CN113125586B - 一种1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯硫基)‑苯基]哌嗪及其异构体的检测方法，即1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯硫基)‑苯基]哌嗪和1‑[2‑(3,5‑二甲基‑苯硫基)‑苯基]哌嗪含量的检测方法，其采用高效液相色谱法进行检测。本发明所述检测方法具有良好的专属性、线性关系、精密度、灵敏度和重复性，回收率高，检测结果准确、可靠，进一步保证了终产品的安全性。

Description

一种1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体的检 测方法
技术领域
本发明涉及药物检测领域，特别是涉及一种1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的检测方法。
背景技术
伏硫西汀是一种多模式抗抑郁药物，是5-HT再摄取抑制剂，同时是5-HT3、5-HT，、5-HTid受体的枯抗剂、5-HTu受体的部分激动剂、5-HTia受体激动剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用。体内非临床研究已证明其能增加大脑特定区域内的神经递质血清素、去甲肾上腺素、多己胺、己醜胆碱和组胺的水平。
2013年9月30日，美国食品药品管理局(FDA)批准了伏硫西汀(Vortioxetine，商品名Brintellix)用于治疗重度抑郁症成人患者。伏硫西汀的获批，是基于一项全面临床开发项目中治疗重度抑郁症的疗效和安全性数据。研究结果表明，伏硫西汀对重度抑郁症成人患者整体抑郁症状具有统计学意义的显著改善。此前，全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司-决策资源公司(Decision Resources)发布报告预测，到2022年，Brintel1ix在美国、日本、欧盟五大主要市场中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。
该药的原研公司之一，丹麦灵北制药公司专利W0200714405、W02013102573报道，以邻溴碘苯、2，4-二甲基苯硫酚、哌嗪或者2-溴苯硫酚、2，4-二甲基碘苯、哌嗪为原料在催化剂的催化下经一步或多步方法可制得氢溴酸伏硫西汀，该合成起始物料中均可能含有3，5-二甲基苯硫酚或3，5-二甲基碘苯，参与合成产生1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪，现有技术中未见有1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的质量检测相关研究。因此，为了更好地监控氢溴酸伏硫西汀的质量，需要建立一种检测1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪行之有效的检测方法。
发明内容
1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪主要通过以下路线合成：
Figure BDA0002670485350000011
其中，式I所示的化合为为2，4-二甲基苯硫酚；式II所示的化合物为1-溴-2-碘苯；式III所示的化合物为1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪氢溴酸盐。
在合成的过程中，发明人发现合成氢溴酸伏硫西汀的起始原料，即2，4-二甲基苯硫酚中含有较大量异构体杂质3，5-二甲基苯硫酚，该杂质很有可能会带入氢溴酸伏硫西汀成品中，生成一种异构体杂质为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪，根据化学药物杂质研究技术指导原则要求，急需一种杂质检测方法，而本发明的检测方法能有效检测1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪，分离度高，基线平稳，方法重现性高，为1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪中异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的质量控制带来了方便。
具体的，本发明的目的在于提供1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体的检测方法，其特征在于，所述异构体为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪；所述检测方法采用高效液相色谱法进行检测，包括如下步骤：
(1)制备供试品溶液和对照品溶液；
(2)分别将供试品溶液和对照品溶液进样检测，根据高效液相色谱结果进行定性或/和定量即可，检测条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK AD-H手性色谱柱
检测波长：210～360nm，
流动相为正己烷、乙醇和乙醇胺的混合物，并且正己烷、乙醇和乙醇胺的体积比为90；10∶0.05～98∶2∶0.2。
本发明所述的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪包括1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪和/或其盐，尤其是其氢溴酸盐；其本发明所述的1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪包括1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪和/或其盐，尤其是其氢溴酸盐。
本发明可以同时实现1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪和/或其盐，尤其是其氢溴酸盐，与其异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪和/或盐，尤其是其氢溴酸盐的良好分离，有效检测氢溴酸伏硫西汀中异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪和/或其氢溴酸盐。
在一种实施方式中，所述流动相中乙醇胺的量为0.5～2ml/L，优选的，乙醇胺的量为1.0ml/L。
在一种实施方式中，所述流动相中正己烷和乙醇的体积比为95∶5。
在一种实施方式中，检测波长为226nm。
在一种实施方式中，所述制备供试品溶液和对照品溶液的溶剂选自正己烷、乙醇、异丙醇中的一种或多种的混合物。在一种实施方式中，所述溶剂为正己烷和乙醇的混合物，并且正己烷和乙醇体积比为50∶20～90∶10，优选为50∶50。
在确定了本发明色谱柱填料的基础上，色谱柱尺寸长度为50～250mm，内径为2.1～4.6mm，填料的粒径为3～5μm。在一种实施方式中，色谱柱尺寸的长度为250mm，内径4.6mm，粒径5μm。
在一种实施方式中，所述流动相的流速为0.2ml/min～1.2ml/min，优选为0.4～0.8ml/min，更优选为0.6ml/min。
在一种实施方式中，所述色谱柱的柱温为20℃～45℃，优选柱温为25℃～35℃，更优选柱温为30℃。
本发明提供了一种上述检测方法的具体用途，所述检测方法用于1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪和/或其氢溴酸盐的定量检测。
本发明中定量检测，可以使用外标法、自身对照法等方法进行含量计算。
在定量分析时，若使用外标法，采用常规手段制作标准曲线进行计算即可；但在定性分析时，可以通过杂质对照品定位来判定。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种检测1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的高效液相色谱方法，采用本发明检测方法1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪与异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪之间的分离度高，基线平稳，其他有关物质不干扰异构体的检测；同时，本发明方法具有良好的专属性、线性关系、精密度、灵敏度和重复性，回收率高，检测结果准确、可靠，为监控1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪中的1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪含量提供了一种行之有效的检测方法，进一步保证了终产品的安全性。
附图说明
图1为实施例1检测条件下溶剂的HPLC图。
图2为实施例1检测条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液的HPLC图。
图3为实施例1检测条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图4为对比试验1色谱条件下溶剂的HPLC图。
图5为对比试验1色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图6为对比试验2色谱条件下溶剂的HPLC图。
图7为对比试验2色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图8为对比试验3色谱条件下溶剂的HPLC图。
图9为对比试验3色谱条件1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品储备溶液HPLC图。
图10为对比试验3色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图11为对比试验4色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图12为对比试验5色谱条件下溶剂的HPLC图。
图13为对比试验5色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图14为对比试验5色谱条件1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品储备溶液HPLC图
图15为对比试验6色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图16为对比试验7色谱条件下溶剂的HPLC图。
图17为对比试验7色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图18为对比试验7色谱条件1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品储备溶液HPLC图。
图19为对比试验7色谱条件1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液的HPLC图与1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液的HPLC图的叠图。
图20为对比试验8色谱条件下溶剂的HPLC图。
图21为对比试验8色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图22为对比试验8色谱条件1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品储备溶液HPLC图。
图23为对比试验8色谱条件1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液的HPLC图与1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液的HPLC图的叠图。
图24为对比试验9色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图25为对比试验10色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图26实施例2色谱条件下溶剂的HPLC图。
图27为实施例2色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图28实施例3色谱条件下溶剂的HPLC图。
图29为实施例3色谱条件下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图。
图30为本发明检测方法的方法学研究第1项下1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的紫外光谱图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的批号为20190330，纯度为95.20％，来源于深圳市简一生物科技有限公司；1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪批号为20190801，含量：99.87％；来源于成都百裕制药股份有限公司。
MS205DU型精密电子天平可购自梅特勒公司；LC-20AT型高效液相色谱泵可购自岛津公司，SPD-M20A DAD检测器可购自岛津公司，SIL-20A自动进样器可购自岛津公司，Empower3网络工作站可购自沃特世公司；Agilent1260型高效液相色谱可购自安捷伦公司；CHIRALPAKAD-H手性色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)可购自大赛璐有限公司。
实施例1
本发明检测1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪含量的高效液相色谱方法。
色谱柱：CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，4.6mm×250mm×5μm；
流动相：正己烷-乙醇-乙醇胺；(95∶5∶0.1)
溶剂：正己烷-乙醇(50∶50)
柱温：30℃；流速：0.6ml/min；UV检测器，检测波长226nm。
进样体积：20μL。
检测步骤：
取1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含25μg的溶液，作为对照品储备溶液。
取1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品约25mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇25ml超声溶解，再加入对照品储备溶液1ml，加正己烷稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
取对照品储备溶液1ml，至50ml量瓶中，加溶剂(正己烷-乙醇＝50∶50)稀释至刻度，作为对照品溶液。
取1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品约25mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇25ml超声溶解后，加正己烷稀释至刻度，摇匀，作为氢溴酸伏硫西汀对照品溶液。
测定法：取溶剂及上述溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图1～图3。
图1为溶剂图谱，溶剂在该色谱条件下未检出干扰峰。
图2为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液的HPLC图，其保留时间为8.537min。
图3为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图，其保留时间分别为8.528min和9.723min；两峰之间分离度均大于2，溶剂不干扰杂质的检测。方法可以用于的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪中的异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的定性或/和定量检测。
结果表明，本发明的色谱条件下，1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪与异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的分离度高，溶剂不干扰杂质检测。
对比试验1
流动相：正己烷-乙醇-乙二胺；(95∶5∶0.1)
色谱柱、溶剂、柱温、流速、检测器、波长和进样体积均同实施例1。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液和系统适用性溶液。
测定法：取溶剂及上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图4～图5。
图4为溶剂图谱，溶剂在该色谱条件下基线波动大。
图5为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪出峰位置，在1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪峰前拖尾段。
结果表明，在该色谱条件下，基线不平稳，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪出峰恰好在基线上坡段，不利于检测。
对比试验2
流动相：正己烷-乙醇-三乙胺；(95∶5∶0.1)
色谱柱、溶剂、柱温、流速、检测器、波长和进样体积均同实施例1。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液和系统适用性溶液。
测定法：取溶剂及上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图6～图7。
图6为溶剂图谱，溶剂在该色谱条件下未检出干扰峰。
图7为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪出峰位置，在1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪峰前拖尾段。
结果表明，在该色谱条件下，基线不平稳，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪出峰恰好在基线上坡段，不利于检测。
对比试验3
流动相：正己烷-异丙醇-乙醇胺；(95∶5∶0.1)
色谱柱、溶剂、柱温、流速、检测器、波长和进样体积均同实施例1。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液和系统适用性溶液。
测定法：取溶剂、对照品储备溶液及上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图8～图10。
图8为溶剂图谱，溶剂在该色谱条件下基线波动大。
图9为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪出峰位置在基线波动处。
图10为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪在1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪峰前基线波动处，无明显峰。
结果表明，在该色谱条件下，基线不平稳，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪出峰恰好在基线下坡段拐点处，不利于检测。
对比试验4：
色谱柱：CHIRALCEL OJ-H手性色谱柱，4.6mm×250mm×5μm；
流动相：正己烷-甲醇-乙醇胺；(95∶5∶0.1)
流速：1.0ml/min；
柱温、溶剂、检测器、波长、进样体积均同实施例1。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液和系统适用性溶液。
测定法：上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图11。
图11为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图，1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪在保留时间为6.698min处的峰呈很严重的拖尾峰，紧邻6.062min的1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪峰。
结果表明，在该色谱条件下，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪与1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪分离不够，且色谱峰严重拖尾。
对比试验5：
流动相：正庚烷-乙醇-乙醇胺；(95∶5∶0.1)
色谱柱、溶剂、柱温、流速、检测器、波长和进样体积均同实施例1。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液和系统适用性溶液。
测定法：取溶剂、对照品储备溶液及上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图12～图14。
图12为溶剂图谱，溶剂在该色谱条件下未检出干扰峰。
图13为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图，其保留时间分别为8.229min和9.238min；两峰之间分离度仅为1.5。
图14显示1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪后1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪出峰。
结果表明，在该色谱条件下，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪与1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪之间分离度不及以正己烷-乙醇-乙醇胺；(95∶5∶0.1)为流动相时分离良好，该检测方法耐用性不佳。
对比试验6：
流动相：正戊烷-乙醇-乙醇胺；(95∶5∶0.1)
色谱柱、溶剂、柱温、流速、检测器、波长和进样体积均同实施例1。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液和系统适用性溶液。
测定法：取溶剂、对照品储备溶液及上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图15。
图15为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图，仅检测出一个峰，其保留时间为12.044min。
结果表明，在该色谱条件下，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪未出峰，不能实现检测。
对比试验7
色谱柱：CHIRALCEL OD-H手性色谱柱，4.6mm×250mm×5μm；
流动相：正己烷-乙醇-乙醇胺；(95∶5∶0.1)
溶剂、柱温、流速、检测器、波长和进样体积均同实施例1。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液和系统适用性溶液。
测定法：取溶剂、对照品储备溶液及上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图16～图19。
图16为溶剂图谱，溶剂在该色谱条件下未检出干扰峰。
图17为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图，仅检测出一个峰，其保留时间为12.233min。
图18为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品储备溶液的HPLC图，其保留时间为12.388min。
图19为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液的HPLC图与1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液的HPLC图的叠图。
结果表明，在该色谱条件下，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪与1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪不能分离。
对比试验8
色谱柱：CHIRALCEL OJ-H手性色谱柱，4.6mm×250mm×5μm；
流动相：正己烷-乙醇-乙醇胺；(95∶5∶0.1)
溶剂、柱温、流速、检测器、波长和进样体积均同实施例1。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液和系统适用性溶液。
测定法：取溶剂、对照品储备溶液及上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图20～图23。
图20为溶剂图谱，溶剂在该色谱条件下未检出干扰峰。
图21为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图，仅检测出一个峰，其保留时间为17.900min。
图22为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品储备溶液的HPLC图，其保留时间为20.750min。
图23为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液的HPLC图与1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液的HPLC图的叠图。
结果表明，在该色谱条件下，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪与1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪不能分离。
对比试验9
流动相：正己烷-乙醇-丁胺；(95∶5∶0.1)
色谱柱、溶剂、柱温、流速、检测器、波长和进样体积均同实施例1。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液和系统适用性溶液。
测定法：取上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图24。
图24为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图，其保留时间依次为10.777min和12.300min。
结果表明，在该色谱条件下，基线依然不平稳，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪出峰仍然在基线上坡段，不利于检测。
对比试验10
流动相：正己烷-乙醇-二乙胺；(95∶5∶0.1)
色谱柱、溶剂、柱温、流速、检测器、波长和进样体积均同实施例1。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液和系统适用性溶液。
测定法：取上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图25。
图25为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图，其保留时间依次为10.610min和12.110min。
结果表明，在该色谱条件下，基线依然不平稳，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪出峰仍然在基线上坡段，不利于检测。
为了进一步说明本发明的有益效果，本发明还提供以下实施例。
实施例2：
色谱柱：CHIRALPAKAD-H手性色谱柱，4.6mm×250mm5μm；
流动相：正己烷-乙醇-乙醇胺；(95∶5∶0.1)
溶剂：正己烷-乙醇(50∶50)
柱温：35℃；流速：0.55ml/min；UV检测器，检测波长226nm；进样体积：20μL。检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液、系统适用性溶液、氢溴酸伏硫西汀对照品溶液。
测定法：取溶剂及上述溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图26～图27。
图26为溶剂图谱，溶剂在该色谱条件下未检出干扰峰。
图27为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图，其保留时间分别8.518min和9.627min；两峰之间分离度均大于2，溶剂不干扰杂质的检测。
结果表明，在该色谱条件下，1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪与异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的分离度高，溶剂不干扰杂质检测。
实施例3：
色谱柱：CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，4.6mm×250mm5μm；
流动相：正己烷-乙醇-乙醇胺；(95∶5∶0.1)
溶剂：正己烷-乙醇(50∶50)
柱温：25℃；流速：0.65ml/min；UV检测器，检测波长226nm。
进样体积：20μL。
检测步骤：按实施例1所述方法制备对照品储备溶液、系统适用性溶液。
测定法：取溶剂及上述系统适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图28～图29。
图28为溶剂图谱，溶剂在该色谱条件下未检出干扰峰。
图29为1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪混合的系统适用性溶液的HPLC图，其保留时间分别为7.252min和8.212min；两峰之间分离度均大于2，溶剂不干扰杂质的检测。
结果表明，在该色谱条件下，1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪与异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的分离度高，溶剂不干扰杂质检测。
本发明检测方法的方法学研究
本方法学研究中各种试验均采用如下条件：
色谱柱：CHIRALPAK AD-H手性柱(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：正己烷-乙醇-乙醇胺(95∶5∶0.1)；
溶剂：正己烷-乙腈(50∶50)
柱温：30℃；流速：0.6ml/min；DAD检测器，检测波长226nm。
1、检测波长
取1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品各适量，用溶剂溶解并稀释制成适宜浓度的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版通则0401)在200～400nm范围内进行光谱扫描，紫外光谱图如图30所示。
结果显示，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪在226nm处由最大吸收，优选检测波长226nm作为1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的检测波长。
2、专属性试验
取1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含25μg的溶液，作为对照品储备溶液。取1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品约25mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇25ml超声溶解，再加入对照品储备溶液1ml，加正己烷稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。取对照品储备溶液1ml，至50ml量瓶中，加溶剂(正己烷-乙醇＝50∶50)稀释至刻度，作为对照品溶液。取1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品约25mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇25ml超声溶解后，加正己烷稀释至刻度，摇匀，作为氢溴酸伏硫西汀对照品溶液。测定法：取溶剂及上述溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图1～图3。
结果表明，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪之间分离度＞2.0，溶剂峰不干扰1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪检出，检测方法专属性好。
3、标准曲线和线性范围
精密称取1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品和1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品各适量，用溶剂溶解并稀释制成一系列浓度的对照品溶液。分别在两台不同HPLC仪上精密取不同浓度的对照品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。分别测定峰面积，结果见表1。
表1、线性关系
Figure BDA0002670485350000121
Figure BDA0002670485350000131
以1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪溶液的浓度为横坐标X，以其峰面积为纵坐标Y，绘制标准曲线，计算1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的线性回归方程及相关系数r。结果表明，本发明检测方法中1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的浓度在0.145μg/mL～4.8μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系；1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的浓度在0.146μg/mL～5.0μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，证明本发明方法线性范围广，准确度高。另以1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪线性方程的斜率除以1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪线性方程斜率作为校正因子，两台HPLC仪测定斜率分别为1.09和1.06，平均值为1.08，可以按相对校正因子1.0计算。说明可以用自身对照法计算1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪中异构体1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的含量。
4、精密度试验
取实施例1项下的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液和1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液，精密取20μL，注入高效液相色谱仪，连续进样6次，按照本发明的检测方法分别测定峰面积，结果见表2。
表2、精密度试验结果
Figure BDA0002670485350000132
计算得到各成分峰面积的RSD均小于2％，证明本发明的检测方法精密度优异。
5、定量限
精密量取实施例1项下对照品溶液适量，用溶剂稀释至一定浓度的对照品溶液，精密取20μl，注入液相色谱仪，注入高效液相色谱仪，按照本发明的检测方法分别测定峰面积，结果见表3。
表3、定量限试验结果
对照品名称 浓度(μg/ml) 定量限(ng)
1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪 0.1450 2.899
1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪 0.1508 3.016
当峰高约为基线噪音的10倍，按信噪比S/N＝10计，得1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的定量限为3.016ng，1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪定量限为2.899ng，证明本发明方法的检测灵敏度高，可以充分满足含量测定的要求。
6、重复性试验
精密称取氢溴酸伏硫西汀样品6份，各约25mg，分别置50mL量瓶中，分别向各量瓶中加入0.4832ug/ml的1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液各1ml，加溶剂溶解并稀释至刻度，得供试品溶液；再取各供试品溶液各1ml，分别加溶剂稀释至100ml，作为自身对照溶液。精密量取上述各供试品溶液和自身对照溶液各20μL，按照本发明的检测方法进行检测，分别按外标法和自身对照法以峰面积分别计算1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的百分含量，结果见表4。
表4、重复性试验结果
Figure BDA0002670485350000141
由上述结果可知，无论采用外标法、面积归一法和自身对照法，6份样品结果均无明显差异，本发明检测方法的重复性良好，杂质计算可采用外标法、面积归一法和自身对照法任一形式计算。
7、溶液稳定性试验
取精密度考察项下对照品溶液，分别于配制后0h、1.5h、3h、4.5h、6h、7.5h、12h进样20μL，记录色谱图，考察1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪和1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的稳定性情况，结果见表5。
表5、供试品溶液稳定性试验结果表
Figure BDA0002670485350000151
由上述结果可知，在配制后12小时内供试品溶液较稳定，无新增杂质产生，证明本发明检查方法供试品溶液12小时内稳定。
8、回收率试验
精密称取氢溴酸伏硫西汀样品9份，各约25mg，分别置50mL量瓶中，加入0.4832ug/ml的1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液各1ml、2mL、3mL各3份，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，分别作为回收率供试品溶液。分别精密取9份回收率供试品溶液及取实施例1项下的1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪对照品溶液各20进样测定，记录色谱图，计算各杂质的测得量、对照品加入量及回收率，结果见表6。
计算公式：
Figure BDA0002670485350000152
式中：a为供试品中所含杂质的量(μg)；
b为杂质对照品加入量(μg)；
c为杂质的测得量(μg)。
表6、1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪测定回收率试验结果
Figure BDA0002670485350000153
Figure BDA0002670485350000161
结果表明，本发明检测方法测定1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪中的1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的量，回收率在84.50％～100.86％之间，相对标准偏差为5.27％；证明本发明的检测方法回收率好，准确度高。
综上所述，本发明提供了一种1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪中的1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪量测定的高效液相色谱方法，1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪与1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪之间的分离度高，溶剂不干扰杂质的检测；同时，本发明方法具有良好的专属性、线性关系、精密度、灵敏度和重复性，加样回收率高，检测结果准确、可靠，为监控氢溴酸伏硫西汀中1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪含量提供了一种行之有效的检测方法，进一步保证了终产品如氢溴酸伏硫西汀药物的安全性。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (11)

1.1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体的检测方法，其特征在于，所述异构体为1-[2-(3,5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪；所述检测方法采用高效液相色谱法进行检测，包括如下步骤：
(1)制备供试品溶液和对照品溶液，制备供试品溶液和对照品溶液的溶剂为正己烷和乙醇的混合物，并且正己烷和乙醇的体积比为50:50；
(2)分别将供试品溶液和对照品溶液进样检测，根据高效液相色谱结果进行定性或/和定量即可，检测条件如下：
色谱柱：CHIRALPAKAD-H手性色谱柱
检测波长：210～360nm，
流动相为正己烷、乙醇和乙醇胺的混合物，并且正己烷、乙醇和乙醇胺的体积比为95:5:0.1。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测波长为226nm。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱长度为50～250mm，内径为2.1～4.6mm，填料的粒径为3～5μm。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱长度为250mm，内径4.6mm，粒径5μm。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.2ml/min～1.2ml/min。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.4～0.8ml/min。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.6ml/min。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为20℃～45℃。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为25℃～35℃。
10.根据权利要求9所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为30℃。
11.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述异构体为：1-(2-((3,5-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪和/或其氢溴酸盐。
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Stability-indicating reversed-phase HPLC method development andcharacterization of impurities in vortioxetine utilizing LC–MS, IR and NMR;Lei Liu 等;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;20150822;第117卷;第325-332页 *
Utilization of Photochemically Induced Fluorescence Detection for HPLC Determination of Genotoxic Impurities in the Vortioxetine Manufacturing Process;Michal Douša 等;《Journal of Chromatographic Science》;20161231;第1-6页 *
高效液相色谱质谱联用法测定氢溴酸沃替西汀有关物质;徐蕊 等;《中国药学杂志》;20180228;第53卷(第4期);第312-317页 *

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