KR101459168B1

KR101459168B1 - 수면 및 인지 관련 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상의 치료를 위한, 세로토닌 재흡수, ５-ｈｔ３ 및 ５-ｈｔ１ａ 활성을 갖는 화합물인 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진

Info

Publication number: KR101459168B1
Application number: KR1020097018985A
Authority: KR
Inventors: 니콜라스 무어; 티네 브뤼안 스텐스뵐
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 2007-03-20
Filing date: 2008-03-14
Publication date: 2014-11-07
Also published as: US8664225B2; ES2355434T3; WO2008113359A2; NZ579721A; IL238068A0; CY1111183T1; PT2142193E; CN101636161A; KR20090125251A; EA017058B1; EP2142193A2; BRPI0808941A2; US20110009422A1; AU2008228638B2; UA97392C2; TW200848411A; RS51560B; MY150448A; HRP20110058T1; PL2142193T3

Abstract

우울증에서의 통증 및 잔여 증상의 치료에서의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 용도가 제공된다.

Description

수면 및 인지 관련 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상의 치료를 위한, 세로토닌 재흡수, ５-ＨＴ３ 및 ５-ＨＴ１Ａ 활성을 갖는 화합물인 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 {1-[2-(2,4-DIMETHYLPHENYLSULFANYL)-PHENYL]PIPERAZINE AS A COMPOUND WITH COMBINED SEROTONIN REUPTAKE, 5-HT3 AND 5-HT1A ACTIVITY FOR THE TREATMENT OF PAIN OR RESIDUAL SYMPTOMS IN DEPRESSION RELATING TO SLEEP AND COGNITION}

화합물 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진이 국제 특허 출원 WO 03/029232 에 개시되어 있다. 이 화합물은 세로토닌 전달체의 억제제이며, 세로토닌 수용체 2C (5-HT_2C) 에 대해 친화도를 가지며, 그 자체로 우울증 및 불안과 같은 기분 장애의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.

그러나, 그의 실시예에 보여지는 바와 같이, 상기 화합물은 기타 질병의 치료에서도 유용한 광범위 약리학적 프로필을 갖는다. 이러한 약리학적 프로필은 또한 추가적 질병의 치료를 위한 상기 화합물의 용도와 함께 국제 특허 출원 WO 2007/144005 에 개시되어 있다.

통증의 지각은 신체의 손상된 부분에서 뇌의 특정 수용체로의 신호의 직접 전달보다 더욱 복잡하고, 이때 지각된 통증은 손상에 비례한다. 오히려, 말초 조직 손상 및 신경 손상은 그에 따른 통증 민감도에 영향을 주는 통증 지각에 관련된 중추 신경 구조에서 변경을 야기할 수 있다. 이러한 신경가소성 (neuroplasticity) 은 더 오래 지속되는 유해 자극에 대한 반응에서 중추 감작 (sensitization) 을 초래 할 수 있고, 이는, 예를 들어, 만성 통증, 즉 통증의 지각이 유해 자극이 정지된 후에도 여전히 남아있는 것으로서, 또는 감각과민 (hyperalgesia), 즉 일반적으로 통증이 있는 자극에 대한 증가된 반응으로서 규명될 수 있다. 이의 더욱 이해할 수 없고 극적인 예의 하나는 "환상지 증후군 (phantom limb symptom)" 으로, 즉 사지 (limb) 의 절단 (amputation) 전 이에 존재하는 통증의 지속성이다. 중추 신경가소성 및 통증에 대한 최근 총설로는 [Melzack 등, Ann. N.Y. Acad. Sci., 933, 157-174, 2001] 을 참조한다.

만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증은 통증의 기타 유형, 예를 들어, 체성 (somatic) 또는 내장 (visceral) 통증과는 상이한 것으로 규명된다. 상기 통증은 종종 쑤시는 듯한 (shooting), 타는 듯한 (burning), 저리는 듯한 (pins and needls), 마비된 듯한 (numb) 또는 찌르는 듯한 (stabbing) 것으로서 기술된다. 신경병증성 통증의 통상적 원인에는 알코올 중독, 절단, 등, 다리 및 둔부 문제, 화학요법, 당뇨, HIV, 다발성 경화증, 척추 수술, 및 대상 포진 바이러스 감염이 포함된다.

만성 통증에 대한 주요 구성 요소는, 예를 들어, 신경병증성 통증과 같은 만성 통증이 종종 전통적인 진통제, 예컨대 비-스테로이드 항 염증 약물 (NSAIDS) 및 아편 유사 (opioid) 진통제에 불량하게 반응하는 이유를 설명할 수 있다. 아미 트릴린으로 대표되는, 삼환계 항우울제 (TCA) 는 신경병증성 통증의 치료를 위한 표준이 되었고, 이러한 효과는 세로토닌 수송체 및 노르에피네프린 수송체에 대한 조합된 억제 효과에 의해 중재되는 것으로 여겨진다 [Clin Ther., 26, 951-979, 2004]. 더욱 최근에는, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수의 둘 모두 대한 억제 효과를 갖는, 소위 이중 작용 항우울제가 신경병증성 통증의 치료를 위해 임상적으로 사용되고 있다 [Human Psychopharm.,19, S21-S25, 2004]. 이중 작용 항우울제의 예로는 벤라팍신 및 둘록세틴이 있고, 이러한 부류의 항우울제는 종종 SNRI 로서 언급된다.

신경병증성 통증을 위한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 의 용도에 대한 데이타는 드물지만, 일반적으로 제한된 효과가 제안된다 [Bas. Clin. Pharmacol., 96, 399-409, 2005]. 사실, SSRI 는 그 자체로는 단지 약한 항자극이지만 세로토닌 수송체의 억제는 노르에피네프린 재흡수 억제의 항자극 효과를 증가시킨다고 가설되어 있다. 이러한 개념은 SNRI 가 노르에피네프린 재흡수 억제제와 비교하여 뛰어난 항자극성을 가진, 이는 다시말해 SSRI 보다 뛰어난 효과가 있다는 것을 나타낸 22 개의 동물 및 5 개의 인간 연구의 총설에 의해 지지된다 [Pain Med. 4, 310-316, 2000].

그러나, 삼환계 항우울제를 이용하면 공지된 항콜린성 부작용, 예컨대 졸음, 불안, 안절부절, 및 인지 및 기억 장애와 연관된다. 따라서, 통증 치료의 대안적 방법을 찾는 것이 당업계에서 요구되고 있다.

항우울제, 예컨대, SSRI 를 수용하는 우울증 환자는 종종, 특히 수면 및 인 지 관련 증상이 남는다는 점에서 치료에 대해 오직 부분적으로만 반응한다 [J.Psychopharmacol., 20(3), 29-34, 2006]. 이러한 잔여 증상은 재발의 위험을 증가시키며, 환자에게 있어서의 일반적 장애이다.

발명의 개요

한 구현예에서, 본 발명은 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상을 치료하는 방법으로서, 치료상 유효량의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 (화합물 I) 을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상의 치료에 사용하기 위한 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.

도 1: 화합물 I 의 결정성 염기의 XRPD.

도 2: 화합물 I 의 하이드로브로마이드 염의 알파 형태의 XRPD.

도 3: 화합물 I 의 하이드로브로마이드 염의 베타 형태의 XRPD.

도 4: 화합물 I 의 하이드로브로마이드 염의 감마 형태의 XRPD.

도 5: 화합물 I 의 하이드로브로마이드 염의 반수화물 (hemi hydrate) 의 XRPD.

도 6: 화합물 I 의 하이드로브로마이드 염의 에틸 아세테이트 용매화물 및 알파 형태의 혼합물의 XRPD.

도 7: 화합물 I 의 하이드로클로라이드 염의 XRPD.

도 8: 화합물 I 의 하이드로클로라이드 염의 1수화물의 XRPD.

도 9: 화합물 I 의 메실레이트 염의 XRPD.

도 10: 화합물 I 의 푸마레이트 염의 XRPD.

도 11: 화합물 I 의 말레에이트 염의 XRPD.

도 12: 화합물 I 의 메조-타르트레이트 염의 XRPD.

도 13: 화합물 I 의 L-(+)-타르트레이트 염의 XRPD.

도 14: 화합물 I 의 D-(-)-타르트레이트 염의 XRPD.

도 15: 화합물 I 의 술페이트 염의 XRPD.

도 16: 화합물 I 의 포스페이트 염의 XRPD.

도 17: 화합물 I 의 니트레이트 염의 XRPD.

도 18: 피내 포르말린 시험에서의 화합물 I 의 효과. X-축은 투여된 화합물의 양을 나타내고; Y-축은 발을 핥는데 소비된 시간 (초) 의 양을 나타낸다. 도 18a: 0 ~ 5 분 기간 내의 반응; 도 18b: 20 ~ 30 분 기간 내의 반응.

도 19a: 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염의 투여시 자유로이 움직이는 래트의 전전두엽 피질에서의 세포외 아세틸콜린 수준.

도 19b: 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염의 투여시 자유로 이 움직이는 래트의 복측 해마에서의 세포외 아세틸콜린 수준.

도 20: 스프라그-돌리 래트에서 맥락적 공포 조건화에 대한, 습득 60 분 전에 제공된 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염의 효과. 동결반응 행동은 발바닥 충격 US 전의 58-s 습관화 기간 동안 점수화되었다 (충격 전 습득) (백색 막대). 동결반응 행동은 훈련 24 시간 후 측정되었다 (유지 시험) (흑색 막대).

도 21: 스프라그-돌리 래트에서 맥락적 공포 조건화에 대한, 유지 시험 1 시간 전에 제공된 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염의 효과. 동결반응 행동은 발바닥 충격 US 전에 58-s 동안 점수화 되었다 (습득) (백색 막대). 동결반응 행동은 훈련 24 시간 후 측정되었다 (유지 시험) (흑색 막대).

도 22: 스프라그-돌리 래트에서 맥락적 공포 조건화에 대한, 습득 직후 제공된 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염의 효과. 동결반응 행동은 발바닥 충격 US 전에 58-s 동안 점수화 되었다 (충격전 습득) (백색 막대). 동결반응 행동은 훈련 24 시간 후 측정되었다 (유지 시험) (흑색 막대).

도 23: 6 주에 걸친, 플라세보, 5 mg 및 10 mg 화합물 I (HBr 염) 에 대한 HAM-D 평가 항목 4 (불면증 초반) 의 변화. 각 그룹 내에는 환자가 대략 100 명이었다.

도 24: 6 주에 걸친, 플라세보, 5 mg 및 10 mg 화합물 I (HBr 염) 에 대한 HAM-D 평가 항목 5 (불면증 중반) 의 변화. 각 그룹 내에는 환자가 대략 100 명이었다.

도 25: 6 주에 걸친, 플라세보, 5 mg 및 10 mg 화합물 I (HBr 염) 에 대한 HAM-D 평가 항목 6 (불면증 후반) 의 변화. 각 그룹 내에는 환자가 대략 100 명이었다.

도 26: 래트 만성 협착 손상 모델에서의 금단 역치에 대한 화합물 I 의 효과.

본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 (화합물 I) 의 용도에 관한 것이다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 구조는 다음과 같다:

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한 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 비(非)-독성인 산의 산 부가염이다. 상기 염으로는, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린, 예를 들어, 8-브로모테오필린과 같은 유기 산으로부터 만들어진 염을 들 수 있다. 상기 염은 또한 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기 염으로부터 만들어질 수도 있다. 메탄술폰산, 말레산, 푸마르산, 메조-타르타르산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 아인산 및 질산으로부터 만들어진 염이 특히 언급된다. 하이드로브로마이드 염이 특히 언급된다.

투여의 용이함 및 그에 따른 더 나은 순응도 때문에 경구 투여 형태, 및 특히 정제가 종종 환자 및 의사에게 선호된다. 정제에 있어서, 활성 성분이 결정성인 것이 바람직하다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 결정성이다.

한 구현예에서 본 발명에서 사용되는 결정은 용매화물로서, 즉 용매 분자가 상기 결정 구조의 일부를 형성하는 결정이다. 상기 용매화물은 물로부터 형성될 수 있는데, 이 경우 상기 용매화물은 종종 수화물로 불린다. 다르게는, 상기 용매화물은 다른 용매, 예컨대 에탄올, 아세톤, 또는 에틸 아세테이트로부터 형성될 수도 있다. 용매화물의 정확한 양은 종종 상황에 좌우된다. , 예를 들어, 수화물은 전형적으로는 온도가 증가하거나 또는 상대 습도가 감소할 때 물을 방출할 것이다.

한 구현예에서, 화합물 I 는 비용매화 결정이다.

일부 화합물은 흡습성인데, 즉 습기에 노출될 때 물을 흡수한다. 흡습성은 일반적으로 약학 제형물에, 특히 정제와 같은 건조 제형물에 제공될 예정인 화합물에서는 바람직하지 않은 특성으로 간주된다. 한 구현예에서, 본 발명은 흡습성이 낮은 결정의 이용을 제공한다. 결정성 활성 성분을 사용하는 경구 투여 형태에 있어서는, 상기 결정이 잘 정의되어 있다면 또한 이롭다. 본 맥락에서, "잘 정의된" 이란 용어는 특히 화학양론이 잘 정의된 것, 즉 상기 염을 형성하는 이온들 간의 비가 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1 등과 같은 작은 정수들 간의 비인 것을 의미한다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 잘 정의된 결정이다.

본 발명의 결정성 화합물 I 는 하나 초과의 형태로 존재할 수 있는데, 즉 이들은 다형 형태로 존재할 수 있다. 다형 형태는 화합물이 하나 초과의 형태로 결정화될 수 있는 경우 존재한다. 본 발명은 순수 화합물로서 또는 이들의 혼합물로서의 이와 같은 모든 다형 형태를 포괄하는 것으로 의도되었다.

한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 정제된 형태로 존재한다. "정제된 형태" 라는 용어는 해당 화합물에 존재할 수 있는 다른 화합물 또는 동일 화합물의 다른 형태가 본질적으로 부재하다는 것을 나타내는 것으로 의도된 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 도 1 ~ 17, 및 특히 도 2, 3, 4 및 5 에 나타난 XRDP 를 갖는 본 발명의 화합물의 결정성 염의 이용을 제공한다.

하기 표는 화합물 I 에 있어서의 주요한 XRDP 반사를 보여준다.

선택된 X-선 피크 위치 (°2θ), 모든 값은 +-0.1°

예컨대 도 2 ~ 5 에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물, 경우에 따라서는 이의 하이드로브로마이드 염은 여러 형태로 존재할 수 있는데, 즉 다형성일 수 있다. 다형 형태들은 실시예에 나타난 바와 같이 상이한 특성을 갖는다. 하이드로브로마이드 염의 베타 형태는 DSC 융점이 더 높고 용해도가 더 낮은 것으로 입증되는 바와 같이 더욱 안정하다. 게다가, 상기 베타 형태는 흡습성 및 용해도가 모두 낮은 매력적인 조합을 갖는데, 이는 상기 화합물을 정제를 만들기에 특히 적합하게 한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 대략 6.89, 9.73, 13.78 및 14.62 (°2θ) 에서 XRDP 반사를 갖는, 특히 도 3 에 나타난 바와 같은 XRPD 를 갖는 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 하이드로브로마이드 염을 제공한다.

활성 성분의 용해도 또한 투여 형태의 선택에 있어서 중요한데, 이는 생체이용률에 직접적인 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 경구 투여 형태를 위해서는, 활성 성분의 용해도가 더 높은 것이 생체이용률을 증가시키므로 이롭다는 것이 일반적인 통념이다.

화합물 I 의 약리학적 프로필이 실시예에 제공되지만, 하기와 같이 요약될 수 있다. 화합물 I 는 세로토닌 전달체의 억제제이며, 세로토닌 수용체 3 (5-HT₃) 에 대해 길항 작용을 나타내며, 세로토닌 수용체 1A (5-HT_1A) 의 부분 효현제이다.

실시예 14 및 17 에 제시된 데이터는 화합물 I 가 통증의 치료에 유용하며, 심지어 진통 효과를 가질 수 있음을 보여준다.

한 구현예에서, 상기 통증은 하기를 포함하는 만성 통증이다: 환지통, 신경병변성 동통, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통 (PHN), 수근관증후군 (CTS), HIV 신경병증, 복합부위 통증 증후군 (CPRS), 삼차신경 신경통 (trigeminus neuralgia), 유통성 티크 (tic douloureux), 외과적 중재술 (예컨대, 수술 후 진통제), 당뇨병성 혈관병증, 모세혈관 저항성, 췌도염과 관련한 당뇨병 증상, 월경 관련 통증, 암 관련 통증, 치통, 두통, 편두통, 긴장성 두통, 삼차 신경통, 악관절 증후군, 근막 통증, 근육 손상, 섬유근육통 증후군, 골 및 관절 통증 (골관절염), 류마티스 관절염, 화상 관련 외상에 기인한 류마티스 관절염 및 부종, 골관절염, 골다공증, 골 전이 또는 알려지지 않은 원인으로 인한 염좌 또는 골절 통증, 통풍, 섬유조직염, 근막 통증, 흉곽 출구 증후군, 상배부 통증 또는 하배부 통증 (이때, 배부 통증은 전신적 (systematic), 부위적 (regional), 또는 원발성 (primary) 척추 질병 (신경근병증)에 기인한 것임), 골반통, 심인성 흉통, 비(非)-심인성 흉통, 척수 손상 (SCI)-관련 통증, 중추성 발작후 통증, 암 신경병증, AIDS 통증, 겸상적혈구 통증 또는 노인 통증. 한 구현예에서, 통증은 과민성 대장 증후군 (IBS) 이다.

주요 우울 장애를 겪고 있는 환자의 일부는, 예를 들어, SSRI 를 이용한 치료에 반응하겠지만 (HAMD 또는 MADRS 와 같은 임상적 관련 척도에 있어서 개선을 보인다는 점에서), 기타 증상, 예컨대 인지 및/또는 수면 증상은 남을 것이다. 본 맥락에서, 이들 환자는 잔여 증상을 갖는 우울증을 앓는 것으로 칭해진다.

인지 증상에는 인지 기능 또는 인지적 영역, 예컨대 작업 기억, 주의력 및 경계 (vigilance), 언어 학습 및 기억, 시각 학습 및 기억, 추론 (reasoning) 및 문제해결 예컨대 실행 기능, 처리 속도 및/또는 사회 인지의 저하가 포함된다. 특히, 인지 증상은 주의력 결핍, 와해된 사고, 느린 사고, 이해 곤란, 집중력 불량, 문제해결 장애, 기억 불량, 생각을 표현함에 있어서의 곤란 및/또는 생각, 감정 및 행동을 통합함에 있어서의 곤란, 또는 무관한 생각들의 소멸의 곤란을 가리킬 수 있다.

실시예 15 에 나타난 바와 같이, 화합물 I 는 래트의 전전두엽 피질 및 복측 해마에서 아세틸콜린의 세포외 수준의 증가를 야기한다. 이러한 전임상적 발견은 인지기능 장애의 치료에서, 참고로, 인지기능 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료에서 아세틸콜린 에스테라아제 억제제의 사용으로, 임상 효과로 나타날 것으로 예상된다. 이러한 견해를 추가적으로 지지하는 것을 실시예 16 에서 찾아볼 수 있는데, 여기서 데이터는 화합물 I 가 래트의 상황 기억을 강화하는 것을 보여준다. 대체로, 래트에서의 아세틸콜린 수준 및 기억에 대한 효과는 화합물 I 가 인지기능 장애의 치료에 유용하다는 것을 강하게 시사한다. 따라서, 화합물 I 는 잔여 증상, 특히 인지 관련 잔여 증상을 갖는 우울증의 치료에서 특히 유용한 것으로 여겨진다.

임상적 종점으로서 HAM-D (Hamilton 우울 평가 척도) 를 이용하여 화합물 I 를 환자에서의 임상 시험으로 시험했다. HAM-D 척도는 24 항목 설문조사를 통해 환자에서의 우울증 중증도 평가에 사용될 수 있다. 척도의 항목 4, 5 및 6 은 환자가 어떻게 수면에 드는지, 즉, 쉽게 잠이 드는지 (불면증 초반), 밤 중에 환자가 잠에서 깨어나는지 (불면증 중반), 및 환자가 아침에 일찍 잠에서 깨어나는지 (불면증 후반) 에 관한 것이다. 그룹 당 대략 100 명의 환자로 플라세보에 대하여 화합물을 매일 5 및 10 mg 으로 시험했다. 도 23 ~ 25 의 데이터는, 플라세보에 의해 제공되는 것보다 화합물 I 가 수면 패턴에 있어서 더 크며 용량 의존적인 개선을 야기한다는 것을 명백히 보여준다. 그러나, 화합물 I 는 잔여 증상, 특히 수면 관련 잔여 증상을 갖는 우울증의 치료에서 특히 유용한 것으로 여겨진다.

수면 장애는 대부분의 항우울제의 일반적 부작용인 것으로 잘 알려져 있다. 특히 SSRI 및 노르아드레날린 전달체를 억제하는 화합물은 수면 개시 및 유지의 문제를 일으킨다는 것이 보고되어 있으며, 불면증 문제가 또한 종종 보고되고 있다 [Int.Clin.Psychpharm., 21 (suppl 1), S25-S29, 2006]. 이러한 화합물이 억제된 REM 수면, 증가된 수면 잠복기, 덜 효율적인 수면, 야간 각성의 증가 및 수면의 단편화를 야기한다는 기타 보고가 있다 [Hum.Psychopharm.Clin.Exp., 20, 533-559, 2005]. 그러므로, 화합물 I 의 투여가 수면 부작용과 관련이 없으며, 오히려 사실상 수면 패턴에 있어서 개선을 제공한다는 것은 놀라운 결과이다.

일반 항우울제 및 특정 SSRI 를 이용한 치료는 성기능장애와 관련될 수 있고, 이는 빈번히 치료 중단으로 이어진다는 것이 익히 공지되어 있다. SSRI 치료 중의 환자의 30 ~ 70 % 정도가 성기능에서의 결함을 신고하는데 [J.Clin.Psych., 66, 844-848, 2005], 상기 결함으로는 성욕 감퇴, 극치감 지연, 감소 또는 부재, 성적 흥분 감소 및 발기 부전이 있다.

총 114 명의 피험자들이 임상 시험에서 화합물 I 에 노출되었는데; 이들 114 명의 피험자 중, 오로지 1 명의 피험자만이 성기능장애를 신고하였다. 이들 데이터는 화합물 I 를 사용한 임상적 개입이 성 기능에 놀라울 정도로 거의 관련되지 않는다는 것을 시사한다.

이러한 의견은 환자에게 수행된 임상 시험에 의해 더욱 지지된다. 환자에서의 상기 임상 시험은 또한 상기 환자들에 의해 보고된 성적 역효과를 포착한다. 하기 데이터는 구체화된 유형의 성 관련 역효과를 보고한 환자의 수를 보여준다.

보고된 역효과	플라세보	5 mg	10 mg
성불감증	0	0	0
사정 지연	0	0	0
발기 기능 장애	0	0	0
성욕 감소	0	1	1
극치감 비정상	2	0	0
성욕 감퇴	0	1	0
극치감 감소	0	0	0

상기 결과는 화합물 I 의 성적 역효과가 플라세보와 유사하고, 항우울제, 및 특히 SSRI 로부터 통상 예상되는 것보다 더 우수함을 보여준다. 그래서, 화합물 I 의 투여를 포함하는 임상적 시술은, SSRI 의 투여를 포함하는 임상적 시술과 비교시, 성 관련 부작용을 감소시킨다 (또는 심지어 부재) 는 점에서 환자에게 특히 유익한 것으로 여겨진다.

한 구현예에서, 본 발명은 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상의 치료를 위한 방법으로서, 치료상 유효량의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 (화합물 I) 을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 환자는 상기 질병으로 진단받았다.

본원에서 사용된 화합물의 "치료상 유효량" 은 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개입에서 주어진 질병 및 이의 합병증의 임상적 양상을 치료, 완화 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적절한 양이 "치료상 유효량"으로 정의된다. 각 목적을 위한 유효량은 질병 또는 손상의 경중도 및 대상의 체중 및 일반 상태에 좌우될 것이다. 값들의 행렬을 구축하고 상기 행렬의 상이한 지점들을 테스트하는 일상적인 실험을 사용함으로써 적절한 투여량을 결정할 수 있다는 것은 자명할 것인데, 이들은 모두 숙련된 의사의 통상의 지식에 속한다.

본원에 사용된 "치료" 및 "치료하다" 라는 용어는 질병 또는 장애와 같은 병태에 맞서기 위해 환자를 관리하고 돌보는 것을 의미한다. 상기 용어는 환자가 고통받고 있는 주어진 병태를 위한 모든 범위의 치료, 예컨대 증상 또는 합병증을 완화하거나, 질병, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키거나, 증상 및 합병증을 완화 또는 경감시키거나, 및/또는 질병, 장애 또는 병태를 치료 또는 제거하거나, 또한 병태를 예방하는 (이때, 예방은 질병, 병태 또는 장애와의 투쟁을 목적으로 환자를 관리하고 돌보는 것으로 이해되어야 하며 증상 또는 합병증의 발병을 예방하는 활성 화합물의 투여를 포함함) 활성 화합물의 투여를 포함하는 것으로 의도된 것이다. 그럼에도 불구하고, 예방을 위한 (예방적) 및 치료적 (치유적) 처치는 본 발명의 2 가지 개별적 측면이다. 치료 대상 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.

전형적으로, 본 발명의 치료는 화합물 I 를 매일 투여하는 것을 포함할 것이다. 이는 1 일 1 회 투여, 또는 1 일 2 회 또는 심지어 더 빈번한 투여를 포함할 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 (화합물 I) 의 용도에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상의 치료에 있어서의 이용을 위한 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 (화합물 I) 에 관한 것이다.

본 발명의 약학 제형물은 당업계의 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 특히 정제를 언급하면, 이는 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고 이어서 상기 혼합물을 통상의 타정기에서 압축하여 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예에는 하기가 포함된다: 무수 인산수소칼슘, PVP, PVP-VA 공-중합체, 미세결정성 셀룰로오스, 전분 글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 만니톨, 감자 전분, 활석 (talcum), 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검류 등. 상기와 같은 목적을 위해 통상 사용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 향미제, 보존제 등도 활성 성분과 상용가능한 것인 한 사용될 수 있다.

주사용 용액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 상기 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 용해시키고, 상기 용액을 목적하는 부피로 조정하고, 상기 용액을 멸균하고, 이를 적당한 앰풀 또는 바이알에 충전함으로써 제조할 수 있다. 당업계에서 통상 사용되는 임의의 적당한 첨가제를 첨가할 수도 있는데, 예컨대 등장화제, 보존제, 산화방지제 등이 있다.

본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명에 따라 제조되는 것들은 임의의 적당한 경로로 투여될 수 있는데, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구적으로, 또는 주사용 용액의 형태로 비경구적으로일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위해서는, 당업계에 익히 공지된 방법을 사용할 수 있고, 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 당업계에 정상적으로 이용되는 기타 첨가제를 사용할 수도 있다.

편리하게는, 화합물 I 는 상기 화합물을 약 1 내지 50 mg 의 양으로 함유한 단위 투여 형태로 투여된다. 상한은 5-HT₃ 활성의 농도 의존성에 의해 정해질 것으로 여겨진다. 1 일 총 투여량은 보통 본 발명의 화합물 약 1 ~ 20 mg, 예컨대 약 1 ~ 10 mg, 약 5 ~ 10 mg, 약 10 ~ 20 mg, 또는 약 10 ~ 15 mg 범위이다. 1, 2.5, 5, 10, 15 또는 20 mg 의 1 일 투여량을 특히 언급할 수 있다.

화합물 I 를 포함한 정제는 편리하게 습식 과립법으로 제조될 수 있다. 상기 방법을 이용시, 건조 고형물 (활성 성분, 충전제, 결합제 등) 을 블렌딩하고 물 또는 또다른 습윤제 (예컨대 알코올) 로 적시고, 상기 적셔진 고형물로 이루어진 응집체 또는 과립을 형성시킨다. 목적하는 균일한 입자 크기에 이를 때까지 습식 밀집화 (wet massing) 를 지속시키고, 그 후 과립화된 생성물을 건조시킨다. 화합물 I 를 전형적으로는 고전단 혼합기에서 물과 함께 락토오스 1수화물, 옥수수 전분 및 코포비돈과 혼합한다. 과립 형성 후, 상기 과립을 적당한 체 크기를 가진 체로 거른 후 건조시킬 수 있다. 생성되는 건조된 과립을 그 후 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후, 상기 정제를 압착한다. 다르게는, 화합물 I 의 습식 과립법은 만니톨, 옥수수 전분 및 코포비돈을 사용하여 성취할 수 있는데, 이때는 과립을 미세결정성 셀룰로오스, 전분 글리콜산나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 그 후 정제를 압착한다. 다르게는, 본 발명의 화합물의 습식 과립법은 무수 인산수소칼슘, 옥수수 전분 및 코포비돈을 이용하여 성취할 수 있는데, 이때 과립을 미세결정성 셀룰로오스, 전분 글리콜산나트륨 (A 형), 탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합시킨 후, 정제를 압착한다. 코포비돈은 PVP-VA 공중합체이다.

화합물 I 의 유리 염기는 WO 2003/029232 에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 본 발명의 염은 상기 유리 염기를 적절한 용매 중에 용해시키고, 적절한 산을 첨가한 후, 침전시켜 제조할 수 있다. 침전은 2차 용매 첨가, 및/또는 증발, 및/또는 냉각 중 하나로 성취할 수 있다. 다르게는, 본 발명의 유리 염기 및 궁극적으로는 본 발명의 화합물은 WO 2007/144005 에 개시된 바와 같은 팔라듐 촉매된 반응으로 합성할 수 있다.

본원에 인용된, 공개물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참조문헌은, 특정 문헌에 대한 임의의 개별적인 병합이 본원의 다른 곳에서 제시된 여부와 관계없이, 각 참조문헌이 개별적으로 및 구체적으로 참조 병합되는 것으로 표시되고 본원에 전문이 개시된 것과 동일한 정도로 (법으로 허용되는 최대 정도로) 그들의 전문이 참조로서 본원에 병합된다.

본 발명을 설명하는 문맥에서 단수 형태의 용어 및 유사한 지시 대상의 사용은 본원에서 다르게 지시되거나 또는 문맥상 명백히 반대되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. , 예를 들어, "화합물" 이라는 구절은 다른 지시가 없는 한 다양한 본 발명의 화합물 또는 특정 기술된 측면을 지칭하는 것으로 해석되어야 한다.

다른 지시가 없는 한, 본원에 제시된 모든 정확한 값들은 대응하는 근사치를 대표하는 것이다 (예컨대, 특정 인자 또는 측정치에 대해 제시된 모든 정확한 예시적인 값들은 또한, 적절한 경우 "약" 으로 수식되는, 대응하는 대략의 측정치를 제공하는 것으로 간주될 수 있다).

요소 또는 요소들과 관련하여 "포함하는," "가지는," 또는 "함유하는" 과 같은 용어들을 사용한 본 발명의 임의의 측면 또는 측면에 대한 본원의 설명은, 다르게 지시되거나 또는 문맥상 명백히 반대되지 않는 한, 상기 특정 요소 또는 요소들"로 이루어지는", "~로 본질적으로 이루어지는" 또는 "~을 실질적으로 포함하는" 본 발명의 유사한 측면 또는 측면을 지지하는 것으로 의도된 것이다 (예컨대, 특정 요소를 포함하는 것으로 본원에 기재된 조성물은, 다르게 지시되거나 또는 문맥상 명백히 반대되지 않는 한, 또한 상기 요소로 이루어진 조성물을 기술하는 것으로 해석되어야 한다).

분석 방법

¹ H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX500 기기 상에서 500.13 MHz 로 측정한다. 용매로서는 디메틸 술폭사이드 (99.8%D) 를 사용하고, 내부 표준 물질로는 테트라메틸실란 (TMS) 을 사용한다.

융점은 시차주사열량계 (DSC) 를 사용하여 측정한다. 장비는 온셋 (onset) 값으로 융점을 나타내도록 5°/분 으로 조정된 TA-Instruments DSC-Q1000 이다. 약 2 mg 의 시료를 질소 흐름 하에 느슨하게 닫힌 팬에서 5°/분으로 가열한다.

열 중량 분석 (Thermo gravimetric analysis, TGA) 은 건조물의 용매/물 함량의 추정을 위해 사용되는 것으로, TA-Instruments TGA-Q500 을 사용하여 실시한다. 1 ~ 10 mg 시료를 질소 흐름 하의 개방된 팬에서 10°/분으로 가열한다.

X-선 분말 회절패턴은 CuK_α1 방사를 사용하여 PANalytical X'pert PRO X-선 회절계 상에서 측정하였다. 시료를 X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 5-40°에서 반사 모드로 측정하였다.

실시예 1 시험관내 수용체 약리학

래트 세로토닌 전달체: IC₅₀ 5.3 nM (5-HT 흡수 차단)

인간 세로토닌 전달체: IC₅₀ 40 nM (5-HT 흡수 차단)

인간 5-HT_1A 수용체: 부분 효현작용과 함께 Ki 40 nM (효능 85%)

래트 5-HT₃ 수용체: IC₅₀ 0.2 nM (기능 검정에서 길항작용)

인간 5-HT_3A 수용체: IC₅₀ 약 20 nM (기능 검정에서 길항작용). 더 높은 농도에서, 상기 화합물은 2.1 μM 의 ED₅₀ 을 가진 효현 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 시험관내 결합 검정에서 인간 5HT3 수용체에 대해 높은 친화도를 나타냈다 (Ki 4.5nM).

실시예 2a 화합물 I 의 유리 염기의 제조

10 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 하이드로브로마이드를 교반된 100 ml 3 M NaOH 및 100 ml 에틸 아세테이트의 혼합물로 10 분간 처리하 였다. 유기 상을 분리하고, 100 ml 15 중량% NaCl (수성) 로 세정하고, MgSO₄ 로 건조하고, 여과한 후, 진공 하에서 농축하여, 7.7 그램 (98 %) 의 화합물 I 염기를 투명한 무색 오일로서 생성하였다.

NMR 은 구조에 합치된다.

실시예 2b 화합물 I 의 결정성 염기의 제조

3.0 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 무색 오일을 70 ml 아세토니트릴로 처리하고, 가열 환류시켰다. 거의 투명한 용액을 여과한 후, 투명한 여과액을 자연적으로 냉각시켰는데, 이때 여과 직후 침전이 시작되었다. 혼합물을 실온 (22 ℃) 에서 2 시간 동안 교반하고, 생성물을 여과로 단리하고, 진공 하에서 (40 ℃) 하룻밤 동안 건조시켰다. 상기 결정성 염기를 백색 고체로서 2.7 그램 (90 %) 으로 단리하였다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 72.40%C, 9.28%N, 7.58%H (이론치: 72.26%C, 9.36%N, 7.42%H)

실시예 2c 화합물 I 의 결정성 염기의 특징 분석

실시예 2b 에서 제조된 바의 염기는 결정성이다 (XRPD) - 도 1 참조. 이는 융점이 ~117 ℃ 이다. 이는 흡습성이 아니며, 물에서의 용해도가 0.1 mg/ml 이다.

실시예 3a 화합물 I 의 하이드로브로마이드 염의 알파 형태의 제조

2.0 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진을 고온의 30 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.73 ml 48 중량% HBr (수성) 을 첨가하였다. 상 기 첨가로 진한 슬러리가 형성되었는데, 적절히 교반되게 하기 위해 추가의 10 ml 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과 및 진공 하에서 (20 ℃) 하룻밤 동안 건조시켜 2.0 그램의 생성물을 백색 고체로서 생성하였다 (80 %). NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 57.05%C, 7.18%N, 6.16%H (1:1 염에 대한 이론치: 56.99%C, 7.39%N, 6.11%H)

실시예 3b 화합물 I 의 하이드로브로마이드의 알파 형태의 특징 분석

실시예 3a 에서 제조된 하이드로브로마이드의 알파 형태는 결정성이다 (XRPD) - 도 2 참조. 이는 융점이 ~226 ℃ 이다. 이는 높은 상대 습도에 노출시 약 0.3%의 물을 흡수하며, 물에서의 용해도는 2 mg/ml 이다.

실시예 3c 화합물 I 의 하이드로브로마이드 염의 베타 형태의 제조

49.5 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 무색 오일을 500 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 18.5 ml 48 중량% HBr (수성) 을 첨가하였다. 상기 첨가로 진한 슬러리가 형성되었는데, 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과 및 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조시켜 29.6 그램의 생성물을 백색 고체로서 생성하였다 (47 %).

NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 56.86%C, 7.35%N, 6.24%H (1:1 염에 대한 이론치: 56.99%C, 7.39%N, 6.11%H)

실시예 3d 화합물 I 의 하이드로브로마이드의 베타 형태의 특징 분석

실시예 3c 에서 제조된 하이드로브로마이드의 베타 형태는 결정성이다 (XRPD) - 도 3 참조. 이는 융점이 ~231 ℃ 이다. 이는 높은 상대 습도에 노출시 약 0.6% 의 물을 흡수하며, 물에서의 용해도는 1.2 mg/ml 이다.

실시예 3e 화합물 I 의 하이드로브로마이드 염의 감마 형태의 제조

실시예 3a 에서 제조된 1 g 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 하이드로브로마이드에 20 ml 물을 첨가하고, 85 ℃ 로 가열하였다. 상기 용액은 거의 투명하였다. HBr 1 방울을 첨가하자 이는 투명해졌다. 운점 (cloud point) 이 관찰될 때까지 HBr 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 건조시켰다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 56.63%C, 7.18%N, 6.21%H (1:1 염에 대한 이론치: 56.99%C, 7.39%N, 6.11%H)

실시예 3f 화합물 I 의 하이드로브로마이드의 감마 형태의 특징 분석

실시예 3e 에서 제조된 하이드로브로마이드는 결정성이다 (XRPD) - 도 4 참조. 이의 DSC 곡선은 약 100 ℃ 에서 일부 열적 사건 (아마도 결정 형태의 변화) 를 나타낸다. 그 후, 이는 약 220 ℃ 에서 용융된다. 이는 높은 상대 습도에 노출시 약 4.5% 의 물을 흡수하며, 30%RH 및 실온에서 약 2% 의 물을 흡수한다.

실시예 3g 화합물 I 의 하이드로브로마이드 수화물의 제조

1.4 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 오일에 20 ml 물을 첨가하고, 60 ℃ 로 가열하였다. 48% HBr 을 사용하여 pH 를 1 로 조정하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 건조시켰다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 55.21%C, 7.16%N, 6.34%H (1:1 염 반수화물에 대한 이론치: 55.68%C, 7.21%N, 6.23%H)

실시예 3h 화합물 I 의 하이드로브로마이드의 반수화물의 특징 분석

실시예 3g 에서 제조된 수화물은 결정성이다 (XRPD)- 도 5 참조. 이의 물 함량은 상대 습도에 강하게 좌우된다. 실온 및 95%RH 에서 물 함량은 약 3.7% 이다. 약 100 ℃ 로 가열하면 탈수가 일어난다.

실시예 3i 화합물 I 의 하이드로브로마이드 염의 에틸 아세테이트 용매화물의 제조

0.9 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 오일을 35 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.5 ml 48 중량% HBr (수성) 을 첨가하였다. 상기 첨가로 진한 슬러리가 형성되었는데, 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과 및 30 ml 디에틸 에테르로 세정 후 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조시켜 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 HBr EtOAc 용매화물을 1.0 그램 (65 %) 수득하였다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 56.19%C, 6.60%N, 6.56%H (TGA 및 KF 로 측정한 바 에틸 아세테이트 8% 및 물 0.5% 로 보정시 1:1 염에 대한 이론치: 56.51%C, 6.76%N, 6.38%H)

실시예 3j 화합물 I 의 하이드로브로마이드의 에틸 아세테이트 용매화물의 특징 분석

실시예 3i 에서 제조된 에틸 아세테이트 용매화물은 결정성이다 (XRPD) - 도 6 참조. 상기 배치는 화합물 I 의 용매화물 및 알파 형태의 혼합물을 함유하는데, 이는 아마도 건조시 부분 탈용매화가 일어났기 때문일 것이다. 탈용매화는 10°/분 로 가열시 ~75 ℃ 에서 시작된다. 탈용매화 후에 알파 형태가 형성된 다.

높은 상대 습도에 노출시킬 경우, 상기 에틸 아세테이트는 물로 대체되는데, 이는 이후에 습도를 낮추면 방출된다. 생성되는 고체는 흡습성이며 높은 상대 습도에서 3.2% 의 물을 흡수한다.

실시예 4a 화합물 I 의 하이드로클로라이드 염의 제조

1.0 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 오일을 약하게 가열하여 (30 ℃) 20 ml 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 투명한 용액이 수득되면, 2 M HCl 의 디에틸 에테르 중의 용액을 pH 가 대략 1 ~ 2 가 될 때까지 서서히 첨가하였다. 상기 첨가 동안 자발적인 침전이 관찰되었다. 최종 첨가 후 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후, 백색 침전물을 여과로 단리하고, 진공 하에서 (40 ℃) 하룻밤 동안 건조시켰다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 하이드로클로라이드가 1.1 그램 (99 %) 으로 수득되었다.

NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 64.18%C, 8.25%N, 6.96%H (TGA 로 측정한 바 물 0.66% 로 보정시 1:1 염에 대한 이론치: 64.13%C, 8.31%N, 6.95%H)

실시예 4b 화합물 I 의 하이드로클로라이드의 특징 분석

실시예 4a 에서 제조된 하이드로클로라이드는 결정성이다 (XRPD) - 도 7 참조. 이는 융점이 ~236 ℃ 이다. 이는 높은 상대 습도에 노출시 약 1.5% 의 물을 흡수하며, 물에서의 용해도는 3 mg/ml 이다.

실시예 4c 화합물 I 의 하이드로클로라이드 1수화물의 제조

11.9 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 오일을 가열하여 100 ml 에탄올에 용해시켰다. 균일한 용액이 수득되면 3.5 ml 진한 HCl (수성) 을 첨가하였는데, 이로 인해 즉시 백색 고체가 침전되었다. 현탁액을 처음에 5 분간 그 후 얼음-조 상에서 추가 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 상기 백색 고체를 100 ml 의 새로운 저온의 에탄올 (-18 ℃의 냉동고에 2 시간 동안 둔 것), 50 ml 아세톤 및 마지막으로 50 ml 디에틸 에테르를 사용하여 세정한 후, 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조시켰다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 HCl 을 5.1 그램 (38 %) 단리하였다.

NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 61.23%C, 7.91%N, 7.16%H (1:1 염 1수화물에 대한 이론치: 61.26%C, 7.94%N, 7.14%H)

실시예 4d 화합물 I 의 하이드로클로라이드 1수화물의 특징 분석

실시예 4c 에서 제조된 하이드로클로라이드 1수화물은 결정성이다 (XRPD) - 도 8 참조. 이는 약 50 ℃ 에서 시작하여 탈수된다. 추가로 가열하면 일부 열적 사건 (아마도 재배열) 이 일어나고, 이는 약 230 ℃ 에서 용융된 후, 재결정화되고, 약 236 ℃ 에서 용융된다. 이는 높은 상대 습도에 노출시 추가량의 물을 흡수하지 않으며, 수화물에 결합된 물은 상대 습도가 실온에서 10%RH 미만으로 감소될 때까지 방출되지 않는다. 이는 물에서의 용해도가 약 2 mg/ml 이다.

실시예 5a 화합물 I 의 메실레이트 염의 제조

1.0 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 오일을 가열하여 (70 ℃) 20 ml 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 투명한 용액이 수득되면 0.35 그램의 메탄 술폰산 (1.1 당량) 을 서서히 첨가하였다. 최종 첨가 후 상기 용 액을 얼음 상에서 냉각시키고, 디에틸 에테르를 서서히 첨가하여, 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 얼음 상에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 백색 침전물을 여과로 단리하고, 진공 하에서 (40 ℃) 하룻밤 동안 건조시켰다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 메실레이트가 1.1 그램 (85 %) 단리되었다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 57.81%C, 6.81%N, 6.68%H (1:1 염에 대한 이론치: 57.81%C, 7.10%N, 6.64%H)

실시예 5b 화합물 I 의 메실레이트의 특징 분석

실시예 5a 에서 제조된 메실레이트는 결정성이다 (XRPD) - 도 9 참조. 이는 융점이 ~163 ℃ 이다. 이는 흡습성이다 (80% 상대 습도에 노출시 약 8% 의 물을 흡수하여, 수화된 형태로 변환된다. 상기 흡수된 물의 마지막 6% 는 상대 습도가 10%RH 미만일 때까지 방출되지 않는다). 이는 물에서의 용해도가 매우 높다 (>45mg/ml).

실시예 6a 화합물 I 의 푸마레이트의 제조

5.5 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 오일을 50 ml 메탄올 및 50 ml 에틸 아세테이트의 혼합물 중에서 가열 환류시켰다. 상기 용액을 약간 냉각되도록 방치한 후, 2.1 그램의 푸마르산을 첨가하였는데, 이에 의해 발열 반응 및 백색 고체의 침전이 일어났다. 실온으로 냉각되도록 하면서 현탁액을 교반한 후, -18 ℃ 의 냉동고에 2 시간 두었다. 상기 백색 고체를 여과로 수집하고, 20 ml 저온의 에틸 아세테이트로 세정한 후, 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조하였다. 생성물은 3.1 그램 (44 %) 단리되었다.

NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 63.42%C, 6.64%N, 6.42%H (1:1 염에 대한 이론치: 63.74%C, 6.76%N, 6.32%H)

실시예 6b 화합물 I 의 푸마레이트의 특징 분석

실시예 6a 에서 제조된 푸마레이트는 결정성이다 (XRPD) - 도 10 참조. 이는 융점이 ~194 ℃ 이다. 물에서의 용해도는 0.4 mg/ml 이다.

실시예 7a 화합물 I 의 말레에이트의 제조

2.5 그램 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 오일을 50 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 60 ℃가 되도록 가열한 후, 1.1 그램 말레산을 첨가하였다. 혼합물을 다시 5 분간 가열 환류시키고, 교반하면서 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 상기 냉각 동안 침전이 시작되었고, 냉동고 (-18 ℃) 에서 4 시간 후에 완료되었다. 상기 백색 고체를 여과로 수집하고, 50 ml 디에틸 에테르로 세정한 후, 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조하였다. 이에 의해 1.3 그램의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 말레에이트 (38 %) 가 생성되었는데, 이를 환류 하에 40 ml 에틸 아세테이트 및 5 ml 메탄올로 처리하여 재결정화하였다. 투명한 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 냉동고 (-18 ℃) 에서 2 시간 둔 후, 여과하고, 10 ml 저온의 에틸 아세테이트로 2 회 세정한 후, 진공 하에서 (50 ℃) 이틀간 건조시켰다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 말레에이트가 0.9 그램 (69 %) 단리되었다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 63.57%C, 6.79%N, 6.39%H (1:1 염에 대한 이론치: 63.74%C, 6.76%N, 6.32%H)

실시예 7b 화합물 I 의 말레에이트의 특징 분석

실시예 7a 에서 제조된 말레에이트는 결정성이다 (XRPD) - 도 11 참조. 이는 융점이 ~152 ℃ 이다. 물에서의 용해도는 ~1 mg/ml 이다.

실시예 8a 화합물 I 의 메조-타르트레이트의 제조

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 아세톤 중의 0.30 M 용액 11.1 ml 를 5 ml 아세톤에 용해시킨 0.5 그램 메조-타르타르산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였는데, 그 동안 침전이 일어났다. 여과 및 먼저 5 ml 아세톤으로 및 그 후 3 ml 디에틸 에테르로 세정하여 백색 고체로서의 생성물을 생성하고, 이를 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조시켰다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 메조-타르타르산이 1.4 그램 (93 %) 단리되었다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 58.58%C, 6.29%N, 6.40%H (1:1 염에 대한 이론치: 58.91%C, 6.25%N, 6.29%H)

실시예 8b 화합물 I 의 메조-타르트레이트의 특징 분석

실시예 8a 에서 제조된 메조-타르트레이트는 결정성이다 (XRPD) - 도 12 참조. 이는 융점이 ~164 ℃ 이다. 물에서의 용해도는 ~0.7 mg/ml 이다.

실시예 9a 화합물 I 의 L-(+)-타르트레이트의 제조

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 아세톤 중의 0.30 M 용액 11.1 ml 를 5 ml 아세톤에 용해시킨 0.5 그램 L-(+)-타르타르산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였는데, 그 동안 침전이 일어났다. 여과 및 먼저 5 ml 아세톤으로 및 그 후 3 ml 디에틸 에테르로 세정하여 백색 고체로서의 생성물을 생성하고, 이를 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조시켰다. 1- [2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 (+)-타르타르산이 1.2 그램 (81 %) 단리되었다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 58.86%C, 6.30%N, 6.38%H (1:1 염에 대한 이론치: 58.91%C, 6.25%N, 6.29%H)

실시예 9b 화합물 I 의 L-(+)-타르트레이트의 특징 분석

실시예 9a 에서 제조된 L-(+)-타르트레이트는 결정성이다 (XRPD) - 도 13 참조. 이는 융점이 ~171 ℃ 이다. 물에서의 용해도는 ~0.4 mg/ml 이다.

실시예 10a 화합물 I 의 D-(-)-타르트레이트의 제조

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 아세톤 중의 0.30 M 용액 11.1 ml 를 5 ml 아세톤에 용해시킨 0.5 그램 D-(-)-타르타르산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였는데, 그 동안 침전이 일어났다. 여과 및 먼저 5 ml 아세톤으로 및 그 후 3 ml 디에틸 에테르로 세정하여 백색 고체로서의 생성물을 생성하고, 이를 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조시켰다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 D-(-)-타르타르산이 1.0 그램 (68 %) 단리되었다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 58.90%C, 6.26%N, 6.35%H (1:1 염에 대한 이론치: 58.91%C, 6.25%N, 6.29%H)

실시예 10b 화합물 I 의 D-(-)-타르트레이트의 특징 분석

실시예 10a 에서 제조된 D-(+)-타르트레이트는 결정성이다 (XRPD) - 도 14 참조. 이는 융점이 ~175 ℃ 이다. 물에서의 용해도는 ~0.4 mg/ml 이다.

실시예 11a 화합물 I 의 술페이트의 제조

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 아세톤 중의 0.30 M 용액 11.1 ml 를 H₂SO₄ 의 3 M 용액 (수성) 2.2 ml 로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간, 그 후 얼음-조 상에서 추가 4 시간 동안 교반하였고, 그 후 침전이 일어나 완료되었다. 여과 및 먼저 5 ml 아세톤으로 및 그 후 3 ml 디에틸 에테르로 세정하여 백색 고체로서의 생성물을 생성하고, 이를 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조시켰다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 술페이트가 0.51 그램 (39 %) 단리되었다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 54.53%C, 7.22%N, 6.28%H (1:1 염에 대한 이론치: 54.52%C, 7.07%N, 6.10%H)

실시예 11b 화합물 I 의 술페이트의 특징 분석

실시예 11a 에서 제조된 술페이트는 결정성이다 (XRPD) - 도 15 참조. 이는 융점이 ~166 ℃ 이다. 물에서의 용해도는 ~0.1 mg/ml 이다.

실시예 12a 화합물 I 의 포스페이트의 제조

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 아세톤 중의 0.30 M 용액 11.1 ml 를 0.2 ml 65 % H₃PO₄ (수성) 로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였는데, 그 동안 침전이 일어났다. 여과 및 먼저 5 ml 아세톤으로 및 그 후 3 ml 디에틸 에테르로 세정하여 백색 고체로서의 생성물을 생성하고, 이를 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조시켰다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 포스페이트가 1.23 그램 (94 %) 단리되었다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 54.21%C, 7.15%N, 6.43%H (1:1 염에 대한 이론치: 54.53%C, 7.07%N, 6.36%H)

실시예 12b 화합물 I 의 포스페이트의 특징 분석

실시예 12a 에서 제조된 포스페이트는 결정성이다 (XRPD) - 도 16 참조. 이는 융점이 ~224 ℃ 이다. 물에서의 용해도는 ~1 mg/ml 이다.

실시예 13a 화합물 I 의 니트레이트의 제조

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 아세톤 중의 0.30 M 용액 11.1 ml 를 0.2 ml 의 16.5 M HNO₃ (수성) 로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였는데, 그 동안 침전이 일어났다. 여과 및 먼저 5 ml 아세톤으로 및 그 후 3 ml 디에틸 에테르로 세정하여 백색 고체로서의 생성물을 생성하고, 이를 진공 하에서 (50 ℃) 하룻밤 동안 건조시켰다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 니트레이트가 0.87 그램 (73 %) 단리되었다. NMR 은 구조에 합치된다. 원소 분석: 59.80%C, 11.67%N, 6.51%H (1:1 염에 대한 이론치: 59.81%C, 11.63%N, 6.41%H)

실시예 13b 화합물 I 의 니트레이트의 특징 분석

실시예 13a 에서 제조된 니트레이트는 결정성이다 (XRPD) - 도 17 참조. 이는 용융되지 않고 약 160 ℃ 에서 발열 반응 하에 분해된다. 물에서의 용해도는 ~0.8 mg/ml 이다.

실시예 14 마우스 피내 포르말린 시험에서의 통증 효과

당해 모델에서, 마우스들은 왼쪽 뒷발 내로 포르말린 (4.5%, 20 μl) 이 주사되었다. 상기 포르말린 주사에 의해 유발된 자극은 손상된 발을 핥는데 소비 하는 시간의 양으로 정량되는 특징적인 2상성 (biphasic) 행동 반응을 유도한다. 제 1 상 (~0-10 분) 은 직접적인 화학 자극 및 유해수용 (nociception) 을 나타내고, 제 2 상 (~20-30 분) 은 신경성 원인의 통증을 나타내는 것으로 생각된다. 상기 두가지 상은 행동이 정상으로 돌아오는 휴지기 (quiescent period) 로 분리된다. 통증성 자극 감소에 대한 시험 화합물의 유효성은 상기 두 상에서 손상된 발을 핥는데 소비하는 시간의 양을 계수하여 평가한다.

화합물 I 는 제 2 상 통증 점수에서 유의한 감소를 나타내었는데 (도 18b), 이는 신경성 원인의 통증에 대한 효능이 있음을 나타낸다. 나아가, 본 발명의 화합물은 제 1 상 점수에서도 유의한 감소를 나타냈는데 (도 18a), 이는 최고 투여량에서 진통 작용이 더 큰 것을 나타낸다. 요컨대, 이들 결과는 본 발명의 화합물이 통증 장애의 치료에 효과적일 가능성이 있다는 것을 나타낸다.

실시예 15 자유로이 움직이는 래트의 뇌에서의 아세틸콜린의 세포외 수준에 대한 효과

방법

동물들에 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진, HBr 염을 투여하였다.

동물

수컷 스프라그-돌리 래트 (초기 중량 275 ~ 300 g) 를 사용하였다. 상기 동물을 음식물 및 수돗물은 임의로 이용가능하게 하면서 통상의 실내 온도 (21±2 ℃) 및 습도 (55±5%) 의 통제된 조건 하에서 12-시간 명/암 주기 하에 사육하였다.

외과적 처치 및 미세투석 실험

래트들을 하이프노름(hypnorm)/도르미쿰(dormicum) (2 ml/kg)으로 마취시키고, 투석 탐침 팁을 복측 해마 (위치: 정수리점 후방 5,6 mm; 외측(lateral) -5,0 mm, 경질막에서 앞쪽으로 7,0 mm) 에 또는 전두엽 (배위: 정수리점 전방 3,2 mm; 외측, 0,8 mm; 경질막에서 앞쪽으로 4,0 mm) 에 위치시키는 것을 목표로하여, 뇌내 가이드 캐뉼라 (CMA/12) 를 정위적으로 뇌 내로 임플란트 하였다. 고정 나사 및 아크릴 시멘트를 가이드 캐뉼라의 고정에 사용하였다. 상기 동물의 체온을 직장 탐침으로 모니터 하고, 37 ℃ 로 유지하였다. 상기 래트를 2 일 동안 외과적 처치로부터 회복되게 하고, 우리 내에서 단독으로 사육하였다. 실험 당일에 미세투석 탐침 (CMA/12, 직경 0,5 mm, 길이 3 mm) 을 가이드 캐뉼라를 통해 삽입하였다.

상기 탐침을 이중 채널 스위블(swivel)을 통해 미량주사 펌프와 연결하였다. 여과시킨 링거 용액 (0.5 μM 네오스티그민 함유, 145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1,2 mM CaCl₂) 을 사용한 미세투석 탐침의 관류는 뇌 내로 탐침의 삽입 직전에 시작하였고, 당해 실험 동안 1 μl/분의 고정 유속으로 지속하였다. 180 분의 안정화 후, 상기 실험을 개시하였다. 투석액을 매 20 분 마다 수집하였다. 실험 후, 상기 동물을 희생시키고, 이의 뇌를 꺼내어, 동결시킨 후, 탐침 위치 확인을 위해 슬라이스 처리하였다.

상기 화합물을 10 % HPbetaCD 에 용해시키고, 피하 주사하였다 (2.5 ~ 10 mg/kg). 투여량은 (염의 mg 수)/(체중 1 kg) 으로 표시된다. 상기 화합물을 2.5 ml/kg 의 양으로 투여하였다.

투석액 아세틸콜린에 대한 분석

100 mM 인산수소이나트륨, 2.0 mM 옥탄 술폰산, 0.5 mM 테트라메틸-암모늄 클로라이드 및 0.005% MB (ESA) 로 이루어진 이동상 (pH 8.0) 을 이용한 전기화학적 검출과 함께 HPLC를 사용하여 투석액 중의 아세틸콜린 (ACh) 의 농도를 분석하였다. 분석 컬럼 (ESA ACH-250) 상에서 ACh 를 분리하기 전에 고정화된 콜린 산화효소가 포함된 예비-컬럼 효소 반응기 (ESA) 를 이용하여 상기 주입된 시료 (10 μl) 로부터 콜린을 제거하였다; 유속 0.35 ml/분, 온도: 35 ℃. 상기 분석 컬럼 후에, 상기 시료를 고정화된 아세틸콜린에스테라아제 및 콜린 산화효소가 포함된 컬럼-후 고체상 반응기 (ESA) 에 통과시켰다. 후자의 반응기는 ACh 를 콜린으로, 이어서 콜린을 베타인 및 H₂O₂ 로 전환시켰다. 후자는 백금 전극을 사용하여 전기화학적으로 검출하였다 (분석 전지: ESA, 모델 5040).

데이터 표시

단일 주사 실험에서 화합물 투여 직전의 3 개 연속 ACh 시료의 평균값을 각 실험에 대한 기저 수준으로 하고, 데이터는 기저에 대한 백분율로 전환하였다 (평균 기저 예비-주사 수치를 100 % 로 표준화하였다).

결과

상기 화합물은 래트 전전두엽 피질 및 복측 해마에서 ACh 의 세포외 수준을 크게 증가시켰다 - 도 19a 및 19b 참조.

실시예 16 래트에서 맥락적 공포 조건화

본 실험에서 투여된 화합물은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염이었다.

본 발명자들은 래트에서 맥락적 공포 조건화의 습득, 강화 및 회상 (recall) 에 대한 상기 화합물의 효과를 연구하였다. 상기 공포 조건화 패러다임에서 동물들은 중립 환경 (맥락, 훈련 챔버, CS) 을 혐오 경험 (발바닥 전기 충격, US) 과 연합시키는 것을 학습한다. 상기 훈련 챔버에 다시 노출되는 동안, 동물들은 동결반응 행동 (freezing behaviour) 을 나타내는데, 이는 공포-관련 기억에 대한 직접적인 척도로 취해진다 [Pavlov J. Biol. Sci., 15, 177-182, 1980]. 맥락적 공포 조건화의 신경해부학은 철저히 조사되었고, 여러 연구들에 의해 해마 및 편도가 이러한 기억의 형성에 필수적이라는 것이 입증되었다 [Hippocampus, 11, 8-17, 2001; J. Neurosci., 19, 1106-1114, 1999; Behav. Neurosci., 106, 274-285, 1992].

동물 및 약물

12h 명/암 주기 하에 우리당 두 마리씩 사육한 Charles River Laboratories 로부터의 수컷 스프라그-돌리 래트 성체 (훈련시 중량 250 ~ 300 g) 를 이용하였다. 음식물 및 물은 임의로 이용가능하게 하였다. 래트는 도착 후 1 주일 후에 사용하였다. 상기 화합물을 10 % HPbetaCD 에 용해시키고, 피하 주사하였다. 상기 약물은 2.5 ml/kg 의 부피로 투여하였다.

장치

훈련 및 시험은, 격리된 방에 제공된 것으로 환기 시스템에 연결된 방음장치된 챔버 (30 x 20 x 40 cm) 내에서 실시되었다. 조명은 백색광 (60 와트) 으로 제공되었다. 상기 챔버의 바닥은 전기 충격 발생기에 부착된 금속 격자로 이루어졌다. 훈련 및 시험 전에, 상기 챔버를 70 % 에탄올 용액으로 청결하게 하였다. 비디오 카메라로 행동 관찰 및 오프-라인 분석을 위한 훈련 기간의 기록을 수행하였다.

습득 및 유지 시험

습득 동안 동물들은 1 분의 습관화 기간 동안 새로운 환경을 자유로이 탐험하도록 허락되었는데, 상기 기간은 상기 대전 격자 바닥을 통한 1 회의 피할 수 없는 발바닥-충격 (무조건 자극, US) 과 함께 종료되었다. 상기 발바닥 충격은 2 초 동안 지속되었고 강도는 0.75 mA 이었다. 동물들은 상기 US 후 추가 60 초간 조건화 챔버 (conditioning chamber) 에서 유지되었다. 상기 맥락에 대한 기저선-동결 반응을 결정하기 위해 동결반응 행동에 대해 처음 58 초 동안 점수가 매겨졌다 (충격전 습득; 실험자는 각 군에 대해 알지 못하는 상태였음). 상기 습득의 마지막에 동물들을 천천히 꺼내어 본래 우리에 두었다. 24 시간 후 동일한 동물들을 훈련 맥락 (공포 조건화 챔버) 에 재도입하고, 2 분 유지 시험을 수행하였다. 이 기간 동안 발바닥 충격은 가해지지 않았다. 실험자가 각 그룹에 대해 알지 못하는 상태로 전체 시험 동안 동결반응 행동을 점수화하고, 총 시험 기간에 대한 백분율로 나타내었다.

결과 및 토의

래트에서 맥락적 공포 인지에 대한 상기 화합물의 영향

래트에서 맥락적 공포 인지에 대한 상기 화합물의 영향이 하기에 대해 연구되었다: (i) 습득 (습득 전에 약물 적용, 도 20), (ii) 기억 회상 (시험 전에 약물 적용, 도 21) 및 (iii) 강화 (습득 직후 약물 적용, 도 22). 첫번째 세트의 실험에서, 상기 화합물 (1, 5 및 10 mg/kg) 은 습득 기간 1 시간 전에 투여되었다. 도 20 은 훈련 동안 (발바닥 충격 전 58 초) 의 동결 행동의 습득 및 24 시간 후의 유지 시험을 나타낸다. 하기 발견들이 관찰되었다:

- 상기 화합물은 시험된 어떠한 용량으로도 발바닥 충격 제시 전에는 기저선 동결반응 행동에 영향을 주지 않는다.

- 5 mg/kg 의 상기 화합물은 습득 24 시간 후의 유지 시험 동안 동결에 소비되는 시간을 증가시키는 경향을 갖는다 (비히클-처리된 동물에서 24.30 ± 4.40 %, n= 16 인 것에 반해, 39.24 ± 13.76 %, n= 6).

- 10 mg/kg 의 상기 화합물은 습득 24 시간 후의 유지 시험 동안 동결에 소비되는 시간을 현저히 증가시킨다 (비히클-처리된 동물에서 24.30 ± 4.40 %, n= 16 인 것에 반해, 52.15 ± 5.68 %, n= 10, p< 0.01).

도 20 에 기재된 바와 같이, 공포 조건화 모델은, 학습 및 기억의 연구에 대한 문헌에 기재된 표준 절차이다. 기억 회상에 대한 상기 약물의 급성 효과를 추가로 밝히기 위해, 상기 화합물 (5, 10 및 20 mg/kg) 을 상기 유지 시험 1 시간 전에 적용하였다. 상기 화합물이 기억 시험 동안 5 mg/kg 에서 동결반응 행동 의 표출을 억제하는 것을 관찰하였다 (비히클-처리된 동물에서 33.61 ± 4.29 %, n= 13 인 것에 반해, 12.86 ± 3.57 %, n= 9, p< 0.05) (도 21).

상기 기술한 바와 같이, 상기 화합물 자체는 US 개시 전에 기저선 동결반응 행동에 영향을 미치지 않으며 (도 20), 따라서 가장 타당한 것으로 여겨지는 가설은 도 21 에서 관찰된 효과가 항불안 효과에 기인한다는 것이다. 상기 조건화된 기억은 항불안 효과를 가질 가능성이 있는 화합물들에 의해 감소되는 반응인 동결반응 행동으로 평가된다. 이 실험은 기억 회상 직전에 제공된 상기 화합물이 항불안 효능을 갖는다는 것을 입증하며, 따라서 도 20 에 나타난 증가된 동결 반응이 상기 화합물의 불안유발 효과에 기인한 것일 가능성은 낮다.

상기 화합물이 불안유발적인 것이 아니라 인지-촉진 (pro-cognitive) 잠재성을 갖는다는 것을 확고히 하기 위해, 상기 화합물을 습득 기간 후 5, 10 및 20 mg/kg 투여하였다. 그 결과, 당해 실험 세트에서, 상기 화합물은 습득 동안이나 유지 시험 전체를 통틀어 제공되지 않았다. 여기서, 5 mg/kg 의 상기 화합물이 상기 습득 기간 후 24 시간의 유지 시험 동안 동결에 소비되는 시간을 현저히 강화하는 것을 관찰하였다 (비히클-처리된 동물에서 25.26 ± 3.57 %, n= 19 인 것에 반해, 45.58 ± 4.50 %, n= 8, p< 0.05). 맥락 재-노출 동안 동결에 소비된 시간의 백분율은 공포-관련 기억의 척도로 기술되었는데 [Pavlov J. Biol. Sci, 15, 177-182, 1980], 이는 비히클-처리된 동물과 비교하여 화합물-처리된 래트에서 강화된다 (도 20 및 21). 또한, 상기 데이터는 상기 화합물이 상황 기억을 강화시킨다는 것을 보여준다.

실시예 17 만성 협착 신경 손상 모델에서의 화합물 I 의 효과

화합물 I 를 만성 협착 손상 모델에서 평가했다 [Pain, 33, 87-107, 1988]. 이 신경병증성 통증 모델은 통각과민 및 이질통증의 두 가지가 전개되는 기간에 걸쳐 래트의 한쪽 좌골 신경 주위에 4개의 느슨한 결찰술을 시행하는 것을 포함한다. 이 시험에서 시험 화합물의 효과는 열 자극시 발을 움추리기까지의 시간으로서 측정했다. 화합물 I (HBr 염) (7.9 mg/kg s.c. 60 분) 는 열 자극 후 유의하며 용량-의존적인 움추림 잠복기를 발생시켰다. 이 데이터 (도 26 참조) 는 화합물 I 가 진통-형 효과를 가짐을 증명한다.

Claims

통증의 치료를 위한 약제로서, 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 (화합물 I) 을 포함하는 약제.
제 1 항에 있어서, 화합물 I 가 HBr 산 부가염인 약제.
제 2 항에 있어서, 상기 HBr 산 부가염이 6.89, 9.73, 13.78 및 14.64 (°2θ) ± 0.1° 에서 XRPD 반사를 갖는 결정성인 약제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 가 1 ~ 20 mg 의 1 일 투여량으로 투여되는 약제.
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