下，将残留物在乙醇(100mL)中搅拌2.5小时。过滤收集沉淀的固体(7.7g)。将滤液在乙酸乙酯(50mL)和庚烷(300mL)中搅拌，得到第二部分的产物，为硬的灰白色物质(153.8g)，将其经过滤分离。将合并的产物部分溶解于四氢呋喃/乙醇(1∶3；1.5L)中，室温下采用Parr振荡器，用Pd/C(5.4g)和氢气(3巴)处理。滤除催化剂，真空浓缩滤液，得到固体物质，将其在庚烷(300mL)中搅拌，然后过滤分离，得到白色固体(144.6g)。
步骤5：室温下，将上一步骤的产物(不同批次；175g)在乙腈(1.5L)和三乙胺(255mL)中的混悬液用1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酰氟(NfF；142.6mL)处理。25分钟后，将混合物真空浓缩，得到粗品全氟丁基磺酸盐(nonaflate)(405.2g)。
步骤6：将上一步骤的产物溶解于甲苯(3.4L)中。向该溶液中加入碳酸钾(168.6g)、3-巯基丙酸乙酯(85.4g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3；2.84g)和二(2-二苯基-磷烷基)醚(DPEphos；4.1g)。将该混合物用氮气脱气，然后回流过夜。将混合物冷却至0℃，滤去沉淀的固体，用甲苯(100mL)洗涤。合并的滤液用于下一步骤中。
步骤7：用约2小时，将得自上一步骤的产物加入到冰冷却的叔丁醇钾(95.4g)在甲苯(2.8L)中的混悬液中。然后加入1-溴-2-氟-4-甲基-苯(121g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3；1.7g)和二(2-二苯基-磷烷基)醚(DPEphos；2.48g)，将该混合物回流约1小时。将粗混合物冷却至室温，经硅胶过滤，真空浓缩，得到粗产物(240g)。
步骤8：将上一步骤的产物溶解于33％溴化氢的乙酸溶液(368mL；3当量HBr)中，将该溶液在110℃搅拌约4小时。然后再加入33％溴化氢的乙酸溶液(约0.5当量HBr)，并将该混合物在110℃搅拌45分钟，之后冷却至室温。次日清晨，将该溶液在冰浴中冷却，加入乙醚(2.25L)。1.5小时后，过滤收集沉淀的固体，得到所要求的产物，为氢溴酸盐(185g)。
实施例4对神经病性疼痛的影响
现有几种可用于评估药物抗伤害性效能的已充分验证的神经病性疼痛的动物模型。其中最常用的模型是慢性缩窄性损伤模型(例如Bennett和Xie，Pain，1988)和辣椒碱(Gilchrist et al，Pain 1996)和福尔马林[Neuropharm.，48，252-263，2005；Pain，51，5-17，1992]模型。为证明对神经病性疼痛有效，在神经病性疼痛的福尔马林模型中试验化合物I。在该模型中，小鼠接受福尔马林(4.5％，20μl)注射到左后爪的跖面中，然后置于各个玻璃烧杯(2只/烧杯容量)中观察。注射福尔马林引起的刺激引发一种特征性双阶段(biphasic)行为反应，如可通过舔舐受伤足爪所用的时间所量化。第一阶段(约0-10分钟)代表直接化学刺激和伤害感受，而将第二阶段(约20-30分钟)认为是代表神经病起源的疼痛。这两个阶段通过其中行为恢复至正常的静止期分开。测定两个阶段中舔舐受伤足爪所用的时间量来评估试验化合物降低神经病样疼痛反应的效果。
下表1表明两个阶段，即注射福尔马林之后0-5分钟和20-30分钟中，舔舐受伤足爪所用的时间。各剂量组8只小鼠，介质组12只小鼠。
表1
Figure BPA00001205834800191
表1中的数据表明化合物I对代表直接化学刺激和伤害感受的第一阶段具有很少的影响。更值得注意的是，该数据还表明在第二阶段中舔舐受伤足爪所用时间的明显且剂量依赖性减少，其显示本发明化合物在治疗神经病性疼痛中的作用。

Claims (6)

1.依据以下结构的化合物及其药学上可接收的盐。
Figure FPA00001205834700011
2.用于治疗的权利要求1的化合物。
3.一种药用组合物，其包含依据权利要求1的化合物和至少一种药学上可接收的载体或稀释剂。
4.一种治疗选自下列疾病的方法：严重的抑郁症；精神抑郁症；由于一般医学病症引起的心境障碍；非典型抑郁症；季节性情感障碍；精神忧郁症；治疗抗性抑郁症；部分响应者；与双相性精神障碍、疼痛、阿尔茨海默氏病、精神病、帕金森氏病、路易斯体病、亨廷顿氏病、多发性硬化或焦虑症有关的抑郁症；一般焦虑症；社会焦虑症；恐慌发作；恐怖症；社会恐怖症、强迫性神经失调；创伤后应激障碍；急性应激；ADHD；和疼痛，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的依据权利要求1的化合物。
5.用于治疗选自下列疾病的依据权利要求1的化合物：严重的抑郁症；精神抑郁症；由于一般医学病症引起的心境障碍；非典型抑郁症；季节性情感障碍；精神忧郁症；治疗抗性抑郁症；部分响应者；与双相性精神障碍、疼痛、阿尔茨海默氏病、精神病、帕金森氏病、路易斯体病、亨廷顿氏病、多发性硬化或焦虑症有关的抑郁症；一般焦虑症；社会焦虑症；恐慌发作；恐怖症；社会恐怖症、强迫性神经失调；创伤后应激障碍；急性应激；ADHD；和疼痛。
6.依据权利要求1的化合物在制备用于治疗选自下列疾病的药物中的用途：严重的抑郁症；精神抑郁症；由于一般医学病症引起的心境障碍；非典型抑郁症；季节性情感障碍；精神忧郁症；治疗抗性抑郁症；部分响应者；与双相性精神障碍、疼痛、阿尔茨海默氏病、精神病、帕金森氏病、路易斯体病、亨廷顿氏病、多发性硬化或焦虑症有关的抑郁症；一般焦虑症；社会焦虑症；恐慌发作；恐怖症；社会恐怖症、强迫性神经失调；创伤后应激障碍；急性应激；ADHD；和疼痛。
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