CN106556663B - 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供1‑[2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法，其包括以下步骤：取含有1‑[2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的甲醇溶液作为供试品溶液，按照高效液相色谱条件进行检测，其中所述高效液相色谱测定条件为：以五氟苯基为填充剂；以甲醇‑0.02mol·L‑1乙酸铵缓冲溶液为流动相A，以乙腈为流动相B；采用梯度洗脱。在该检测方法中，活性成分与杂质分离度好，基线平稳，样品与杂质的重复性和稳定性好，更有利于质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及药物检测领域，具体涉及一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法。
背景技术
1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪(沃替西汀)是由Lundheck和Takeda制药公司联合研发，其中其氢溴酸盐(沃替西汀氢溴酸)于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于成人抑郁症(MDD)的治疗，其主要通过增加中枢神经系统(CNS)的五羟色胺(5-HT)浓度发挥抗抑郁作用。多项临床试验表明沃替西汀对于治疗MDD有较好的有效性、安全性和耐受性。
在药品研究中，不但是对于活性成分的含量控制，对于杂质含量控制也越来越严格，杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容，建立有效控制方法并制定合理限度，是对安全性的要求之一。原料药杂质(有关物质)可能是在原料药生产过程中带入的起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等物质，也可能是在生产、贮藏和运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。据报道，沃替西汀的有关杂质将近20个，其中有一些杂质与沃替西汀的结构和极性很相似，在实际检测过程中很难分离。如何将各个杂质与主成分进行分离，有效解决同分异构体与沃替西汀难以分离的问题，变成了一个亟待解决的问题。
沃替西汀
发明内容
为解决上述技术问题，本发明一方面提供一种操作简单有效、分离度好、灵敏度高、准确度高的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法，其包括以下步骤：取含有1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的甲醇溶液作为供试品溶液，按照高效液相色谱条件进行检测，其中所述高效液相色谱测定条件为：以五氟苯基为填充剂；以甲醇-0.02mol·L-1乙酸铵缓冲溶液为流动相A，其中乙酸铵缓冲溶液中含有0.5％三乙胺，并用乙酸调节pH至4.0，所述流动相A中甲醇与乙酸铵缓冲溶液的体积比为20:80，以乙腈为流动相B；采用梯度洗脱。
本发明所提供的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法，其中所述梯度洗脱程序为：
本发明更进一步所提供的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法，其中所述液相色谱条件中检测波长优选为254nm。
本发明所提供的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法，其中所述液相色谱条件中柱温优选为30-35℃，更优选为35℃；流速优选为0.9-1.1ml/min，更优选为1ml/min。
本发明所提供的药物组合物的检测方法，其中所述供试品溶液的制备方法为：取1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐样品，用甲醇溶解并定量稀释制成浓度为10.0036mg·mL-1的溶液，作为供试品贮备液，将其定量稀释10倍，作为供试品溶液。
本发明进一步考察色谱条件发现，当柱温为30-35℃时，检测结果基线平稳，系统稳定，当柱温为35℃，基线最平稳且系统适用性最好；当流速为0.9-1.1ml/min时，分离效果较好，基线较平稳，当流速为1ml/min，分离效果最好，基线最平稳。
本发明更进一步提供一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法，其包括以下步骤：
1)供试品溶液的制备：取1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐样品，用甲醇溶解并定量稀释制成浓度为10.0036mg·mL-1的溶液，作为供试品贮备液，将其定量稀释10倍，作为供试品溶液；
2)色谱测定条件：以五氟苯基为填充剂；以甲醇-0.02mol·L-1乙酸铵缓冲溶液为流动相A，其中乙酸铵缓冲溶液中含有0.5％三乙胺，并用乙酸调节pH至4.0，所述流动相A中甲醇与乙酸铵缓冲溶液的体积比为20:80，以乙腈为流动相B；所述梯度洗脱程序为：
3)测定：取供试品溶液10-20μl注入液相色谱仪检测。
本发明所述1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的盐，优选为氢溴酸盐。
本发明中所用1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐(沃替西汀)可以采用现有技术方法获得。
本发明所提供的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法与现有技术相比，存在以下优势：活性成分与杂质分离度好，基线平稳，重复性和稳定性，更有利于质量控制。
附图说明
图1为实施例1中检测色谱图
图2为实施例2中检测色谱图
图3为实施例3中检测色谱图
图4为实施例4中检测色谱图
图5为实施例5中检测色谱图
图6为实施例6中检测色谱图
图7为实施例7中检测色谱图
图8为实施例8中检测色谱图
图9为实施例9中检测色谱图
图10为实施例10中检测色谱图
图11为实施例11中检测色谱图
图12为实施例12中检测色谱图
图13为实施例13中检测色谱图
图14为实施例14中检测色谱图
图15为实施例15中检测色谱图
图16为实施例16中检测色谱图
图17为实施例17中检测色谱图
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步说明，但不能限制本发明的保护范围。
本发明中涉及的实验仪器和药品、试剂如下：
甲醇、乙腈、三乙胺、乙酸铵、冰乙酸，均为色谱纯，其余试剂为分析纯。
LC-2010CHT高效液相色谱仪(日本岛津)
Milli–Q纯水系统(美国MA)
溶液的制备：
杂质混合对照溶液：分别精密称取杂质E、I、K、L对照品适量，分别加甲醇溶解并稀释制成浓度约为1mg·mL-1的杂质混合对照溶液。
供试品溶液：取氢溴酸沃替西汀样品，用甲醇溶解并定量稀释制成浓度为10.0036mg·mL-1的溶液，作为供试品贮备液，将其定量稀释10倍，作为。
混合测试溶液：将上述杂质混合对照溶液与氢溴酸沃替西汀供试品溶液进行混合，作为专属性考察的测试溶液。
实施例一
色谱条件采用Waters Xselect HSS PFP色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)，流动相A为甲醇-0.02mol·L-1乙酸铵缓冲溶液(含0.5％三乙胺，用乙酸调节pH至4.0)(20:80)，流动相B为乙腈，梯度洗脱，如下表所示。
检测波长为254nm，柱温35℃，流速1.0mL·min-1，进样量10～20μL。
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中沃替西汀与相邻杂质峰、其余杂质之间的分离均较好，检测结果见图1。
实施例二
色谱条件：色谱柱Agilent C185μm柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈-0.07mo/L甲酸铵溶液(88:12)，检测波长240nm；柱温为30℃；流速1mL·min-1；进样量为10-20μl。
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中测试溶液进行液相色谱检测，检测结果见图2。
实施例三
色谱条件：色谱柱Agilent C185μm柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈-0.02mol/L Na2HPO4(含0.3％三乙胺，用磷酸调节pH＝7.0)(60:40)，检测波长240nm；柱温为30℃；流速1mL·min-1；进样量为10-20μl。
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中，保留时间过长，检测结果见图3。
实施例四
色谱条件：色谱柱Agilent C185μm柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈-0.02mol/L Na2HPO4(含0.3％三乙胺，用磷酸调节pH＝3.4)(60:40)，检测波长240nm；柱温为30℃；流速1mL·min-1；进样量为10-20μl。
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中，保留时间过短，主峰保留时间仅3min左右，检测结果见图4。
实施例五
色谱条件：色谱柱Agilent C185μm柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈-0.02mol/L Na2HPO4(含0.3％三乙胺，用磷酸调节pH＝3.4)(40:60)，检测波长240nm；柱温为30℃；流速1mL·min-1；进样量为10-20μl。
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中，活性成分和杂质无法有效分离，检测结果见图5。
实施例六
色谱条件：色谱柱Agilent C185μm柱(250mm×4.6mm，5μm)；以乙腈为流动相A；以
0.05mol/L NaH2PO4(含0.3％三乙胺，用磷酸调节pH＝3.0)(40:60)为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为220nm，流速为：1ml/min，柱温为30℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中，无法有效分离杂质，检测结果见图6。
实施例七
色谱条件：色谱柱Agilent C185μm柱(250mm×4.6mm，5μm)；以甲醇为流动相A，以0.02mol/L乙酸铵(用冰乙酸调节pH＝4.0)为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为254nm，流速为：1ml/min，柱温为30℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中，峰拖尾，基线漂移，基线差，检测结果见图7。
实施例八
色谱条件：色谱柱Agilent C185μm柱(250mm×4.6mm，5μm)；以甲醇为流动相A，以0.02mol/L乙酸铵(含0.1％三乙胺，用冰乙酸调节pH＝4.0)为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为226nm，流速为：1ml/min，柱温为30℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中，峰拖尾，检测结果见图8。
实施例九
色谱条件：色谱柱Waters Symmetry C18(150×4.6mm，5μm)；以甲醇为流动相A，以0.02mol/L乙酸铵(含0.5％三乙胺，用冰乙酸调节pH＝4.0)为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为264nm，流速为：1ml/min，柱温为35℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中，活性成分与杂质无法有效分离，检测结果见图9。
实施例十
色谱条件：色谱柱Waters Symmetry C18(150×4.6mm，5μm)；以0.02mol/L乙酸铵(含0.5％三乙胺，用冰乙酸调节pH＝4.0)-甲醇(80:20)为流动相A，以甲醇为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为254nm，流速为：1ml/min，柱温为35℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中分离差，有杂质峰无法分离，检测结果见图10。
实施例十一
色谱条件：色谱柱Waters Xbridge Phenyl(150×4.6mm，5μm)；以0.02mol/L乙酸铵(含0.5％三乙胺，用冰乙酸调节pH＝4.0)-甲醇(80:20)为流动相A，以甲醇为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为254nm，流速为：1ml/min，柱温为35℃,进样量为10-20μl，，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中分离不好，有杂质峰重合，检测结果见图11。
实施例十二
色谱条件：色谱柱Waters Xbridge Phenyl(150×4.6mm，5μm)(碱性苯基柱)；以0.02mol/L乙酸铵(含0.5％三乙胺，用冰乙酸调节pH＝4.0)-甲醇(80:20)为流动相A，以甲醇为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为254nm，流速为：1ml/min，柱温为35℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中分离不好，有杂质峰重合，检测结果见图12。
实施例十三
色谱条件：色谱柱Waters Xbridge Phenyl(150×4.6mm，5μm)；以0.02mol/L乙酸铵(含0.5％三乙胺，用冰乙酸调节pH＝4.0)-甲醇(80:20)为流动相A，以甲醇为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为254nm，流速为：1ml/min，柱温为35℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中分离不好，有杂质峰重合，检测结果见图13。
实施例十四
色谱条件：色谱柱Waters Xbridge Phenyl(150×4.6mm，5μm)；以0.02mol/L乙酸铵(含0.5％三乙胺，用冰乙酸调节pH＝4.0)-甲醇(80:20)为流动相A，以甲醇为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为254nm，流速为：1ml/min，柱温为35℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中分离不好，有杂质峰重合，检测结果见图14。
实施例十五
色谱条件：色谱柱Waters Xbridge Phenyl(150×4.6mm，5μm)；以0.02mol/L乙酸铵(含0.5％三乙胺，用冰乙酸调节pH＝4.0)-甲醇(80:20)为流动相A，以乙腈为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为254nm，流速为：1ml/min，柱温为35℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中分离不好，有杂质峰重合，检测结果见图15
实施例十六
色谱条件：色谱柱Waters Xbridge Phenyl(150×4.6mm，5μm)；以0.02mol/L乙酸铵(含0.5％三乙胺，用冰乙酸调节pH＝4.0)-甲醇(80:20)为流动相A，以乙腈为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为254nm，流速为：1ml/min，柱温为35℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中杂质峰之间分离未达到要求，检测结果见图16。
实施例十七
色谱条件：色谱柱Waters XSelect HSS PFP(150×4.6mm，5μm)；以0.02mol/L乙酸铵(含0.5％三乙胺，用冰乙酸调节pH＝4.0)-甲醇(80:20)为流动相A，以乙腈为流动相B，采用梯度洗脱，检测波长为264nm，流速为：1ml/min，柱温为35℃,进样量为10-20μl，所述梯度洗脱程序为：
取对照品、供试品溶液和混合测试溶液分别进行液相色谱检测，其中混合测试溶液中杂质峰之间分离未达到要求，检测结果见图17。
实施例十八
色谱条件采用Waters Xselect HSS PFP色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)，流动相A为甲醇-0.02mol·L-1乙酸铵缓冲溶液(含0.5％三乙胺，用乙酸调节pH至4.0)(20:80)，流动相B为乙腈，梯度洗脱，如下表所示。
检测波长为254nm，柱温35℃，流速1.0mL·min-1，进样量10～20μL。
溶液的制备分别精密称取杂质E、I、K、L对照品适量，分别加甲醇溶解并稀释制成浓度约为1mg·mL-1的杂质混合对照溶液。另外取氢溴酸沃替西汀样品，用甲醇溶解并定量稀释制成浓度为10.0036mg·mL-1的溶液，作为供试品贮备液，将其定量稀释10倍，作为供试品溶液。将上述杂质混合对照溶液与氢溴酸沃替西汀供试品溶液进行混合，作为专属性考察的混合对照溶液。
专属性与破坏实验取上述混合对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为杂质E、沃替西汀、杂质I、杂质L、杂质K；各个杂质峰之间、杂质峰与沃替西汀峰均能良好分离，沃替西汀峰与相邻杂质峰之间的分离度为2.29。
另取氢溴酸沃替西汀供试品贮备液，分取7份；第1份精密吸取1mL贮备液于10mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；第2份精密吸取1mL贮备液于10mL量瓶中，加入1mL 4mol·L-1盐酸溶液，90℃水浴放置2h后取出、放冷，用氢氧化钠溶液调pH至中性，加甲醇稀释至刻度，摇匀；第3份精密吸取1mL贮备液于10mL量瓶中，加入1mL 4mol·L-1氢氧化钠溶液，90℃水浴放置2h后取出、放冷，用盐酸溶液调pH至中性，加甲醇稀释至刻度，摇匀；第4份精密吸取1mL贮备液于10mL量瓶中，加入1mL 10％过氧化氢溶液，室温放置40min，加甲醇稀释至刻度，摇匀，第5份精密吸取1mL贮备液于10mL量瓶中，加甲醇约8mL，置于4000lx照度下光照24h后，加甲醇稀释至刻度，摇匀；第6份精密吸取1mL贮备液于10mL量瓶中，加超纯水至刻度，置于暗处24h；第7份精密吸取1mL贮备液于10mL量瓶中，加甲醇约8mL，密封，置90℃下1h后取出放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀。进行破坏试验后，分别取各个样品溶液10μL，进样，记录色谱图。样品经酸、碱、氧化、光照、高湿以及高温的破坏后，产生的杂质能有效地与沃替西汀峰完全分离，表明方法专属性好，能够满足有关物质的测定要求。
线性关系的考察与检出限分别精密量取杂质对照溶液，将其稀释配制成不同浓度的线性对照溶液，分别进样测定，记录峰面积。绘制杂质峰面积–浓度的线性图并进行线性回归，
各有关物质在相应浓度范围内，浓度与峰面积之间的线性关系良好，R2均>0.999。用已知浓度的对照品溶液经过不断稀释后进样，记录色谱图，杂质E、I、K、L的最低检出限LOD(当信噪比S/N≈3时)分别为2.54、2.39、1.69、1.70ng。
重复性与稳定性试验
平行制备6份供试品溶液，分别进样，记录色谱图，计算出沃替西汀及杂质E、I、K、L峰面积的RSD分别为0.12％、3.84％、3.80％、2.82％、3.72％。实验结果表明，该方法的重复性良好。
配制供试品溶液，于0、1、2、4、6、8、12、24h时进样测定，记录峰面积，考察主成分及各杂质的变化，沃替西汀峰与杂质峰的保留时间与峰面积无明显变化，并且无明显杂质的增加。结果表明：氢溴酸沃替西汀和有关物质供试品溶液在24h内稳定。
加样回收率实验分别精密量取所示浓度为10.0036mg·mL-1的氢溴酸沃替西汀样品贮备液各1mL，分别精密加入浓度约为1mg·mL-1的杂质混合对照溶液8μL、10μL、12μL，共三组，每组3个平行样，并均用甲醇定容至10mL；另制备不加杂质对照液的供试品溶液作为空白溶液；分别进样，记录色谱图，用加校正因子的自身对照法计算其含量。高、中、低3种浓度的样品中，杂质E、I、K、L的回收率分别为97.00％、99.38％、108.65％、110.14％(n＝9)，均在规定的80％～120％之间。说明所用方法符合定量分析的要求。
Claims (9)
1.一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢或其盐的检测方法，其包括以下步骤：取含有1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的甲醇溶液作为供试品溶液，按照高效液相色谱条件进行检测，其中所述高效液相色谱测定条件为：以五氟苯基为填充剂；以甲醇-0.02mol·L-1乙酸铵缓冲溶液为流动相A，其中乙酸铵缓冲溶液中含有0.5％三乙胺，并用乙酸调节pH至4.0，所述流动相A中甲醇与乙酸铵缓冲溶液的体积比为20:80，以乙腈为流动相B；采用梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：
2.根据权利要求1中所述1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢或其盐的检测方法，其特征在于所述高效液相色谱条件中检测波长为：254nm。
3.根据权利要求1中1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢或其盐的检测方法，其特征在于所述液相色谱条件中柱温为30-35℃。
4.根据权利要求1中1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢或其盐的检测方法，其特征在于所述液相色谱条件中柱温为35℃。
5.根据权利要求1中所述1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法，其特征在于流速为0.9-1.1ml/min。
6.根据权利要求5中所述1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢或其盐的检测方法，其特征在于所述流速为1ml/min。
7.根据权利要求1中所述1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢或其盐的检测方法，其特征在于所述供试品溶液的制备方法为：取1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐样品，用甲醇溶解并定量稀释制成浓度为10.0036mg·mL-1的溶液，作为供试品贮备液，将其定量稀释10倍，作为供试品溶液。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法，其特征在于包括以下步骤：1)供试品溶液的制备：取1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐样品，用甲醇溶解并定量稀释制成浓度为10.0036mg·mL-1的溶液，作为供试品贮备液，将其定量稀释10倍，作为供试品溶液；
2)色谱测定条件：以五氟苯基为填充剂；以甲醇-0.02mol·L-1乙酸铵缓冲溶液为流动相A，其中乙酸铵缓冲溶液中含有0.5％三乙胺，并用乙酸调节pH至4.0，所述流动相A中甲醇与乙酸铵缓冲溶液的体积比为20:80，以乙腈为流动相B；所述梯度洗脱程序为：
3)测定：取供试品溶液10-20μl注入液相色谱仪检测。
9.根据权利要求8所述1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法，其特征在于所述盐为氢溴酸盐。
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