JP5841636B2 - Sert、5−ht3および5−ht1aの組み合わせた活性を有する化合物の治療的使用 - Google Patents
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Description
物の治療的使用に関する。
すなわち、いわゆる三環系抗うつ薬)と比較して有利な安全性プロファイルを有するので
、うつ病および不安などの多数のCNS疾患を処置するために医師によって何年もの間支
持されてきた。それにもかかわらず、SSRIは、かなりの割合の非応答者(すなわち、
処置に反応しないかまたは完全には反応しない患者)によって妨げられてもいる。さらに
、通常SSRIは、数週間の処置の後に始めて効果を示すようになる。最後に、SSRI
は通常三環系抗うつ薬よりも少ない有害作用を引き起こすが、SSRIの投与は性的な副
作用および睡眠問題などの有害作用をもたらすことが多い。これらの有害作用は多くの患
者にとって受け入れるのが困難であり、SSRIを受ける患者のかなりの割合で、処置の
ドロップアウトを生じ得る。
受容体における活性との組み合わせは有益であり得ることが知られている。5−HT1A
部分アゴニストであるピンドロールと、セロトニン再取り込み阻害薬との組み合わせは効
果の速やかな発現を引き起こすことが報告されている[非特許文献1]。これは、臨床に
おけるセロトニンレベルの増大効果のより急速な発現と、セロトニン再取り込み阻害薬の
治療効果の増大または増強とを暗示し得る。
機能障害などの他の障害または機能不全を併発していることが多い[非特許文献2、非特
許文献3]。
特に、コリン作動系は認知において大きな役割を果たし、従って、コリン作動系に影響を
及ぼす化合物は、認知機能障害の処置のために潜在的に有用である。5−HT1A受容体
および/または5−HT3受容体に影響を及ぼす化合物はコリン作動系に影響を及ぼすこ
とが知られており、従って、これらは認知機能障害の処置において有用であり得る。
機能障害の処置において有用であることが期待され得る。さらにSERT活性も発揮する
化合物は、セロトニンレベルの(より速い)増大から利益を享受し得る疾患も患っている
患者における認知機能障害の処置のために特に有用であり得る。
ファニル)フェニル]ピペラジン(実施例1e)を含む、セロトニン再取り込み阻害活性
を有する様々な化合物を開示する。
チルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンが5−HT3アンタゴニストおよび5
−HT1A部分アゴニストでもあることを開示する。
)−フェニル]ピペラジンがSERT阻害、5−HT3アンタゴニズムおよび5−HT1
Aアゴニズムの組み合わせを発揮することを発見した。従って、本発明は疾患の処置方法
を提供し、この方法は、治療的有効量の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファ
ニル)フェニル]−ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としてい
る患者に投与することを含む。
,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンまたはその薬学的に許容可
能な塩の使用に関する。
ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩
を提供する。
には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−
メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸
、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならび
に8−ハロテオフィリン(例えば、8−ブロモテオフィリン)などの有機酸から作られる
塩が含まれる。また前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および
硝酸などの無機塩から作られてもよい。メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、メソ
−酒石酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜リン酸および
硝酸から作られる塩が特に言及される。明確に言及されるのは、臭化水素酸塩である。
化合物は、非結晶形態の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル
]ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする。
のために、患者および開業医に好まれることが多い。錠剤の場合、活性成分は結晶性であ
ることが好ましい。一実施形態では、本発明は、結晶性である化合物の使用に関する。本
発明において使用される化合物の結晶化度は、図1〜5に示されるXRDPによって明示
される。特許文献2は、本発明において使用されるさらなる塩のXRPD反射を開示する
。以下の表は、本発明において使用されるいくつかの化合物の主要なXRDP反射を要約
する。
晶構造の一部を形成する結晶である。溶媒和物は水から形成されてもよく、その場合には
、溶媒和物は水和物と呼ばれることが多い。あるいは、溶媒和物は、例えば、エタノール
、アセトン、または酢酸エチルなどの他の溶媒から形成されてもよい。溶媒和物の正確な
量は条件に依存することが多い。例えば、温度が上昇するにつれて、または相対湿度が低
下するにつれて、通常、水和物は水を失うであろう。
収する。吸湿性は、一般に、医薬品製剤、特に錠剤などの乾燥製剤中で与えられる化合物
にとって好ましくない特性であるとみなされる。一実施形態では、本発明は、吸湿性の低
い結晶を提供する。結晶性活性成分を用いる経口剤形のために、前記結晶が詳細に定義さ
れていることも有益である。本発明との関連では、「詳細に定義された(well−de
fined)」という用語は、特に、化学量論が詳細に定義されていること、すなわち、
塩を形成するイオン間の比が、1:1、1:2、2:1、1:1:1などの小さい整数の
比であることを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は、詳細に定義された結晶で
ある。
、これらは多形形態で存在してもよい。多形形態は、化合物が2つ以上の形態で結晶化で
きる場合に存在する。本発明は、全てのこのような多形形態を、純粋な化合物として、ま
たはこれらの混合物としてのいずれかで包含することが意図される。
という用語は、化合物が、場合によって、他の化合物または同じ化合物の他の形態を本質
的に含まないことを示すことが意図される。
の場合は、臭化水素酸塩)はいくつかの形態で存在し得る、すなわち多形であり得る。多
形形態は異なる特性を有し、実施例2において示されるとおりである。臭化水素酸塩のβ
型は、より高いDSC融点およびより低い溶解度によって実証されるように、より安定で
ある。さらに、β型は低い吸湿性および溶解度の魅力的な組み合わせを有し、このことに
よって、この化合物は錠剤の製造に特に適している。従って、一実施形態では、本発明は
、約6.89、9.73、13.78および14.62(°2θ)におけるXRDP反射
を有する、特に図3に示されるようなXRPDを有する1−[2−(2,4−ジメチルフ
ェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩の使用を提供する。
択のために重要である。経口剤形のためには、活性成分のより高い溶解度はバイオアベイ
ラビリティを増大させるので、一般的に有益であると考えられる。
スポーターの強力な阻害薬であり、すなわち、これらはセロトニン再取り込みを阻害する
。さらに、化合物は、マウス、ラット、モルモットおよびイヌ5−HT3受容体における
強力なアンタゴニストである。卵母細胞にクローニングされたヒト5−HT3受容体にお
いて、化合物は、低濃度ではアンタゴニストである(IC50約20nM)が、より高い
濃度では化合物はアゴニスト特性を示す(ED50=2.1μM)ことが分かった。高濃
度の本発明の化合物のその後の適用は、アゴニスト応答を示さなかったが、これは、イン
ビトロにおける急速な脱感作(desenitisation)または直接的なアンタゴ
ニズムによるものであろう。従って、低濃度では、本発明の化合物は、他の種からの5−
HT3受容体において観察されるように、ヒト5−HT3受容体における著しいアンタゴ
ニズムを示す。またデータは、本発明において使用される化合物が、5−HT1A受容体
におけるアゴニストであり、15nMのKi値および96%固有活性(または効力)を有
することも示す。特許文献2はわずかに異なる値を開示する。しかしながら、この違いは
程度の問題であり、化合物の認知の基本的な変化を要求しないと考えられる。
る化合物が認知障害の処置において有用であることが期待されることについては理論的な
理由があり、このことは、臨床的な証拠によって支持されている。非特許文献4は、プラ
セボまたはタンドスピロン(5−HT1Aアゴニストである)と組み合わせて、ハロペリ
ドール、スルピリド(sulpride)およびピモジドなどの定型抗精神病薬(これら
は全て5−HT1A活性を欠いている)を、患者に受けさせた研究を報告している。抗精
神病薬に加えてタンドスピロンを受けている患者は、その認知能力の改善を示したが、プ
ラセボを受けている患者は示さなかった。同様に、5−HT1Aアゴニストでもあるクロ
ザピンなどの非定型抗精神病薬は、統合失調症患者において認知を向上させるが、5−H
T1A活性を持たないハロペリドールなどの定型抗精神病薬は向上させない[非特許文献
5]。健康な男性被験者の無作為化二重盲検交差研究において、言語および空間記憶なら
びに持続的注意の評価によって、5−HT3アンタゴニストのアロセトロンは、スコポラ
ミンに誘発される言語および空間記憶の欠損を減弱することが実証された[非特許文献6
]。
馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルの増大を引き起こす。これらの前臨床知見は、
認知機能障害(例えば、アルツハイマー病における)の処置におけるアセチルコリンエス
テラーゼ阻害薬の使用と比較して、認知機能障害の処置における臨床効果につながること
が期待される。さらに、この見解への支持は実施例6に見出すことができ、データは、本
発明の化合物がラットの文脈的(contextual)記憶を高めることを示す。全体
として、ラットのアセチルコリンレベルおよび記憶における影響と組み合わせた本発明の
化合物の薬理学的なプロファイルは、本発明において使用される化合物が、認知機能障害
の処置において、あるいは患者が認知機能障害も患っている疾患の処置において有用であ
ることを強く示唆する。
。抑うつ状態の改善が認知機能障害の改善ももたらし得るという意味では、認知障害はあ
る程度うつ病に続発し得る。しかしながら、認知障害が実際にはうつ病から独立している
という明らかな証拠も存在する。例えば、研究によって、うつ病からの回復時に持続する
認知機能障害が示されている[非特許文献7]。さらに、うつ病および認知機能障害に対
する抗うつ薬の差動効果(differential effect)は、併発状態であ
ることが多いがうつ病および認知機能障害が独立しているという考えに、さらなる支持を
付与する。セロトニンおよびノルアドレナリン薬は抑うつ症状の同程度の改善を提供する
が、いくつかの研究によって、ノルアドレナリン作動系の調節はセロトニン調節ほど認知
機能を改善しないことが示されている[非特許文献8、非特許文献9]。
状の一部を形成し得る。認知機能はADHD患者でも損なわれている。
よび警戒、言語学習および記憶、視覚学習および記憶、推論および問題解決、例えば実行
機能、処理速度および/または社会的認知の低下が含まれる。特に、認知障害または認知
機能障害は、注意欠陥、解体した思考、緩慢な思考、理解の困難、集中力低下、問題解決
の障害、記憶の低下、思考の表現の困難および/または思考、感情および行動の統合の困
難、または無関係な思考の消去の困難を示し得る。「認知障害」および「認知機能障害」
という用語は同じものを示すことが意図され、交換可能に使用される。
痛効果さえも有し得る(動物モデルにおける神経因性疼痛の付加的な研究はこの観察を確
認する)ことを示す。従って、化合物Iは、疼痛および感情または気分障害(疼痛、特に
慢性疼痛に関連するうつ病および不安など)の処置において有用であり得る。慢性疼痛に
は、幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛(PHN)、手根管症
候群(CTS)、足根管症候群(tasus tunnel syndrome)、尺骨
神経絞扼(ulnar nerve entrapment)、脊髄圧迫、HIV神経障害
、複合性局所疼痛症候群(CPRS)、三叉神経痛(trigeminal neura
lgia/trigeminus neuralgia)/疼痛性チック、外科的介入(
例えば、術後鎮痛薬)、糖尿病性血管症、インスリン炎に関連する毛細血管抵抗または糖
尿病症状、アンギナに関連する疼痛、月経に関連する疼痛、癌に関連する疼痛、歯痛、頭
痛、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋筋膜痛筋傷害(myofasc
ial pain muscular injury)、線維筋痛症候群、骨関節疼痛(
変形性関節症)、関節リウマチ、やけどに関連する外傷から生じる関節リウマチおよび浮
腫、捻挫または骨折、変形性関節症、骨粗鬆症、骨転移または未知の理由による疼痛、痛
風、結合組織炎、筋筋膜痛、胸郭出口症候群、上背部痛または下背部痛(この背部痛は、
系統的、局所性または原発性脊椎疾患(神経根障害)に起因する)、骨盤痛、心臓性胸痛
、非心臓性胸痛、脊髄損傷(SCI)関連疼痛、中枢性脳卒中後痛、癌性神経障害、AI
DS痛、鎌状赤血球痛(sickle cell pain)、むち打ち症および老人性疼
痛などの徴候が含まれる。
を用いて、化合物Iを臨床治験において試験した。HAM−D尺度を用いて、24項目の
質問表により患者のうつ病の重症度を評価することができる。尺度の項目4、5および6
は、患者がどのように眠るか、すなわち、眠りに落ちるのがどのくらい容易であるか(入
眠障害)、患者が夜間にどのように目覚めるか(熟眠障害)、そして患者が早朝にどのよ
うに目覚めるか(早朝睡眠障害)に関する。治療群当たり約100人の患者で、プラセボ
に対して毎日5および10mgにおいて化合物を試験した。図6〜8のデータは、化合物
Iが、睡眠パターンの大きく、用量依存性の改善を引き起こし、プラセボにより提供され
るものよりも優れていることを明確に示す。睡眠障害がほとんどの抗うつ薬の一般的な有
害作用であることはよく知られている。特に、SSRIおよびノルアドレナリントランス
ポーターを阻害する化合物は睡眠の開始および維持に関する問題を引き起こすことが報告
されており、不眠に関する問題も頻繁に報告されている[非特許文献10]。他には、こ
のような化合物がREM睡眠の抑制、睡眠潜時の増大、効率的な睡眠の低下、夜間覚醒の
増大、および睡眠の断片化を引き起こすことが報告されている[非特許文献11]。従っ
て、化合物Iの投与は有害な睡眠作用に関連しないが、実際には睡眠パターンの改善を提
供することは驚くべき結果である。従って、本発明において使用される化合物は、就眠困
難、頻繁な夜間覚醒および早朝覚醒などの睡眠障害の処置において有用であり得る。
のタイプの性的関連の有害作用を報告している患者の数を示す。
ており、このことは、頻繁に、処置の中止に通じる。SSRIにおける患者の30〜70
%もが性的機能の欠陥を報告しており[非特許文献12]、この欠陥としては、性欲低下
、オルガズムの遅延、低下または欠如、覚醒の低下、および勃起障害が挙げられる。従っ
て、化合物Iの性的有害作用がプラセボと類似していることを示す上記結果は、抗うつ薬
、特にSSRIから通常期待され得るよりもはるかに優れている。本発明において使用さ
れる化合物は、無オルガズム症、遅漏、勃起障害、性欲低下、異常オルガズム、性欲減退
またはオルガズム感の低下などの性機能障害の処置において有用であり得る。
でもなく)にとって非常に受け入れ難いものであり、処置のドロップアウトを生じ得る。
化合物Iの投与を含む処置においてこれらの有害作用が無いことにより、化合物Iは長期
間にわたる治療的介入(例えば、うつ病再発予防など)において特に有用である。
る問題を既に有しているか睡眠障害を患っている患者、あるいは性的関連の障害を有する
患者の処置において、本明細書で記載される化合物Iを使用することは特に魅力的になる
。
うつ薬(選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、選択的ノルアドレナリン再取
り込み阻害薬(NRI)、ノルアドレナリン/セロトニン再取り込み阻害薬(SNRI)
または三環系抗うつ薬(TCA)など)などの他の薬物を使用することができない患者の
二次的な処置としても有用であり得る。この実施形態では、処置すべき患者は別の投薬を
受けたことがあり(あるいは、まだ受けており)、その投薬は、睡眠または性的関連の有
害事象のために中止または低減された(あるいは、中止または低減せざるを得ない)もの
である。通常、患者は、気分障害、例えばうつ病および不安、乱用(アルコール、麻薬な
ど)または慢性疼痛障害を患っている。
イルによって、化合物Iは、例えば、概日リズム障害、睡眠障害、睡眠呼吸障害;低呼吸
症候群;腹痛;うつ病、特に重度うつ病;気分変調性障害;循環気質;消耗性うつ病(e
xhaustive depression);非定型うつ病;全身の医学的障害に関連
する気分障害;物質誘発性気分障害;反復性うつ病、単一エピソードうつ病;小児うつ病
;脳卒中後うつ病;閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害;季節性感情障害(SAD
);アルツハイマー病などの認知症における攻撃性および激越(agitation);
ADHD、自閉症およびアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害
;リューコアライオーシス(leucariosis)、小血管疾患(small ve
ssel disease);乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病
、多発性硬化症、不安(不安うつ病)および疼痛、特に胃腸管の疼痛(例えば、過敏性腸
症候群(IBS)に関するうつ病;疼痛に関連する全般性不安障害;衝動調節疾患;間欠
性爆発性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;統合失調症の陰性症状;軽度認知機
能障害;血管性認知症;ダウン症候群、tph遺伝子突然変異、ADHD、てんかん、外
傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害;ADHD、アスペルガー
症候群および自閉症における強迫性および注意スペクトラム障害;認知症およびアルツハ
イマー病における攻撃性および激越;慢性疲労症候群;ストレス関連の障害、急性ストレ
ス;ストレス;燃え尽き;HPA軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性;肥満、過食
、食欲不振および神経性大食症などの摂食障害;行為障害;行動障害(behaviou
ral disturbances);認知症に関連する行動障害;飛行恐怖症;エレベ
ータ恐怖症;小部屋恐怖症(fear of small rooms);および弱視の処
置において有用である。化合物Iの投与によるこれらの疾患の処置は、性的および睡眠関
連の有害作用がないことが期待されるので、そして上記の疾患の多くに関連する認知機能
障害における効果も期待されるので、特に有用および有益である。
例えば32よりも高い、または35よりも高いスコアを得るうつ病である。
吸障害;低呼吸症候群;重度うつ病;気分変調性障害;循環気質;消耗性うつ病;非定型
うつ病;全身の医学的障害に関連する気分障害;物質誘発性気分障害;反復性うつ病;単
一エピソードうつ病;小児うつ病;脳卒中後うつ病;閉経期、閉経前または閉経後不快気
分障害;季節性感情障害(SAD);認知症またはアルツハイマー病における攻撃性およ
び激越;ADHD、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクト
ラム障害;リューコアライオーシス;小血管疾患;乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲
労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安(不安うつ病)、疼痛、胃腸管の疼痛または過
敏性腸症候群(IBS)に関連するうつ病;疼痛に関連する全般性不安障害;衝動調節疾
患;間欠性爆発性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;統合失調症の陰性症状;軽
度認知機能障害;血管性認知症;ダウン症候群、tph遺伝子突然変異、ADHD、てん
かん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害;認知症およびア
ルツハイマー病における攻撃性および激越;慢性疲労症候群;ストレス関連の障害;急性
ストレス;ストレス;燃え尽き;HPA軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性;肥満
;過食;食欲不振;神経性大食症;行為障害;行動障害;認知症に関連する行動障害;高
齢者における行動障害;飛行恐怖症;エレベータ恐怖症;小部屋恐怖症;弱視;無オルガ
ズム症;遅漏;勃起障害;性欲低下;異常オルガズム;性欲減退;あるいはオルガズム感
の低下から選択される疾患の処置方法に関し、この方法は、治療的有効量の化合物Iを、
それを必要としている患者に投与することを含む。
れている。
、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、選択的ノルアドレナリン再取り込み
阻害薬(NRI)、ノルアドレナリン/セロトニン再取り込み阻害薬(SNRI)または
三環系抗うつ薬(TCA)など)などの投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ
受けており)、その投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された
(あるいは、中止または低減せざるを得ない)ものである。この実施形態では、本発明に
おいて使用される化合物は、二次的な処置として投与される。
療的介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、緩和または部分的に
抑止するために十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量は、「治療的有効量」
と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度ならびに対象
者の体重および全身状態に依存するであろう。適切な投薬量の決定は、数値のマトリック
スを構築し、マトリックス内の種々の点を試験する(これらは全て、訓練を受けた医師の
通常の技能の範囲内である)ことによって、日常の実験を用いて達成可能であることが理
解されるであろう。
害などの状態と闘うための患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状または合
併症を緩和するため、疾患、障害または状態の進行を遅らせるため、症状および合併症を
緩和または軽減するため、そして/あるいは疾患、障害または条件を治癒または排除する
ため、さらに状態を予防するための、患者が患っている所与の条件に対する全ての領域の
処置(活性化合物の投与など)を含むことが意図され、ここで、予防は疾患、状態、また
は障害と闘うための患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、症状または合
併症の発現を防ぐための活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的(予防に
役立つ)処置および治療的(治癒のための)処置は、本発明の2つの別個の態様である。
処置すべき患者は好ましくは哺乳類であり、特にヒトである。
回の投与、または1日2回の投与、またはさらにそれよりも頻繁な投与を含み得る。
吸障害;低呼吸症候群;重度うつ病;気分変調性障害;循環気質;消耗性うつ病;非定型
うつ病;全身の医学的障害に関連する気分障害;物質誘発性気分障害;反復性うつ病;単
一エピソードうつ病;小児うつ病;脳卒中後うつ病;閉経期、閉経前または閉経後不快気
分障害;季節性感情障害(SAD);認知症またはアルツハイマー病における攻撃性およ
び激越;ADHD、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクト
ラム障害;リューコアライオーシス;小血管疾患;乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲
労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安(不安うつ病)、疼痛、胃腸管の疼痛または過
敏性腸症候群(IBS)に関連するうつ病;疼痛に関連する全般性不安障害;衝動調節疾
患;間欠性爆発性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;統合失調症の陰性症状;軽
度認知機能障害;血管性認知症;ダウン症候群、tph遺伝子突然変異、ADHD、てん
かん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害;認知症およびア
ルツハイマー病における攻撃性および激越;慢性疲労症候群;ストレス関連の障害;急性
ストレス;ストレス;燃え尽き;HPA軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性;肥満
;過食;食欲不振;神経性大食症;行為障害;行動障害;認知症に関連する行動障害;高
齢者における行動障害;飛行恐怖症;エレベータ恐怖症;小部屋恐怖症;弱視;無オルガ
ズム症;遅漏;勃起障害;性欲低下;異常オルガズム;性欲減退;あるいはオルガズム感
の低下から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における化合物Iの使用に関する。
一実施形態では、薬剤は、前記疾患の処置のために、別の抗うつ薬(例えば、選択的セロ
トニン再取り込み阻害薬(SSRI)、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(NR
I)、ノルアドレナリン/セロトニン再取り込み阻害薬(SNRI)または三環系抗うつ
薬(TCA)など)などの別の投薬を以前に受けており(あるいは、まだ受けており)、
その投薬が、睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(あるいは、
中止または低減せざるを得ない)患者において使用するためのものである。
吸障害;低呼吸症候群;重度うつ病;気分変調性障害;循環気質;消耗性うつ病;非定型
うつ病;全身の医学的障害に関連する気分障害;物質誘発性気分障害;反復性うつ病;単
一エピソードうつ病;小児うつ病;脳卒中後うつ病;閉経期、閉経前または閉経後不快気
分障害;季節性感情障害(SAD);認知症またはアルツハイマー病における攻撃性およ
び激越;ADHD、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクト
ラム障害;リューコアライオーシス;小血管疾患;乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲
労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安(不安うつ病)、疼痛、胃腸管の疼痛または過
敏性腸症候群(IBS)に関連するうつ病;疼痛に関連する全般性不安障害;衝動調節疾
患;間欠性爆発性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;統合失調症の陰性症状;軽
度認知機能障害;血管性認知症;ダウン症候群、tph遺伝子突然変異、ADHD、てん
かん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害;認知症およびア
ルツハイマー病における攻撃性および激越;慢性疲労症候群;ストレス関連の障害;急性
ストレス;ストレス;燃え尽き;HPA軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性;肥満
;過食;食欲不振;神経性大食症;行為障害;行動障害;認知症に関連する行動障害;高
齢者における行動障害;飛行恐怖症;エレベータ恐怖症;小部屋恐怖症;弱視;無オルガ
ズム症;遅漏;勃起障害;性欲低下;異常オルガズム;性欲減退;あるいはオルガズム感
の低下から選択される疾患の処置において使用するための化合物Iに関する。一実施形態
では、化合物Iは、前記疾患の処置のために、別の抗うつ薬(例えば、選択的セロトニン
再取り込み阻害薬(SSRI)、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(NRI)、
ノルアドレナリン/セロトニン再取り込み阻害薬(SNRI)または三環系抗うつ薬(T
CA)など)などの別の投薬を以前に受けており(あるいは、まだ受けており)、その投
薬が、睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(あるいは、中止ま
たは低減せざるを得ない)患者において使用するためのものである。
て都合よく与えられる。特に言及されるのは、活性成分を通常の佐剤および/または希釈
剤と混合し、続いて、従来の打錠機において混合物を圧縮することによって調製され得る
錠剤である。佐剤または希釈剤の例には、無水リン酸水素カルシウム、PVP、PVP−
VAコポリマー、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシ
デンプン、マンニトール、ポテトデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチ
ン、ラクトース、ゴムなどが含まれる。このような目的のために通常使用される着色剤、
風味料、防腐剤などの他の佐剤または添加剤は、活性成分と適合性であればどれでも使用
することができる。
無菌水の一部に溶解させ、溶液を所望の体積に調整し、溶液を滅菌して、それを適切なア
ンプルまたはバイアル中に充填することによって調製することができる。当該技術分野に
おいて従来使用されている等張化剤、防腐剤、酸化防止剤などの適切な添加剤はどれも添
加することができる。
、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップなどの形態で経口的に投与されてもよいし、
あるいは注射用溶液の形態で非経口的に投与されてもよい。このような組成物を調製する
ために、当該技術分野においてよく知られている方法を使用することができ、当該技術分
野において通常使用される薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または他の添加
剤はどれも使用され得る。
投与される。上限は5−HT3活性の濃度依存性によって設定されると考えられる。1日
の総用量は、通常、約1〜20mgの範囲、例えば、約1〜10mg、約5〜10mg、
約10〜20mg、または約10〜15mgなどの範囲の本発明の化合物である。2.5
、5、10、15または20mgである1日の用量が特に言及される。
用いて、乾燥固体(活性成分、増量剤、バインダーなど)がブレンドされ、水または別の
湿潤剤(例えば、アルコール)で湿らされ、湿った固体から凝集塊または顆粒が形成され
る。湿式集塊(wet massing)は、所望の均一な粒径が達成されるまで継続さ
れ、その後顆粒化生成物は乾燥される。化合物Iは、通常、水と共に高剪断ミキサー内で
、ラクトース一水和物、トウモロコシデンプンおよびコポビドン(copovidone
)と混合される。顆粒の形成に続いて、これらの顆粒は、適切なシーブサイズを有するふ
るいにおいてふるいにかけられ、乾燥され得る。得られた乾燥顆粒は、次に、微結晶性セ
ルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムと混合され
、その後、錠剤がプレスされる。あるいは、本発明の化合物の湿式造粒は、マンニトール
、トウモロコシデンプンおよびコポビドンを用いて達成されてもよく、この顆粒は、微結
晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混
合された後、錠剤がプレスされる。あるいは、化合物Iの湿式造粒は、無水リン酸水素カ
ルシウム、トウモロコシデンプンおよびコポビドンを用いて達成されてもよく、この顆粒
は、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム(A型)、タルクおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合された後、錠剤がプレスされる。コポビドンは、PVP−V
Aコポリマーである。
、β型)であり、適切な錠剤は以下のように構成することができ、示される百分率はw/
w%である。
HBr塩 3〜8%
無水リン酸水素カルシウム 35〜45%
トウモロコシデンプン 15〜25%
コポビドン 2〜6%
微結晶性セルロース 20〜30%
デンプングリコール酸ナトリウム 1〜3%
タルク 2〜6%
ステアリン酸マグネシウム 0.5〜2%
HBr塩 約5%
無水リン酸水素カルシウム 約39%
トウモロコシデンプン 約20%
コポビドン 約3%
微結晶性セルロース 約25%
デンプングリコール酸ナトリウム 約3%
タルク 約4%
ステアリン酸マグネシウム 約1%
離塩基に相当するような異なる量の活性化合物を有する錠剤は、適切なサイズの錠剤と組
み合わせて正確な量の化合物Iを選択することによって得ることができる。
与されてもよく、2つの化合物は同時に投与されても、あるいは順次投与されてもよい。
化合物Iと有利に組み合わせることができる治療的に活性な化合物には、ベンゾジアゼピ
ンなどの鎮静薬または睡眠薬;ラモトリギン、バルプロ酸、トピラマート、ガバペンチン
、カルバマゼピンなどの抗けいれん薬;リチウムなどの気分安定剤;ドーパミンアゴニス
トおよびL−Dopaなどのドーパミン作動薬;アトモキセチンなどのADHDを処置す
るための薬物;モダフィニル、ケタミン、メチルフェニデートおよびアンフェタミンなど
の覚醒剤;ミルタザピン、ミアンセリンおよびブプロプリオンなどのその他の抗うつ薬;
T3、エストロゲン、DHEAおよびテストステロンなどのホルモン;オランザピンおよ
びアリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬;ハロペリドールなどの定型抗精神病薬;コ
リンエステラーゼ阻害薬およびメマンチン、葉酸塩などのアルツハイマー病を処置するた
めの薬物;S−アデノシル−メチオニン;インターフェロンなどの免疫調節剤(immu
nmodulator);ブプレノルフィンなどのオピエート;アンジオテンシンII受
容体1アンタゴニスト(AT1アンタゴニスト);ACE阻害薬;スタチン;プラゾシン
などのα1アドレナリンアンタゴニストが含まれる。
ができる。本発明において使用される塩は、遊離塩基を適切な溶媒中に溶解させ、関連の
酸を添加した後、沈殿を形成することによって調製することができる。沈殿は、第2の溶
媒の添加および/または蒸発および/または冷却のいずれかによって達成することができ
る。あるいは、本発明において使用される遊離塩基は、実施例において記載されるような
パラジウム触媒反応において合成されてもよい。
ってその全体が本明細書に援用され、本明細書中のどこか他のところで成された特定の文
書の援用が離れて提供されることに関係なく、あたかもそれぞれの参考文献が参照によっ
て援用されると個々にそして具体的に示され、その全体が本明細書で説明されたかのよう
に同じ程度まで援用される(法律で許される最大範囲まで)。
本発明を説明するという状況では、本明細書において他で指示されない限り、または文脈
により明らかに否定されない限りは、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべき
である。例えば、「化合物」という語句は、他で指示されない限り、本発明または特定の
記載された態様の種々の化合物を示すと理解されるべきである。
値を代表する(例えば、特定の因子または測定に関して提供される全ての正確な典型的な
値は、必要に応じて「約」によって修飾される対応する概略測定値も提供すると考えるこ
とができる)。
る」などの用語を用いて任意の態様または本発明の態様を本明細書中で説明することは、
他で規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限りは、その特定の要素
(単数または複数)「からなる」、「から本質的になる」、または「を実質的に含む」同
様の態様または本発明の態様に対する支持を提供することが意図される(例えば、本明細
書において特定の要素を含むと説明される組成物は、他で規定されない限り、または文脈
により明らかに否定されない限りは、その要素からなる組成物も説明すると理解されるべ
きである)。
1HNMRスペクトルは、Bruker Avance DRX500機器において5
00.13MHzで記録される。溶媒としてジメチルスルホキシド(99.8%D)が使
用され、内部参照基準としてテトラメチルシラン(TMS)が使用される。
点を与えるように5°/分で較正されたTA−Instruments DSC−Q10
00である。窒素流の下で、約2mgのサンプルをゆるく閉じたパンの中で5°/分で加
熱する。
−instruments TGA−Q500を用いて実施される。窒素流の下で、1〜
10mgのサンプルを開放されたパンの中で10°/分で加熱する。
用いて、PANalytical X’Pert PRO X線回折計において測定した
。X’celerator検出器を用いて、5〜40°の2θ範囲の反射モードでサンプ
ルを測定した。提供される反射値は、±0.1(°2θ)である。
ラットセロトニントランスポーター:IC505.3nM(5−HT取り込みの遮断)
ヒトセロトニントランスポーター:IC505.4nM(5−HT取り込みの遮断)
ヒト5−HT1A受容体:Ki15nM、アゴニズムを有する(効力または固有活性96
%)
ラット5−HT3受容体:IC500.2nM(機能アッセイにおけるアンタゴニズム)
ヒト5−HT3A受容体:IC50約20nM(機能アッセイにおけるアンタゴニズム)
。より高い濃度では、化合物は、2.1μMのED50を有するアゴニスト活性を示す。
また本発明の化合物は、インビトロ結合アッセイにおいて、ヒト5HT3受容体に対する
高い親和性も示した(Ki4.5nM)。
10グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペ
ラジン臭化水素酸塩を、100mlの3MのNaOHおよび100mlの酢酸エチルの攪
拌混合物で10分間処理した。有機相を分離し、100mlの15重量%のNaCl(水
溶液)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、7.7グラム(98
%)の化合物I塩基が無色透明な油状物として生成された。
NMRは構造に適合している。
3.0グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピ
ペラジンの無色の油状物を70mlのアセトニトリルで処理し、加熱して還流させた。ほ
とんど透明の溶液をろ過し、透明なろ液を自然に冷却させると、ろ過の直後に沈殿が始ま
った。混合物を室温(22℃)で2時間攪拌し、生成物をろ過により単離し、真空(40
℃)で一晩乾燥させた。結晶性塩基が2.7グラム(90%)の白色固体として単離され
た。NMRは構造に適合している。元素分析:72.40%のC、9.28%のN、7.
58%のH(理論値:72.26%のC、9.36%のN、7.42%のH)。
実施例2bで調製された塩基は結晶性である(XRPD)(図1を参照)。これは、約
117℃の融点を有する。そして、吸湿性を有さず、水中で0.1mg/mlの溶解度を
有する。
2.0グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピ
ペラジンを熱い30mlの酢酸エチル中に溶解させ、0.73mlの48重量%のHBr
(水性)を添加した。この添加により濃厚なスラリーが形成され、適切な攪拌を有するた
めにさらに10mlの酢酸エチルを添加した。スラリーを室温で1時間攪拌した。ろ過お
よび一晩の真空乾燥(20℃)によって、2.0グラムの生成物が白色固体として生じた
(80%)。NMRは構造に適合している。元素分析:57.05%のC、7.18%の
N、6.16%のH(1:1塩の理論値:56.99%のC、7.39%のN、6.11
%のH)。
実施例2dで調製された臭化水素酸塩のα型は結晶性である(XRPD)(図2を参照
)。これは、約226℃の融点を有する。そして、高い相対湿度にさらされたときに約0
.3%の水を吸収し、水中で2mg/mlの溶解度を有する。
49.5グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]
ピペラジンの無色の油状物を500mlの酢酸エチル中に溶解させ、18.5mlの48
重量%のHBr(水性)を添加した。この添加により濃厚なスラリーが形成され、これを
室温で一晩攪拌した。ろ過および一晩の真空乾燥(50℃)によって、29.6グラムの
生成物が白色固体として生じた(47%)。
NMRは構造に適合している。元素分析:56.86%のC、7.35%のN、6.24
%のH(1:1塩の理論値:56.99%のC、7.39%のN、6.11%のH)。
実施例2fで調製された臭化水素酸塩のβ型は結晶性である(XRPD)(図3を参照
)。これは約231℃の融点を有する。そして、高い相対湿度にさらされたときに約0.
6%の水を吸収し、水中で1.2mg/mlの溶解度を有する。
実施例2dで調製された1gの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)
−フェニル]ピペラジン臭化水素酸塩を20mlの水に添加し、85℃に加熱した。溶液
はほとんど透明であった。1滴のHBrの添加により、透明になった。曇り点が観察され
るまでHBrを添加した。溶液を室温まで冷却し、乾燥させた。NMRは構造に適合して
いる。元素分析:56.63%のC、7.18%のN、6.21%のH(1:1塩の理論
値:56.99%のC、7.39%のN、6.11%のH)。
実施例2hで調製された臭化水素酸塩は結晶性(XRPD)である(図4を参照)。D
SC曲線は、約100℃においていくつかの熱事象、おそらくは結晶形態の変化を示す。
次に、約220℃で溶融する。これは、高い相対湿度にさらされたときに約4.5%の水
を吸収し、室温の30%RHでは、約2%の水が吸収される。
1.4グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピ
ペラジン油状物を20mlの水に添加し、60℃に加熱した。48%のHBrを用いてp
Hを1に調整した。溶液を室温まで冷却し、乾燥させた。NMRは構造に適合している。
元素分析:55.21%のC、7.16%のN、6.34%のH(1:1塩半水和物の理
論値:55.68%のC、7.21%のN、6.23%のH)。
実施例2jで調製された水和物は結晶性(XRPD)である(図5を参照)。
水分含量は相対湿度に強く依存する。室温および95%RHにおいて、水分含量は約3.
7%である。約100℃に加熱することによって脱水が生じる。
、6.6gのPd(dba)2(11.48mmol)および13.6gのrac−BI
NAP(21.84mmol)を4Lのトルエンと共に50分間攪拌した。次に、840
gの2−ブロモ−ヨードベンゼン(2.97mol)を1.5Lのトルエンと共に添加し
、30分間攪拌を続けた。最後に、390,8gの2,4−ジメチルチオフェノール(2
.83mol)を1.5Lのトルエンと共に添加した。懸濁液を加熱して還流させ、還流
を5時間継続させた。反応混合物を一晩冷却させた。2Lの水を添加し、1時間攪拌した
後、ろ過助剤により混合物をろ過した。次に、ろ液を3×1Lの塩水で洗浄した。次に、
合わせた水相を600mlのトルエンで抽出した。次に、合わせたトルエン相を70℃に
加熱した後、329.2mlの48重量%のHBr(水性)および164.6mlの水を
添加した。混合物を室温まで一晩冷却した。最終生成物(1−[2−(2,4−ジメチル
−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジン臭化水素酸塩)をろ過により収集し
、真空(60℃)で乾燥させて、895gが得られた。(84%収率)。
このモデルでは、マウスは、左後足にホルマリン(4.5%、20μl)の注射を受け
る。ホルマリン注射により生じた刺激は、損傷した足をなめるのに費やされる時間の量に
よって定量化されるような、特徴的な二相性の行動反応を誘発する。第1の相(約0〜1
0分)は直接的な化学刺激および痛覚を表し、第2の相(約20〜30分)は神経障害に
由来する疼痛を表すと考えられる。2つの相は、行動が正常に戻る静止期間によって分離
される。有痛性刺激を低減するための試験化合物の有効性は、2つの相において損傷した
足をなめるのに費やされた時間の量を合計することによって評価される。
る疼痛に対する効力が示された。さらに、本発明の化合物は、第1の相のスコアの著しい
低減も示し(図9b)、最高用量におけるより高い鎮痛作用が示された。要約すると、こ
れらの結果は、本発明の化合物が疼痛障害の処置において効果的である可能性が高いこと
を示す。
動物に1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの
HBr塩を投与した。
275〜300gの初期重量のオスのSprague−Dawleyラットを使用した
。通常の室内温度(21±2℃)および湿度(55±5%)に制御した条件下で、食餌お
よび水道水を自由に摂取させ、12時間の明/暗サイクルにおいて動物を飼育した。
ヒプノルム(hypnorm)/ドルミカム(2ml/kg)によりラットを麻酔し、
透析プローブ先端を腹側海馬(座標:ブレグマの5.6mm後方、側方−5.0mm、硬
膜の7.0mm腹側)または前前頭皮質(座標:ブレグマの3.2mm前方、側方、0.
8mm、硬膜の4.0mm腹側)に配置することを目的として、脳内ガイドカニューレ(
CMA/12)を脳内に定位的に植え込んだ。アンカースクリューおよびアクリルセメン
トをガイドカニューレの固定のために用いた。直腸プローブによって動物の体温を監視し
、37℃に維持した。ラットを2日間手術から回復させ、ケージ内で1匹ずつ飼育した。
実験の当日、ガイドカニューレを通して微小透析プローブ(CMA/12、0.5mm直
径、3mm長さ)を挿入した。
ンガー溶液(0.5μMのネオスチグミンを含有する、145mmのNaCl、3mMの
KCl、1mMのMgCl2、1.2mMのCaCl2)による微小透析プローブの灌流
は、脳内にプローブを挿入する直前に開始し、実験期間中、1μl/分の一定流速で継続
させた。安定化の180分後に、実験を開始した。透析液を20分ごとに捕集した。実験
の後、動物を屠殺し、その脳を取り出して凍結し、プローブの配置を検証するためにスラ
イスした。
kg)。用量は、体重1kg当たりの塩のmgで表される。化合物を2.5ml/kgの
容積で投与した。
100mMのリン酸水素二ナトリウム、2.0mMのオクタンスルホン酸、0.5mM
の塩化テトラメチルアンモニウムおよび0.005%のMB(ESA)(pH8.0)か
らなる移動相を用いて、電気化学検出を有するHPLCによって、透析液中のアセチルコ
リン(ACh)の濃度を分析した。分析カラム(ESA ACH−250)(流速0.3
5ml/分、温度:35℃)においてAChを分離する前に、固定化コリンオキシダーゼ
を含有するプレカラム酵素反応器(ESA)によって、注入サンプル(10μl)からコ
リンを除去した。分析カラムの後、サンプルに、固定化アセチルコリンエステラーゼおよ
びコリンオキシダーゼを含有するポストカラム固相反応器(ESA)を通過させた。後者
の反応器はAChをコリンに変換し、続いてコリンをベタインおよびH2O2に変換した
。後者は、白金電極(分析セル:ESA、モデル5040)を用いることによって電気化
学的に検出した。
単回注射実験において、化合物投与の直前の3つの連続AChサンプルの平均値を各実
験の基礎レベルとし、データを基礎レベルの百分率に変換(平均注射前基礎値を100%
に正規化)した。
化合物は、ラット前前頭皮質および腹側海馬におけるAChの細胞外レベルを著しく増
大させた(図10aおよび10bを参照)。
この実験で投与した化合物は1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フ
ェニル]ピペラジンHBr塩であった。
研究した。恐怖条件付けパラダイムにおいて、動物は、中立環境(文脈、訓練チャンバ、
CS)を嫌悪経験(電気的フットショック、US)と関連付けることを学習する。訓練チ
ャンバに再度さらされている間、動物はすくみ行動を表し、これは、恐怖関連記憶の直接
的な尺度であると考えられる[非特許文献13]。文脈的恐怖条件付けの神経解剖学は十
分に研究されており、いくつかの研究によって、この記憶の形成のために海馬および扁桃
体が必要であることが実証されている[非特許文献14、非特許文献15、非特許文献1
6]。
12時間の明/暗サイクル下で1つのケージ当たり2匹で飼育された、Charles
River Laboratoriesからの成体のオスのSprague−Dawl
eyラット(訓練時の重量250〜300g)を使用した。食餌および水は自由に摂取さ
せた。ラットは、到着してから1週間後に使用した。化合物を10%のHPbetaCD
中に溶解させ、皮下注射した。薬物を2.5ml/kgの容積で投与した。
訓練および試験は、隔離した部屋に収容されて換気システムに接続された防音チャンバ
(30×20×40cm)内で実行した。照明は、白色光(60ワット)により提供した
。チャンバの床は、電気ショック発生器に取り付けられた金属格子で構成した。訓練およ
び試験の前に、チャンバを70%のエタノール溶液で清浄にした。ビデオカメラにより、
オフライン分析のための訓練セッションの行動観察および記録を可能にした。
獲得の間、1分間の馴化期間中、動物に新しい環境を自由に探索させ、帯電可能な格子
の床を介する1回の回避できないフットショック(無条件刺激、US)によって同時に終
了させた。フットショックは、持続時間が2秒であり、強度が0.75mAであった。U
Sの後さらに60秒間、動物を条件付けチャンバ内に留めた。文脈に対するベースライン
すくみ応答を決定するために、最初の58秒間(ショック前獲得、実験者はグループを知
らされていない)すくみ行動をスコア化した。獲得の最後に、動物を優しく取り出し、そ
のホームケージに入れた。24時間後に、同じ動物を訓練状況(恐怖条件付けチャンバ)
に再度導入し、2分間の保持試験を実施した。この期間中、フットショックは適用しなか
った。グループを知らされていない実験者により全試験期間中すくみ行動をスコア化し、
全試験期間の百分率で提示した。
(i)獲得(獲得前に薬物を適用、図11)、(ii)記憶想起(試験前に薬物を適用
、図12)および(iii)固定(獲得直後に薬物を適用、図13)に関して、ラットの
文脈的恐怖条件付けに対する化合物の効果を研究した。第1の実験セットでは、獲得セッ
ションの1時間前に化合物(1、5および10mg/kg)を投与した。図11は、訓練
(フードショック前の58秒間)中および24時間後の保持試験におけるすくみ行動の獲
得を示す。以下の知見が観察された:
− どの試験用量においても、化合物は、フットショックを与える前はベースラインの
すくみ行動に影響を与えない。
− 5mg/kgの化合物は、獲得の24時間後の保持試験中にすくみに費やされる時
間を増大させる傾向がある(ビヒクル処置動物の24.30±4.40%、n=16に対
して、39.24±13.76%、n=6)。
− 10mg/kg化合物は、獲得の24時間後の保持試験中のすくみに費やされる時
間を著しく増大させる(ビヒクル処置動物の24.30±4.40%、n=16に対して
52.15±5.68%、n=10、p<0.01)。
で記載されている標準的な手順である。この薬物の記憶想起に対する急性効果をさらに解
明するために、保持試験の1時間前に化合物(5、10および20mg/kg)を適用し
た。記憶試験中、5mg/kgにおいて、化合物はすくみ行動の発現を阻害することが観
察された(ビヒクル処置動物の33.61±4.29%、n=13に対して、12.86
±3.57%、n=9、p<0.05)(図13)。
(図11)、従って、最もありそうな仮説は、図12において観察される効果が抗不安作
用によるというものである。条件付けされた記憶は、潜在的な抗不安作用を有する化合物
によって低減される応答であるすくみ行動によって評価される。この実験は、記憶想起の
直前に与えられる化合物が抗不安効力を有することを実証し、従って、図11に示される
すくみの増大が、化合物の不安惹起作用によるものであるとは考えにくい。
セッションの後に、化合物を5、10および20mg/kgで投与した。その結果、この
実験セットでは、化合物は獲得中も保持試験の間中もオンボード(onboard)でな
かった。ここで、5mg/kgの化合物は、獲得セッションの24時間後の保持試験中に
すくみに費やされる時間を著しく高めることが観察された(ビヒクル処置動物の25.2
6±3.57%、n=19に対して、45.58±4.50%、n=8、p<0.05)
。状況に再度さらされている間のすくみに費やされる時間の割合は恐怖関連記憶の尺度と
して記載されており[非特許文献17]、ビヒクル処置動物と比較したときに化合物処置
ラットにおいて増大される(図11および12)。まとめると、データは、化合物が文脈
記憶を高めることを示している。
本発明は以下の態様も含み得る。
[1]
概日リズム障害;就眠困難;夜間覚醒;早朝覚醒;睡眠呼吸障害;低呼吸症候群;重度
うつ病;気分変調性障害;循環気質;消耗性うつ病;非定型うつ病;全身の医学的障害に
関連する気分障害;物質誘発性気分障害;反復性うつ病;単一エピソードうつ病;小児う
つ病;脳卒中後うつ病;閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害;季節性感情障害(S
AD);認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越(agitation
);ADHD、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム
障害;リューコアライオーシス(leucariosis);小血管疾患(small
vessel disease);乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチント
ン病、多発性硬化症、不安(不安うつ病)、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群(
IBS)に関連するうつ病;疼痛に関連する全般性不安障害;衝動調節疾患;間欠性爆発
性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;統合失調症の陰性症状;軽度認知機能障害
;血管性認知症;ダウン症候群、tph遺伝子突然変異、ADHD、てんかん、外傷性脳
損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害;認知症およびアルツハイマー病
における攻撃性および激越;慢性疲労症候群;ストレス関連の障害;急性ストレス;スト
レス;燃え尽き;HPA軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性;肥満;過食;食欲不
振;神経性大食症;行為障害;行動障害(behavioural disturban
ces);認知症に関連する行動障害;高齢者における行動障害;飛行恐怖症;エレベー
タ恐怖症;小部屋恐怖症(fear of small rooms);弱視;無オルガズ
ム症;遅漏;勃起障害;性欲低下;異常オルガズム;性欲減退;あるいはオルガズム感の
低下から選択される疾患の処置方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効
量の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンである
化合物Iおよびその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与すること
を含む方法。
[2]
前記患者に、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラ
ジンの臭化水素酸塩が投与される請求項1に記載の方法。
[3]
前記塩が結晶性である請求項2に記載の方法。
[4]
前記塩が、6.89、9.73、13.78および14.62(°2θ)(全て±0.
1(°2θ))において主要なXRDPピークを有することを特徴とする請求項3に記載
の方法。
[5]
前記塩が、図3に示されるようなXRDPを特徴とする請求項4に記載の方法。
[6]
前記化合物Iが、約1〜50mgの単位用量で患者に投与される請求項1〜5のいずれ
か一項に記載の方法。
[7]
前記患者に、1日当たり約1〜20mgの間の1−[2−(2,4−ジメチルフェニル
スルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩が経口投与される請求項6に記載の
方法。
[8]
前記患者に治療的有効量の化合物Iが投与されるが、ただし、化合物Iが非結晶形態の
1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの遊離塩基
ではないことを条件とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
[9]
前記患者が前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ受
けており)、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(
あるいは、中止または低減せざるを得ない)請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
[10]
概日リズム障害;就眠困難;夜間覚醒;早朝覚醒;睡眠呼吸障害;低呼吸症候群;重度
うつ病;気分変調性障害;循環気質;消耗性うつ病;非定型うつ病;全身の医学的障害に
関連する気分障害;物質誘発性気分障害;反復性うつ病;単一エピソードうつ病;小児う
つ病;脳卒中後うつ病;閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害;季節性感情障害(S
AD);認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越;ADHD、自閉症ま
たはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害;リューコアライオ
ーシス;小血管疾患;乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性
硬化症、不安(不安うつ病)、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群(IBS)に関
連するうつ病;疼痛に関連する全般性不安障害;衝動調節疾患;間欠性爆発性障害;窃盗
癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;統合失調症の陰性症状;軽度認知機能障害;血管性認知
症;ダウン症候群、tph遺伝子突然変異、ADHD、てんかん、外傷性脳損傷またはア
スペルガー症候群に関連する認知機能障害;認知症およびアルツハイマー病における攻撃
性および激越;慢性疲労症候群;ストレス関連の障害;急性ストレス;ストレス;燃え尽
き;HPA軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性;肥満;過食;食欲不振;神経性大
食症;行為障害;行動障害;認知症に関連する行動障害;高齢者における行動障害;飛行
恐怖症;エレベータ恐怖症;小部屋恐怖症;弱視;無オルガズム症;遅漏;勃起障害;性
欲低下;異常オルガズム;性欲減退;あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の
処置のための薬剤の製造における、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル
)フェニル]ピペラジンである化合物Iおよびその薬学的に許容可能な塩の使用。
[11]
前記化合物Iが、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピ
ペラジンの臭化水素酸塩である請求項10に記載の使用。
[12]
前記塩が結晶性である請求項11に記載の使用。
[13]
前記塩が、6.89、9.73、13.78および14.62(°2θ)(全て±0.
1(°2θ))において主要なXRDPピークを有することを特徴とする請求項12に記
載の使用。
[14]
前記塩が、図3に示されるようなXRDPを特徴とする請求項13に記載の方法。
[15]
前記薬物は、約1〜50mgの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)
フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の経口投与のための単位用量であ
る請求項10〜14のいずれか一項に記載の使用。
[16]
前記薬物が、約1〜20mgの間の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニ
ル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩を含む請求項15に記載の使用。
[17]
化合物Iが、非結晶形態の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェ
ニル]ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項10〜16のいずれか一項
に記載の使用。
[18]
前記薬剤が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ
受けており)、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された
(あるいは、中止または低減せざるを得ない)患者において使用するためのものである請
求項10〜17のいずれか一項に記載の使用。
[19]
概日リズム障害;就眠困難;夜間覚醒;早朝覚醒;睡眠呼吸障害;低呼吸症候群;重度
うつ病;気分変調性障害;循環気質;消耗性うつ病;非定型うつ病;全身の医学的障害に
関連する気分障害;物質誘発性気分障害;反復性うつ病;単一エピソードうつ病;小児う
つ病;脳卒中後うつ病;閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害;季節性感情障害(S
AD);認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越;ADHD、自閉症ま
たはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害;リューコアライオ
ーシス;小血管疾患;乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性
硬化症、不安(不安うつ病)、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群(IBS)に関
連するうつ病;疼痛に関連する全般性不安障害;衝動調節疾患;間欠性爆発性障害;窃盗
癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;統合失調症の陰性症状;軽度認知機能障害;血管性認知
症;ダウン症候群、tph遺伝子突然変異、ADHD、てんかん、外傷性脳損傷またはア
スペルガー症候群に関連する認知機能障害;認知症およびアルツハイマー病における攻撃
性および激越;慢性疲労症候群;ストレス関連の障害;急性ストレス;ストレス;燃え尽
き;HPA軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性;肥満;過食;食欲不振;神経性大
食症;行為障害;行動障害;認知症に関連する行動障害;高齢者における行動障害;飛行
恐怖症;エレベータ恐怖症;小部屋恐怖症;弱視;無オルガズム症;遅漏;勃起障害;性
欲低下;異常オルガズム;性欲減退;あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の
処置において使用するための1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェ
ニル]ピペラジンである化合物Iおよびその薬学的に許容可能な塩。
[20]
1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水
素酸塩である請求項19に記載の化合物。
[21]
前記塩が結晶性である請求項20に記載の化合物。
[22]
前記塩が、6.89、9.73、13.78および14.62(°2θ)(全て±0.
1(°2θ))において主要なXRDPピークを有することを特徴とする請求項21に記
載の化合物。
[23]
前記塩が、図3に示されるようなXRDPを特徴とする請求項22に記載の化合物。
[24]
約1〜50mgの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピ
ペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の経口投与のための単位用量である請求項19
〜23のいずれか一項に記載の化合物。
[25]
前記単位用量が、約1〜20mgの間の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルフ
ァニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩を含む請求項24に記載の化合物。
[26]
非結晶形態の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラ
ジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項19〜25のいずれか一項に記載の化合
物。
[27]
前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ受けており)
、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(あるいは、
中止または低減せざるを得ない)患者の処置において使用するための請求項19〜26の
いずれか一項に記載の化合物。
[28]
治療的有効量の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペ
ラジンおよびその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを
含む、うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患を処置する方法であって、
前記患者が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ受
けており)、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(
あるいは、中止または低減せざるを得ない)方法。
[29]
うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患の処置のための薬剤の製造にお
ける、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよ
びその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記薬剤が、前記疾患の処置のために投薬
を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ受けており)、前記投薬が睡眠または性的関
連の有害事象のために中止または低減された(あるいは、中止または低減せざるを得ない
)患者において使用するためのものである使用。
[30]
うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患の処置のために投薬を以前に受
けたことがあり(あるいは、まだ受けており)、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事
象のために中止または低減された(あるいは、中止または低減せざるを得ない)患者にお
いて、前記疾患の処置で使用するための1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファ
ニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩。
Claims (18)
- 治療的有効量の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンである化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、患者における軽度認知機能障害または血管性認知症から選択される疾患を処置するための医薬組成物。
- 前記化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩が、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記塩が結晶性である請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記塩が、6.89、9.73、13.78および14.62(°2θ)(全て±0.1(°2θ))において主要なXRDPピークを有することを特徴とする請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記塩が、図3に示されるXRDPを特徴とする請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩が、1〜50mgの単位用量で患者に投与される請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者に、1日当たり1〜20mgの間の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩が経口投与される請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩が、非結晶形態の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 軽度認知機能障害または血管性認知症から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンである化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩が、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩である請求項10に記載の使用。
- 前記塩が結晶性である請求項11に記載の使用。
- 前記塩が、6.89、9.73、13.78および14.62(°2θ)(全て±0.1(°2θ))において主要なXRDPピークを有することを特徴とする請求項12に記載の使用。
- 前記塩が、図3に示されるXRDPを特徴とする請求項13に記載の使用。
- 前記薬剤は、1〜50mgの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩の経口投与のための単位用量である請求項10〜14のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が、1〜20mgの間の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩を含む請求項15に記載の使用。
- 前記化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩が、非結晶形態の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項10〜16のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された患者において使用するためのものである請求項10〜17のいずれか一項に記載の使用。
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