EA017432B1 - 4-[2,3-дифтор-6-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин - Google Patents

Abstract

Предложено соединение 4-[2,3-дифтор-6-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина и его фармацевтически приемлемые соли для лечения заболевания, связанного с расстройствами ЦНС.

Description

Данное изобретение относится к соединению 4-[2,3-дифтор-6-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил) фенил] пиперидина, фармацевтическим композициям, содержащим вышеупомянутое соединение, и к терапии, применяющей вышеупомянутое соединение.

Предыдущий уровень техники

Боль и, в частности, хроническая боль и депрессия часто являются сопутствующими заболеваниями, по этой причине применение соединений, которые являются эффективными при обоих заболеваниях, было бы полезным для пациента.

Селективному ингибитору обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ), (ке1есйуе 8его1оши гсир1акс шЫЬйот, 88ΚΙ) в течение многих лет врачи отдавали предпочтение для лечения многих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), таких как депрессия и тревожность, поскольку они являются эффективными и обладают более предпочтительным профилем безопасности по сравнению с предыдущим поколением ЦНС лекарств, то есть так называемыми, триглицеридами. Тем не менее, продвижение 88К1к затруднено из-за значительной части не ответивших пациентов, то есть пациентов, которые не отвечают или не полностью отвечают на лечение. Более того, обычно 88ΚΙ не проявляет эффекта даже после нескольких недель лечения. Наконец, хотя 88К1к обычно вызывают меньше побочных эффектов, чем триглицериды, применение 88К1к часто приводит к побочным эффектам, таким как нарушение сна.

Известно, что сочетание ингибирования переносчика серотонина (8его1оши 1таи8рог1ег, 8ЕКТ) и активности одного или нескольких 5-НТ рецепторов может приводить к большему возрастанию уровня 5НТ по сравнению с тем, что дают 88К1к и что это связано с более быстрым началом действия и увеличением эффективности по сравнению с 88К1к. Так, например, сообщалось, что сочетание пиндолола, который является частичным агонистом 5-НТ1_А рецептора, с ингибитором обратного захвата серотонина (кего1оши теир1аке 1иЫЫ1от, 8ΚΙ) приводит к более быстрому наступлению эффекта [Ркусй. Кек., 125, 81-86, 2004]. Также было обнаружено, что сочетание 8К1 с антагонистом 5-НТ_2С рецептора или с обратным агонистом (соединениями, обладающими отрицательным эффектом в отношении 5-НТ_2С рецептора) обеспечивают значительное увеличение уровня 5-НТ в терминальных зонах по сравнению только с 8К1, как было измерено в экспериментах по микродиализу |\УО 01/41701]. Поскольку полагают, что терапевтическая эффективность 8К1к связана с увеличением уровня 5-НТ, сочетание этих активностей могло бы означать уменьшение времени наступления терапевтического эффекта в клинике и форсирование или потенциирование терапевтического эффекта 8К1.

Восприятие боли может быть более сложным, чем непосредственная передача сигналов от поврежденной части тела к специфическим рецепторам в мозгу, где воспринимаемая боль пропорциональна повреждению. Скорее повреждение периферической ткани и поражение нервов может вызывать изменения в связанных с центральной нервной системой нервных структурах, вовлеченных в восприятие боли, влияя на последующую чувствительность к боли. Эта нейропластичность может приводить к связанной с центральной нервной системой сенсибилизации в ответ на длительный болевой раздражитель, который может проявляться сам по себе, как, например, хроническая боль, то есть при которой восприятие боли остается даже после того, как длительное раздражение прекращается, или как гиперплазия, то есть повышенная реакция на раздражение, которое обычно является безболезненным. Одним из многих загадочных и драматичных примеров этого является фантомная боль в конечности, то есть ощущение боли, которая существовала в конечности до ее ампутации. В качестве последнего обзора по связанной с центральной нервной системой нейропластичности и боли см. Ме1хаск е1 а1. ίη Αηη. Κ.Υ. Асаб. 8сЬ, 933, 157-174, 2001.

Связанный с центральной нервной системой компонент хронической боли может объяснить, почему хроническая боль, такая как, например, нейропатическая боль, часто плохо отвечает на классические анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (поп-к1ето1б αηΐίίηДашша1оту бгидк, Ν8ΑΙΌ8) и опиоидные анальгетики. Трициклические антидепрессанты (Чпсускс агШбертеккаЗДк, ТСА), типичным представителем которых служит амитриптилин, стали стандартом для лечения нейропатической боли, и эффект, как полагают, достигается при помощи совместного ингибирующего эффекта на 8ЕКТ и переносчик норадреналина (ηо^аά^еηа1ше (ΝΑ) (гамкроПег (ΝΑΤ)) [Ο1ίη Тйет., 26, 951-979, 2004]. Позднее, так называемые антидепрессанты двойного действия, обладающие ингибирующим эффектом обратного захвата, как 5-НТ, так и ΝΑ использовали в клинической практике для лечения нейропатической боли [Ηитаη Ркусйоркатш., 19, 821-825, 2004]. Примерами антидепрессантов двойного действия являются венлафаксин и дулоксетин, и этот класс антидепрессантов часто относят к 88К1к.

Данные по применению 88К1к для лечения нейропатической боли являются недостаточными, но, вообще, предполагают ограниченный эффект [Вак. Ο1ίη. Рйатшасо1, 96, 399-409, 2005]. Фактически, выдвинута гипотеза, что 88К1к обладают только слабой антиноцицептивностью по отношению к самим себе, но что ингибирование 8ЕКТ увеличивает антиноцицептивный эффект ингибирования обратного захвата норадреналина. Это замечание опирается на обзор по исследованию 22 животных и 5 человек, показывающее, что селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ке1есйуе ηо^аά^еηа1^ηе

- 1 017432 гсир1акс ίηΙιίόίΙοίΈ. 8ΝΚΙδ) обладают превосходящим антиноцицептивным эффектом по сравнению с ингибиторами обратного захвата норадреналина (потабгепайпе гсир1акс шЫЬбоге. ΝΚΙ). которые опять же являются превосходящими по отношению к §8ΚΙδ |Ραίη Меб. 4. 310-316. 2000].

Таким образом. может показаться. что соединения. ингибирующие 8ЕКТ и 5-НТ_2С рецептора. которые также ингибируют переносчик норадреналина. могли бы обеспечить соединения. эффективные при лечении аффективных расстройств и боли.

Международная патентная заявка. опубликованная как νθ 2003/029232. раскрывает. например. соединение 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин в качестве свободного основания и соответствующую НС1 соль. Соединение. как сообщают. является ингибитором 8ЕКТ и 5-НТ_2С рецептора. и. как упоминается. является полезным для лечения аффективных расстройств. например депрессии и тревожности. Международная патентная заявка. опубликованная как νθ 2004/087156. также раскрывает серию фенилсульфанилфенилпиперидинов с тем же самым фармакологическим профилем. что и соединение. раскрытое в '232 заявке.

Сущность изобретения

Данные изобретатели неожиданно обнаружили. что соединение I. то есть 4-[2.3-дифтор-6-(2-фтор4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин и его фармацевтически приемлемые соли. образуемые после добавления кислоты. являются потенциальными ингибиторами 8ЕКТ. ингибируют 5-НТ_2А и 5-НТ_2С рецепторы и ингибируют переносчик норадреналина (потабтепайпе 1гап5рог1ег. ΝΑΤ). Таким образом. в одном варианте осуществления изобретение относится к 4-[2.3-дифтор-6-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидину и его фармацевтически приемлемым солям. образуемым после добавления кислоты.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения. включающему введение терапевтически эффективного количества соединения Ι нуждающемуся в нем пациенту.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции. содержащей соединение Ι и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Ι для применения в терапии.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Ι для применения в лечении определенных заболеваний.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения Ι для получения лекарственного средства для лечения определенных заболеваний.

Подробное описание изобретения

Структурой 4-[2.3-дифтор-6-(2-фтор-4-метилсульфанил)фенил]пиперидина является

и изобретение относится к соединению Ι. которое определяют как данное соединение. и его фармацевтически приемлемые соли. образованные после добавления кислоты.

В одном варианте осуществления вышеупомянутыми солями. образованными после добавления кислоты. являются соли нетоксичных кислот. Вышеупомянутые соли включают соли. полученные из органических кислот. таких как малеиновая. фумаровая. бензойная. аскорбиновая. янтарная. щавелевая. бисметиленсалициловая. метансульфоновая. этандисульфоновая. уксусная. пропионовая. винная. салициловая. лимонная. глюконовая. молочная. яблочная. малоновая. миндальная. коричная. цитраконовая. аспарагиновая. стеариновая. пальмитиновая. итаконовая. гликолевая. п-аминобензойная. глутаминовая. бензолсульфоновая. теофиллинуксусная кислоты. а также 8-галотеофиллины. например 8-бромтеофиллин.

Вышеупомянутые соли можно также получить из неорганических кислот. таких как соляная. бромисто-водородная. серная. сульфаминовая. фосфорная и азотная кислоты.

Оральные лекарственные формы и. в особенности. таблетки и капсулы часто предпочитаются пациентами и в медицинской практике из-за простоты применения и. следовательно. лучшего соблюдения режима терапии. Для таблеток и капсул является предпочтительным. чтобы активные ингредиенты находились в кристаллической форме. В одном варианте осуществления соединение Ι является кристаллическим.

Кристаллические вещества. используемые в настоящем изобретении. могут существовать в виде сольватов. то есть кристаллов. в которых молекулы растворителя образуют часть кристаллической структуры. Сольваты могут быть образованы из воды. в этом случае сольваты часто называют гидратами. Альтернативно. сольваты могут быть образованы из других растворителей. таких как этанол. ацетон

- 2 017432 или этилацетат. Точное количество сольвата часто зависит от условий. Например, гидраты обычно теряют воду по мере повышения температуры или по мере понижения относительной влажности. Соединения, которые не изменяются или слабо изменяются в зависимости от условий, таких, например, как изменение влажности, обычно рассматриваются как более подходящие для фармацевтических рецептур.

Некоторые соединения являются гигроскопичными, то есть они адсорбируют воду, если подвергаются воздействию влажности. Гигроскопичность вообще рассматривается как нежелательное свойство для соединений, которые должны присутствовать в фармацевтической рецептуре, в частности в сухой рецептуре, такой как таблетки или капсулы. В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает кристаллическое вещество с низкой гигроскопичностью.

Для оральных лекарственных форм, использующих кристаллические активные ингредиенты, также является полезным, если вышеупомянутые кристаллы однозначно определены. В данном контексте термин однозначно определен, в частности, означает, что стехиометрия является однозначно определенной, то есть что соотношение между ионами, образующими соль, является соотношением между небольшими целыми числами, такими как 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1 и проч. В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является однозначно определенными кристаллами.

Растворимость активного ингредиента также имеет значение при выборе лекарственной формы, поскольку это может иметь прямое влияние на биодоступность. Для оральных лекарственных форм высокая растворимость активного ингредиента обычно считается полезной, поскольку это повышает биодоступность.

Фармакологический профиль соединения I показан в примерах и может быть кратко описан следующим образом. Соединение I ингибирует обратный захват 5-НТ и ΝΑ и ингибирует 5-НТ_2А и 5-НТ_2С рецепторы. Таким образом, соединение I может оказаться полезным для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия и тревожность, но его фармакологический профиль может также сделать его полезным для лечения дополнительных симптомов.

5-НТ_2А аиб 5-НТ_2С рецепторы расположены, например, на ΝΑ и допаминергических (ΌΑ) нейронах соответственно, где активация вызывает тонизирующее ингибирующее влияние на выделение ΝΑ и ΌΑ соответственно, и антагонисты 5-НТ_2А и 5-НТ_2С рецепторов будут влиять на увеличение уровня ΝΑ и ΌΑ соответственно. На этом основании можно выдвинуть гипотезу о том, что антагонисты 5-НТ_2А и 5-НТ_2С рецепторов особенно хорошо подходят для лечения депрессии, которая резистентна к лечению 8Вк (стойкой к лечению депрессии (1гса1шсп1 гсзМагИ бсргсззюп. ТВЭ) или резистентной депрессии) [РзусборЬагшасо1. Ви11., 39, 147-166, 2006].

Часть пациентов с депрессией будут отвечать на лечение, например, 88В! в том отношении, что у них будут улучшаться показатели клинического проявления депрессии по шкалам, таким как ΜΑΌΚΗ (МоШдотсту ΑαδόοΓβ Эсргсззюп Вабпд зса1с) и ΗΑΜΌ (НашШои Эсргсззюп Вабпд 8сао1е), но другие симптомы, такие как нарушения сна и нарушение когнитивных функций, останутся. В данном контексте эти пациенты относятся к частично ответившим. Благодаря антагонизму соединения I в отношении 5НТ^ и 5-НТ_2С рецепторов, который, как полагают, отражается во влиянии на сон, соединение I может быть полезным в лечении частично ответивших, или, перефразируя, что лечение пациентов с депрессией соединениями по настоящему изобретению будет понижать долю частично ответивших.

Нарушения сна, по-видимому, являются общим побочным эффектом большинства антидепрессантов. В частности, 88Вф NВI и 8ΝΒΙ, как сообщается, вызывают проблемы с засыпанием и поддержанием сна, и о проблемах бессонницы сообщается часто [ШбСНп.Рзусбрбагт., 21 (зирр1 1), 825-829, 2006]. Другие сообщают, что такие соединения вызывают подавление фазы быстрого сна, увеличивают латентность сна, приводят к менее эффективному сну, увеличивают число ночных пробуждений и фрагментируют сон [Нит. Рзусборбатт. С1ш. Ехр., 20, 533-559, 2005].

Обычно предполагают, что неблагоприятное влияние на сон вызывается стимуляцией 5-НТ^ и 5-НТ_2С рецепторов. В.Ь. Екб сообщает в Вюотд. Мсб. Сбст. Ьсб., 15, 3665-3669, 2005, что определенные 4фторосульфонилпиперидины, которые представляют собой высокоселективные антагонисты 5-НТ2А рецептора, являются эффективными в увеличении продолжительности медленного сна и уменьшении числа пробуждений у крыс. Эти предклинические наблюдения подтверждаются клиническими наблюдениями.

Ритансерин, антагониста 5-НТ_2А рецептора, как было показано, увеличивает общее время сна, продолжительность медленного сна, продолжительность быстрого сна и улучшает субъективно воспринимаемое качество сна у человека [С1ш. №игор11у5. 113, 429-434, 2002]. Нефазодон, сильнодействующий ингибитор 5-НТ2А рецепторов и слабый ингибитор обратного захвата 5-НТ и ΝΑ, как было показано в клинических исследованиях, увеличивает непрерывность сна и общее время быстрого сна и уменьшает число пробуждений [Вю1. РзусЫабу, 44, 3-14, 1998]. Аналогично, тразадон, который представляет собой агонист 5-НТ2А рецептора, и умеренный ингибитор обратного захвата 5-НТ, как было показано, улучшал клинические показатели по госпитальной шкале оценки тревоги ^Α8) (расстройства сна) и по шкале Гамильтона для оценки степени депрессии (НВ8О) (преждевременное утреннее пробуждение, недостаточность крепкого сна и побуждения ко сну) [РзусЫаб. С1ш. №иго8с1., 53, 193-194, 1999]. 8батр1су в Ναιторбагтасо1о§у, 33, 467-471, 1994 сообщает, что антагонисты 5-НТ_2А и, в особенности, 5-НТ_2С рецепторов, улучшают медленный сон.

- 3 017432

Вышеупомянутые результаты и наблюдения предполагают, что выявление соединений, обладающих ингибирующим эффектом на обратный захват 5-НТ и/или ΝΑ в сочетании с антагонистической активностью в отношении 5-НТ_2А/С рецептора могло бы обеспечить соединения, пригодные для лечения аффективных расстройств, таких как, например, депрессия и тревожность, при отсутствии побочного влияния или с пониженным побочным влиянием на сон.

Биполярное расстройство было ранее известно как маниакально-депрессивный синдром и характеризуется повторяющимися время от времени случаями мании и депрессии. Основной задачей при лечении биполярного расстройства (или депрессии, связанной с биполярным расстройством) является избежание маниакальных приступов, то есть избежание того, чтобы у пациентов в состоянии депрессии проявлялись приступы мании, как следствие лечения, направленного против депрессии. Для значительной части пациентов с биполярной депрессией после лечения антидепрессантами сообщалось о появлении во время лечения мании [1. Сйп. Ркуей., 67, кирр1 11, 18-21, 2006]. Обычно приступы мании лечат антипсихотиками, такими как кветиапин или оланзапин, оба из которых обладают антагонистическим эффектом в отношении 5-НТ_2А рецептора, или литием. Соединение, сочетающее ингибирование обратного захвата 5-НТ и ΝΑ с антагонистическим эффектом на 5-НТ_2А рецептор, таким образом, представляется идеальным соединением для лечения биполярной депрессии, позволяющим избежать приступов мании.

Нарушения сна и тревожность являются отличительными признаками посттравматического стрессового расстройства (рок! йаитайе кйекк ййогйег РТ8Б), таким образом, соединения, оказывающие влияние на оба этих симптома, были бы хорошо подходящими для лечения этого заболевания.

Меланхолия является особым подтипом депрессии, часто связанной с тяжелой депрессией; этот тип депрессии также называют меланхолической депрессией. Меланхолия связана с тревожностью, страхом перед будущим, бессонницей и потерей аппетита. Соединения, которые ингибируют обратный захват как 5-НТ, так и ΝΑ, такие как, например, венлафаксин, как было показано, являются особенно эффективными в лечении пациентов с тяжелой депрессией и меланхолией [Бертек. Апх1е1у. 12, 50-54, 2000].

Синдром гиперактивности с дефицитом внимания (айепйоп йейей йуретаейуйу ййогйег АБНБ) является наиболее обычным из нейроповеденческих нарушений. АБНБ характеризуется присутствием трех признаков: социального расстройства, недостаточности общительности и ограниченного, повторяющегося или стереотипного поведения. АБНБ обычно начинается в детстве или в подростковом возрасте, но симптомы могут продолжиться и в зрелом возрасте. Атомоксетин является в настоящее время единственным нестимулирующим лекарственным средством, разрешенным Комиссией по контролю за лекарствами и питательными веществами (РБА) для лечения АБНБ [Бтидк, 64, 205-222, 2004]. Атомоксетин представляет собой ингибитор обратного захвата NΑ, и это предполагает, что соединение I можно использовать для лечения АБНБ. В дополнение к этому, соединения, являющиеся антагонистами 5НТ2А/С рецепторов, могут обладать эффектами улучшения сна, как обсуждалось ранее, что является полезным в лечении АБНБ.

Фармакологический профиль соединения I и, в частности, комбинированное содействие 5-НТ и NΑ нейропередаче посредством ингибирующего эффекта на 8ЕК.Т и NΑТ и антагонизма в отношении 5-НТ_2А и 5-НТ_2С рецепторов предполагает, что соединение I может быть особенно полезным в лечении боли и, в особенности, хронической боли. Специальное упоминание сделано на применение соединения I для лечения боли и, в особенности, хронической боли у пациентов, которые также страдают от аффективного расстройства, такого как депрессия и тревожность.

Как показано в примерах, соединение I, фактически, как было показано в экспериментах на животных, обладает выраженным и дозозависимым эффектом при лечении нейропатической боли.

В одном варианте осуществления изобретение относится к лечению заболевания, выбираемого из большого депрессивного расстройства; дистимического расстройства; расстройства настроения из-за общего медицинского состояния; атипичной депрессии; сезонного аффективного расстройства; меланхолии; стойкой к лечению депрессии; при частичном ответе; депрессии, связанной с биполярным расстройством, боли, болезни Альцгеймера, психоза, болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, болезни Хантингтона, рассеянного склероза или тревожности; общего тревожного расстройства; социального тревожного расстройства; приступов паники; фобии; социофобии; синдрома навязчивых состояний; посттравматического стрессового расстройства; острого стресса; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (Айепйоп Бйогйег Нуретаейуйу Бйотйет, АБН)Б; и боли.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению I для применения в лечении заболеваний, выбираемых из большого депрессивного расстройства; дистимического расстройства; расстройства настроения из-за общего медицинского состояния; атипичной депрессии; сезонного аффективного расстройства; меланхолии; стойкой к лечению депрессии; при частичном ответе; депрессии, связанной с биполярным расстройством, боли, болезни Альцгеймера, психоза, болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, болезни Хантингтона, рассеянного склероза или тревожности; общего тревожного расстройства; социального тревожного расстройства; приступов паники; фобии; социофобии; синдрома навязчивых состояний; посттравматического стрессового расстройства; острого стресса; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; и боли.

В одном варианте осуществления изобретение связано с использованием соединения I для получе

- 4 017432 ния лекарственного средства для лечения заболевания, выбираемого из большого депрессивного расстройства; дистимического расстройства; расстройства настроения из-за общего медицинского состояния; атипичной депрессии; сезонного аффективного расстройства; меланхолии; стойкой к лечению депрессии; при частичном ответе; депрессии, связанной с биполярным расстройством, боли, болезни Альцгеймера, психоза, болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, болезни Хантингтона, рассеянного склероза или тревожности; общего тревожного расстройства; социального тревожного расстройства; приступов паники; фобии; социофобии; синдрома навязчивых состояний; посттравматического стрессового расстройства; острого стресса; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; и боли.

В одном варианте осуществления вышеупомянутая боль является хронической болью, которую можно дополнительно подразделить на фантомную боль в конечностях, нейропатическую боль, диабетическую нейропатию, постгерпетическую невралгию (ро^-йетрейс иеигаЩа, ΡΗΝ), запястный сухожильный синдром (сагра1 1ипие1 бупйгоше. СТ8), ВИЧ невралгию, комплексный региональный болевой синдром (сотр1ех гещопа1 раш купйтоте, СРК.8), невралгия тройничного нерва, хирургическое вмешательство (например, послеоперационное обезболивание), диабетическую васкулопатию, резистентность капилляров или диабетические симптомы, связанные с инсулитом, боль, связанную с ангиной, менструальную боль, боль, связанную с раком, зубную боль, головную боль, мигрень, головную боль напряжения, невралгию тройничного нерва, мышечно-лицевой синдром, миофасциальный болевой синдром при мышечном повреждении, синдром фибромиалгии, боль в костях и суставах (остеоартрит), ревматоидный артрит, ревматоидный артрит и отек, вызванный травмой, связанной с ожогами, боль при растяжениях и переломах из-за остеоартрита, остеопороз, метастазы в костях или боль по неизвестным причинам, подагру, мышечный ревматизм, миофасциальную боль, компрессионные синдромы апертуры грудной клетки, боль в верхней части спины или боль в нижней части спины (где боль в спине является результатом систематического, местного или первичного заболевания позвоночника (радикулопатии)), боль в тазу, сердечную боль в груди, несердечную боль в груди, боль, вызванную повреждением спинного нерва (§рша1 согй щщту, 8С1), связанную с ЦНС боль после удара, нейропатию при раке, боль при СПИДе, боль при серповидном изменении эритроцитов или старческую боль.

В варианте осуществления соединение по изобретению вводят в количестве примерно от 0,001 примерно до 100 мг/кг массы тела в день.

Обычная пероральная доза лежит в пределах примерно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно примерно от 0,01 до 50 мг/кг массы тела в день, вводимых в одной или нескольких дозах, таких как от 1 до 3 доз. Точная дозировка будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы тела и общего состояния лечимого субъекта, характера и тяжести лечимого состояния и любого сопутствующего заболевания, которое нужно лечить, и от других факторов, очевидных специалистам в данной области.

Обычная пероральная доза для взрослых лежит в пределах 1-100 мг/день соединения по настоящему изобретению, в таких как 1-30 или 5-25 мг/день. Этой дозы обычно можно достичь путем введения 0,1-50 мг, такой как 1-25 мг, такой как 1, 5, 10, 15, 20 или 25 мг соединения по настоящему изобретению один или два раза в день.

Терапевтически эффективное количество соединения, как использовано здесь, означает количество, достаточное для выздоровления, облегчения или частичного прекращения клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом воздействии, включающем применение вышеупомянутого соединения. Количество, достаточное для достижения этого, определяют как терапевтически эффективное количество. Термин также включает количества, достаточные для выздоровления, облегчения или частичного прекращения клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при лечении, включающем применение вышеупомянутого соединения. Эффективные количества, предназначенные для каждой цели, будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от массы тела и общего состояния пациента. Следует понимать, что определения адекватной дозы может быть достигнуто при использовании обычной экспериментальной работы, путем построения матрицы величин и тестирования различных точек в матрице, являющейся целиком в пределах обычных знаний практикующего врача.

Термин лечение и проводить лечение, как использовано здесь, означает уход и заботу о пациенте с целью противодействия состоянию, такому как заболевание или нарушение. Термин предназначен для того, чтобы включить полный спектр лечения для данного состояния, от которого страдает пациент, такого как введение активного соединения для облегчения симптомов и осложнений, отсрочка прогрессирования заболевания, нарушения или состояния, облегчение или устранение симптомов и осложнений и/или выздоровление или устранение заболевания, нарушения или состояния, а также предотвращение состояния, в котором предотвращение следует понимать как уход и заботу о пациенте с целью противодействия заболеванию, состоянию или нарушению и включает введение активных соединений для предотвращения наступления симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое (превентивное) и терапевтическое (лечебное) лечение являются двумя отдельными аспектами изобретения. Лечимый пациент предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности человека.

- 5 017432

Соединения по настоящему изобретению можно применять сами по себе в виде чистого соединения, или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, в однократной или многократных дозах. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно составить с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными вспомогательными веществами или наполнителями в соответствии с обычными методиками, такими как те, что раскрыты в РеттЦоп: ТНе §с1епсе апй Ртаейее о! Рйагтасу, 19 Еййюп, Сеппато, Ей., Маск РнЫМнпд Со., ЕаЧоп, РА, 1995. Фармацевтические композиции можно специально составить для введения любым подходящим путем, таким как оральный, ректальный, назальный, пульмональный, местный (включая защечный и подъязычный), чрезкожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный ипарентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) пути, причем оральный путь является предпочтительным. Будет учитываться, что предпочтительный способ будет зависеть от общего состояния и возраста лечимого субъекта, характера лечимого состояния и выбранного активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для орального применения включают твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. При необходимости их можно изготовить с покрытиями.

Жидкие лекарственные формы для орального применения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъецируемые растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, которые перед применением следует ресуспендировать в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях.

Другие подходящие формы для введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, ингалянты, кожные пластыри, импланты и проч.

Обычно соединения по изобретению вводят в единой лекарственной форме, содержащей вышеупомянутые соединения в количестве примерно от 0,1 до 50 мг, в таком как 1, 5, 10, 15, 20 или 25 мг соединения по настоящему изобретению.

Для парентеральных путей, таких как внутривенный, интратекальный, внутримышечный и аналогичного введения, обычные дозы составляют порядка примерно половины от дозы, используемой для орального введения.

Для парентерального введения можно использовать растворы соединения по изобретению в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля, водном растворе витамина Е или в кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы при необходимости можно подходящим образом забуферить и жидкий растворитель сначала перевести в изотонический раствор достаточным количеством солевого раствора или глюкозы. Водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного подкожного и внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды все являются легкодоступными посредством стандартных методик, известных специалистам в данной области.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, каолин, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновая кислота и низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, анахисовое масло, оливковое масло фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Фармацевтические композиции, формируемые путем сочетания соединения по изобретению и фармацевтически приемлемых носителей затем легко вводят в состав множества лекарственных форм, подходящих для раскрытых путей введения.

Рецептуры по настоящему изобретению, пригодные для орального применения, можно представить в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента и которая может включать подходящий наполнитель. Кроме того, орально применяемые рецептуры могут существовать в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или быть эмульсией масло-в-воде или вода-в-масле.

Если для орального применения используют твердый носитель, препарат может представлять собой таблетку, например, быть помещенным в твердую желатиновую капсулу в порошкообразном виде, или в виде осадка, или в виде лепешки или пастилки. Количество твердого носителя может варьироваться, но обычно составляет примерно от 25 мг примерно до 1 г.

Если используют жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или в виде стерильной жидкости для инъекции, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.

Таблетки можно изготовить путем смешивания активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в подходящей таблеточной машине. Примеры вспомогательных веществ и разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Любые другие вспомогательные ве

- 6 017432 щества или добавки, обычно применяемые для таких целей, такие как красящие вещества, ароматизаторы, консерванты и пр., можно использовать, при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Капсулы, содержащие соединение по настоящему изобретению можно изготовить путем смешивания порошка, содержащего вышеупомянутое соединение с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния и помещение вышеупомянутого порошка в твердую желатиновую капсулу. Необязательно, вышеупомянутую капсулу можно окрасить посредством подходящего пигмента. Обычно капсулы будут содержать 0,25-20% соединения по настоящему изобретению, такое количество как 0,5-1,0%, 3,0-4,0%, 14,0-16,0% соединения по настоящему изобретению. Эти численные составы можно использовать для обычной доставки 1, 5, 10, 15, 20 и 25 мг соединения по настоящему изобретению в единой лекарственной форме.

Растворы для инъекций можно приготовить путем растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно в стерильной воде, доводя объем до требуемого уровня, стерилизуя раствор и заполняя подходящие ампулы или сосуды. Можно добавить любые обычные добавки, используемые в данной области, такие как тонические агенты, консерванты, антиоксиданты и пр.

Соединение I можно ввести либо одно, либо в комбинации с другим терапевтически активным соединением, где два соединения можно либо ввести одновременно, либо последовательно. Примеры терапевтически активных соединений, которые могут преимущественно сочетаться с соединением I, включают седативные или гипнотические средства, такие как бензодиазепины; противосудорожные средства, такие как ламотриджин, вальпроевая кислота, топирамат, габапентин, карбамазепин; стабилизаторы настроения, такие как литий; допаминергические средства, такие как агонисты допамина и Ь-ДОФА; средства для лечения ΑΌΗΌ, такие как атомоксетин; психостимулянты, такие как модафинил, кетамин, метилфенидат и амфетамин; другие антидепрессанты, такие как миртазапин, миансерин и бупроприон; гормоны, такие как Т3, эстроген, дегидроэпиандростерон (ΌΗΕΑ) и тестостерон; атипичные антипсихотики, такие как оланзапин и арипипразол; типичные антипсихотики, такие как галоперидол; средства для лечения болезни Алыдгеймера, такие как ингибиторы холинэстераз и мемантин, фолат; 8-аденозилметионин; иммуномодуляторы, такие как интерфероны; опиаты, такие как бупренорфины; антагонисты ангиотензин II рецептора 1 (АТ1 антагонисты); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АСЕ); статины; и аадренергический антагонист, такой как празозин.

Соединение I в виде свободного основания можно получить, например, как изложено в \¥О 2004/087156. Соли можно получить путем добавления соответствующей кислоты с последующим осаждением. Осаждение можно вызвать, например, охлаждением, удалением растворителя, добавлением другого растворителя или смесью из этого. Альтернативно, соединение I можно получить так, как раскрыто в примерах.

Все ссылки, включая публикации, патентные публикации и патенты, цитированные в данном описании, введены в него посредством ссылки, во всей полноте, и до той степени, как если бы каждую ссылку индивидуально и особо отмечали для того, чтобы вести по ссылке и изложить здесь полностью (до максимальной степени, разрешенной законом), независимо от любого отдельно обеспечиваемого введения частных документов, сделанного где-либо в данном описании.

Термин соединение следует понимать как относящуюся к различным соединениям по изобретению или отдельному описываемому аспекту, если не указано по-иному.

Если не указано по-иному, все точные величины, представленные в данном описании, являются репрезентативными или соответствующими приблизительным величинам (например, все точные величины из примеров представлены с учетом точного фактора, или измерение можно рассматривать также как измерение, обеспечивающее соответствующее приблизительное измерение, модифицированное словом примерно, там где это целесообразно).

Описание здесь любого аспекта или аспекта изобретения с использованием терминов содержащий, имеющий, включающий, содержащий в своем составе со ссылкой на элемент или элементы предназначено для обеспечения аналогичного аспекта или аспекта изобретения, который состоит из, состоит существенным образом из или в основном содержит этот отдельный элемент или элементы, если не указано по-иному или явным образом не противоречит контексту (например, композицию, описываемую здесь как содержащую отдельный элемент, следует понимать так же как описание композиции, состоящей из этого элемента, если не указано по-иному или явным образом не противоречит контексту).

Примеры

Если не указано по-иному, жидкостную хроматографию в сочетании с масс-спектрометрией ЬС/М8 проводили на следующей установке.

ЬС/М8, общая: система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В = вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,035) (ТЕА = трифторуксусная кислота). Время удерживания (ВТ) выражали в минутах. М8 установка фирмы ΡΕδείβχ (АР!), оборудованная АРРЕисточником,

- 7 017432 работающим в режиме определения положительных ионов.

Способ: система ΑΡΙ 150ЕХ и ЗЫта^и ЬС8/8ЬС-10Л ЬС. Колонка: 30x4,6 мм Ша!егз 8утте!гу С18 с 3,5 мкМ частицами, работающая при комнатной температуре. Линейный градиент элюирования с 10% В до 100% В за 4 мин и скорость протока 2 мл/мин.

Пример 1. Фармакологический профиль.

1С₅₀ (нМ) величины ингибирования соединением I обратного захвата в синапсосомах крыс: [³Н]-серотонин: 2,4 [³Н]-норадреналин: 12

Афинность (К;, нМ) соединения I к серотониновым рецепторам человека вычисляли по уравнению Ченга-Прусоффа

5-НТ2а: 13

5-НТ2с: 4,9

В функциональном анализе соединение I, как было показано, являлось антагонистом 5-НТ_2А рецептора с Кь в районе 130 нМ, как было измерено на флуоресцентном планшетном ридере с формированием изображения (РЫРК аззау). Аналогично, соединение I является антагонистом 5-НТ_2С рецептора с Кь в районе 35 нМ.

Пример 2. Синтез соединения I

Стадия 1. 3,4-Дифторанизол (25,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и раствор охлаждали до -78°С. н-Бутиллитий (1,7М в гексане, 102 мл) добавляли в течение 1 ч, при поддержании температуры ниже -70°С. После 3 ч при -78°С добавляли трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (31,2 г в 100 мл тетрагидрофурана) при такой скорости, чтобы температура поддерживалась ниже -65°С. На следующее утро неочищенную смесь промывали насыщенным водным хлоридом аммония (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом для получения неочищенного продукта. Это вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) до получения продукта (27,7 г; загрязненного трет-бутиловым эфиром 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты).

Стадия 2. Продукт предыдущей стадии кипятили с обратным холодильником в смеси 33% бромоводорода в уксусной кислоте (50 мл) и 48% водного бромоводорода (50 мл) в течение ночи. На следующее утро смесь охлаждали до комнатной температуры и выпавшее в осадок твердое вещество (12,7 г) отфильтровывали и использовали на следующей стадии.

Стадия 3. Часть продукта с предыдущей стадии (7,7 г) растворяли в этаноле (150 мл). Добавляли триэтиламин (3,8 мл) с последующим добавлением маленькими порциями в течение 5 мин ди-третбутилбикарбоната (5,8 г). Смесь перемешивали в течение выходных при комнатной температуре. Осажденный продукт отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом до получения фракции второго неочищенного продукта. Это вещество распределяли между диэтиловым эфиром (100 мл), водой (100 мл) и 10% водным гидроксидом натрия (20 мл). Органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия (100 мл) и сушили над сульфатом магния. Фильтрование и концентрирование под вакуумом давало вторую партию продукта (общий выход 8,03 г).

Стадия 4. Часть продукта с предыдущей стадии (3,0 г) растворяли в метиленхлориде (100 мл). Добавляли ЦД-циклооктадиенХпиридинХтрициклогексилфосфа^иридийЦ) гексафторфосфат (катализатор Крабтри; 775 мг; 10%) и смесь обрабатывали газообразным водородом (3 бар), используя встряхиватель Парра. Свежий катализатор добавляли несколько раз в течение ~24й (всего 30%). Фильтрование дало белое твердое вещество, которое использовали на следующей стадии.

Стадия 5. Неочищенную смесь с предыдущей стадии растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл). Добавляли этилдиизопропиламин (основание Хунига; 0,76 г) и 4-диметиламинопиридин (0,12 г), за которыми следовал 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторид (Ν£Ρ; 1,62 г). Спустя 1 ч летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент:

- 8 017432 этилацетат/гептан 1:4) до получения требуемого продукта (2,04 г).

Стадия 6. Продукт с предыдущей стадии (2,04 г) добавляли в колбу, содержащую трет-бутоксид натрия (0,45 г) и сухой толуол (25 мл). Смесь дегазировали аргоном перед тем, как добавить ее в колбу, содержащую дегазированную смесь трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Рй₂йЬа₃; 166 мг) и бис[(2дифенилфосфанил)фенилового]эфира (БРЕрйоз; 195 мг) в сухом толуоле (10 мл). Наконец добавляли триизопропилсилантиол (0,78 мл) и смесь перемешивали под аргоном при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:9) до получения требуемого продукта (181 мг).

Стадия 7. Продукт с предыдущей стадии растворяли в сухом толуоле (8 мл) под аргоном. Порцию этого запасного раствора (1 мл) добавляли в реакционный сосуд в Ме!11ет-То1ейо ВоНйап Ь1оск, используя атмосферу аргона для исключения воздуха. Добавляли 2-фтор-1-йод-4-метилбензол (0,33 ммоль; полученного из 2-фтор-4-метилфениламина, согласно общей литературной методике [8.Е. Типпеу апй 1.К. 81111е, 1. Отд. СНет.. 52, 748-53 (1987)]) в виде раствора в толуоле (1 мл), за которым следовали 0,5 мл свежеприготовленного запасного раствора в толуоле трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рй₂йЬа₃) и бис[(2-дифенилфорсфанил)фенилового] эфира (БРЕрйоз) (в соответствии с 0,3 экв. палладия и 0,6 экв. БРЕрйоз). Добавляли трет-бутоксид калия (0,66 ммоль), за которым следовал тетра-н-бутиламмоний фторид (ТВАЕ; 1,0М в ТТФ; 80 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи под аргоном. На следующее утро летучие компоненты удаляли, используя аппарат Сепеуас. Остаток растворяли в метаноле (4 мл) и наносили на УасМайет 8СХ-колонку (активированную 10% уксусной кислотой в метаноле). Продукт элюировали ацетонитрилом. Летучие компоненты удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в метаноле (1,5 мл) и добавляли 4М НС1 в диэтиловом эфире (1,5 мл). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение выходных, перед тем как все летучие компоненты были удалены под вакуумом. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (0,18 мл) и фильтровали. Добавляли несколько капель 20% ацетонитрила в воде и опять фильтровали. Продукт выделяли препаративной БС/М8, как описано, концентрировали в вакууме и растворяли продукт в диметилсульфоксиде (0,78 мл) до получения 10 мМ раствора. ЬС/М8-данные: метод 14, время удерживания (УФ) 2,152 мин; УФ-чистота 79,5%; ЕЬ8чистота 100%; наблюдаемая масса 337,407.

Пример 3. Синтез соединения I.

Стадия 1. 3,4-Дифторфенол (100 г) растворяли в 3,4-дигидро-2Н-пиране (ЭНР; 280 мл). Добавляли 0,5 мл концентрированного водного хлороводорода и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенную смесь экстрагировали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (200 мл) и диэтиловым эфиром (400 мл) и органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия (200 мл) и сушили над сульфатом магния. Фильтрование и концентрирование под вакуумом давало требуемое соединение (169 г) в виде бледно-желтого масла.

Стадия 2. Через раствор продукта с предыдущей стадии (другая загрузка, 214,2 г) в тетрагидрофуране (2 л) пробулькивали азот и охлаждали до -35°С. В течение 70 мин добавляли раствор н-бутиллития (10М в гексане; 120 мл) и получившуюся в результате смесь перемешивали при -35°С в течение 260 мин. Затем по каплям в течение 70 мин добавляли этиловый эфир 4-оксипиперидин-1-карбоновой кислоты (205,4 г) при поддержании температуры ниже -30°С, перед тем как смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующее утро смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2М водный гидрохлорид (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Неочищенную смесь распределяли между водой (500 мл) и этил ацетатом (200 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали 15% водным хлоридом натрия (3x200 мл) и концентрировали под вакуумом совместно с толуолом (3x250 мл) до получения желтого масла (442,4 г).

Стадии 3+4. Продукт с предыдущей стадии добавляли к триэтилсилану (160 мл) и смесь нагревали до 60°С. Добавляли трифторуксусную кислоту (ТЕА; 250 мл), за которой следовало добавление дополнительного количества триэтилсилана (50 мл). Спустя 90 мин добавляли активированную сажу (25 г) и

- 9 017432 смесь перемешивали при 70°С в течение 0,5 ч. Добавляли этанол (500 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующее утро смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч перед тем, как отфильтровать в теплом виде. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этаноле (100 мл) при 0°С в течение 2,5 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество (7,7 г) отфильтровывали. Фильтрат перемешивали в этилацетате (50 мл) и гептане (300 мл), давая вторую порцию продукта в виде твердого не совсем белого вещества (153,8 г), которое выделяли фильтрованием. Объединенные фракции продукта растворяли в смеси тетрагидрофуран/этанол (1:3; 1,5 л) и обрабатывали Рй/С (5,4 г) и газообразным водородом (3 бар) при комнатной температуре, используя встряхиватель Парра. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом, получая твердое вещество, которое перемешивали в гептане (300 мл) и затем выделяли фильтрованием, получая белое твердое вещество (144,6 г).

Стадия 5. Суспензию продукта в предыдущей стадии (другая загрузка; 175 г) в ацетонитриле (1,5 л) и триэтиламине (255 мл) обрабатывали 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторидом (Ν1Ε; 142,6 мл) при комнатной температуре. Спустя 25 мин смесь концентрировали под вакуумом до получения неочищенного нонафлата (405,2 г).

Стадия 6. Продукт с предыдущей стадии растворяли в толуоле (3,4 л). К этому раствору добавляли карбонат калия (168,6 г), этиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты (85,4 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рй₂йЬа₃; 2,84 г) и бис(2-дифенилфосфанил)эфир (ΌΡΕρΒοκ; 4,1 г). Смесь дегазировали азотом перед тем как кипятить с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и промывали толуолом (100 мл). Объединенные фильтраты использовали на следующей стадии.

Стадия 7. Продукт с предыдущей стадии добавляли к охлажденной на льду суспензии калий третбутоксида (95,4 г) в толуоле (2,8 л) в течение ~2 ч. Затем добавляли 1-бром-2-фтор-4-метилбензол (121 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рй₂йЬа₃; 1,7 г) и бис(2-дифенилфосфанил)эфир (ΌΡΕρΗοκ; 2,48 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ~1 ч. Неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через силикагель и концентрировали под вакуумом до получения неочищенного продукта (240 г).

Стадия 8. Продукт с предыдущей стадии растворяли в 33% бромоводороде в уксусной кислоте (368 мл; 3 экв. НВг) и раствор перемешивали при 110°С в течение ~4 ч. Затем добавляли дополнительное количество 33% бромоводорода в уксусной кислоте (~0,5 экв. НВг) и смесь перемешивали при 110°С в течение 45 мин перед тем, как охладить ее до комнатной температуры. На следующее утро раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли диэтиловый эфир (2,25 л). Спустя 1,5 ч выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали до получения требуемого продукта в виде гидробромидной соли (185 г).

Пример 4. Влияние на нейропатическую боль.

Существуют несколько хорошо поддающихся валидизации животных моделей нейропатической боли, доступных для оценки антиноницептивного потенциала лекарственных средств. Среди наиболее часто используемых моделей находится модель компрессионного сжатия (например, Вейлей апй Х1е, Раш, 1988) капсаициновая модель (Сйе11П51 е1 а1., Раш, 1996) и формалиновая модель [№игорйагш., 48, 252-263, 2005; Раш, 51, 5-17, 1992]. Для демонстрации эффективности против нейропатической боли, соединение I тестировали в формалиновой модели нейропатической боли. В этой модели, мыши получали инъекцию формалина (4,5%, 20 мкл) в подошвенную поверхность задней лапы и затем помещались в индивидуальные стеклянные стаканы (емкостью 2 л) для наблюдения. Раздражение, вызванное инъекцией формалина, выявляет характерную двухфазную поведенческую реакцию, которая количественно выражается в количестве времени, затрачиваемом на зализывание поврежденной лапки. Первая фаза (~0-10 мин) представляет собой прямое химическое раздражение и ноницепцию, в то время как вторая (~20-30 мин), как полагают, представляет собой боль нейропатического происхождения. Две фазы разделены периодом покоя, во время которого поведение становится нормальным.

Измеряя количество времени, затраченного на зализывание поврежденной лапки в двух фазах, оценивают эффективность исследуемого соединения в отношении снижения реакции на боль нейропатического типа.

Таблица ниже показывает количество времени, затраченного на зализывание поврежденной лапки, в двух фазах, то есть 0-5 и 20-30 мин после инъекции формалина. Для каждой дозы были взяты восемь мышей и 12 мышей для контрольной группы.

- 10 017432

	Контроль (разбавитель)	0,25 мг/кг подкожно	1 мг/кг подкожно	2,5 мг/кг подкожно
0-5 минут (сек)	51	40	40	31
20-30 минут (сек)	66	48	21	7

Данные таблицы показывают, что соединение I обладает слабым эффектом в первой фазе, представляющей собой прямое химическое раздражение и ноницепцию. Более значительно, что данные также показывают очевидное и дозазависимое понижение времени, затрачиваемого на зализывание поврежденной лапки во второй фазе, указывающее на эффект соединения по настоящему изобретению при лечении нейропатической боли.

Claims (6)

1. Соединение структуры и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Применение соединения по п.1 в терапии.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

4. Способ лечения заболевания, выбираемого из большого депрессивного расстройства, общего тревожного расстройства и боли, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 нуждающемуся в нем пациенту.

5. Применение соединения по п.1 для лечения заболевания, выбираемого из большого депрессивно го расстройства, общего тревожного расстройства и боли.

6. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбираемого из большого депрессивного расстройства, общего тревожного расстройства и боли.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2