CN104098530A - 一种沃替西汀的制备方法 - Google Patents

一种沃替西汀的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104098530A
CN104098530A CN201410386153.4A CN201410386153A CN104098530A CN 104098530 A CN104098530 A CN 104098530A CN 201410386153 A CN201410386153 A CN 201410386153A CN 104098530 A CN104098530 A CN 104098530A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
ting
cyclohexanediamine
fertile preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410386153.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104098530B (zh
Inventor
段希福
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Feng Xiuwu
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201410386153.4A priority Critical patent/CN104098530B/zh
Publication of CN104098530A publication Critical patent/CN104098530A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104098530B publication Critical patent/CN104098530B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种沃替西汀的制备方法，其特征在于将式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚与式(3)化合物2-溴碘苯在碘化亚铜、手性配体及碱存在下进行偶联反应得到式(2)化合物；然后式(2)化合物与哌嗪在碘化亚铜、手性配体及碱存在下反应得到式(1)化合物，也可以将两步反应在同一反应器中进行一锅法操作，本发明的原料易得、工艺简洁、产品纯度高，副产物极少，利于该原料药的工业化生产。

Description

一种沃替西汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种沃替西汀的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
沃替西汀(Vortioxetine)是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(TakedaPharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Brintellix，化学名为：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，其结构式为：
该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平，用于治疗成人重性抑郁障碍。
根据沃替西汀的分子结构，并采用逆向合成分析法，得出该化合物的合成主要包括硫烷基的形成和哌嗪基的引入，而各官能团的生成方法及引入次序对整个工艺的影响至关重要。沃替西汀的主要合成路线，包括以下几种：
1.WO2003029232公布的合成路线，以N-溴代苯基-N-保护基(Pg)哌嗪(A)为原料，与2，4-二甲基巯基苯反应得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物。
2.WO2003029232公布的另一合成路线，以溴代苯硫醚(B)为原料，与单取代保护的哌嗪反应，得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物。
上述两种方法是要通过哌嗪基的保护和脱保护来实现其制备，操作繁琐，需用二茂铁等危险有毒试剂，且总收率低，不适合工业化生产。
3.WO2007144005也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，即直接通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。
4.WO2013102573也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，也通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。
上述两种方法，虽然大大简化了反应步骤，但该方法并没有从根本上解决双卤素的竞争副反应，因而实际所得的产物的纯度只有90％左右，且需用昂贵的钯催化剂和膦配体，成本较高。所以如果使用该方法，同样需要解决后续的纯化问题，使得该方法的工业化难度增加。
5.岑均达等(中国医药工业杂志2014，45(4)，301-30303)报道了另外一种合成方法，以邻氟硝基苯为原料与2，4一二甲基苯硫酚(3)发生亲核取代、催化氢化还原，然后二(2一氯乙基)胺盐酸盐环合生成沃替西汀。
该方法虽然操作简单，成本也有一定的优势，但收率仅有48.7％。
6.张春华等(药学研究，2014，33(1)，241-243)也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，也通过三个官能团化合物，在一定的碘化亚铜作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。
该方法也没有从根本上解决双卤素的竞争副反应问题。
发明内容
本发明提供了一种沃替西汀的制备方法，该方法原料易得、工艺简洁，制得到产品质量优良。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：一种沃替西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚与式(3)化合物2-溴碘苯在碘化亚铜、手性配体及碱存在下进行偶联反应得到式(2)化合物；然后式(2)化合物与哌嗪在碘化亚铜、手性配体及碱存在下反应得到式(1)化合物，反应路线如下：
其中，步骤一所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，优选地，步骤一所述的碱为叔丁醇钾。
步骤一所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选地，步骤一所用的溶剂为二甲基甲酰胺。
步骤一所用的手性配体为(S,S)-环己二胺、(R,R)-环己二胺、(R,S)-环己二胺、(S,R)-环己二胺、(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、(S,S)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、L-脯氨酸中的一种或多种；优选地，步骤一所用的手性配体L-脯氨酸。
步骤一的反应温度为50-100℃，在此温度下反应3-15小时，优选地，步骤一的反应温度为70-80℃，在此温度下反应5-8小时。
步骤一中反应物式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚：式(3)化合物2-溴碘苯：碘化亚铜：手性配体：碱的摩尔比例为1:1.0～1.2:0.05～0.25：0.05～0.25：2.0～4.5；优选地，步骤一中反应物式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚：式(3)化合物2-溴碘苯：碘化亚铜：手性配体：碱的摩尔比例为1:1.0～1.2:0.10～0.20：0.10～0.20：2.5～3.5。
步骤二所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，优选地，步骤二所述的碱为叔丁醇钾。
步骤二所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选地，步骤二所用的溶剂为二甲基甲酰胺。
步骤二所用的手性配体为(S,S)-环己二胺、(R,R)-环己二胺、(R,S)-环己二胺、(S,R)-环己二胺、(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、(S,S)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、L-脯氨酸中的一种或多种；优选地，步骤二所用的手性配体L-脯氨酸。
步骤二所用的哌嗪的摩尔量为步骤一所用式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚的摩尔量的1～1.5倍。
进一步地，步骤一和步骤二可在同一反应容器中进行一锅法反应，具体地，一种沃替西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚与式(3)化合物2-溴碘苯在碘化亚铜、手性配体及碱存在下进行偶联反应得到式(2)化合物；然后向步骤一的反应溶液中加入哌嗪反应得到式(1)化合物。
本发明的有益效果：
(1)原料易得、工艺简洁、可进行一锅法反应操作；
(2)手性配体的使用，从根本上解决双卤素的竞争副反应问题，产品纯度高，副产物极少；
(3)本发明操作简单，利于该原料药的工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例1
氮气保护下，500mL反应器中依次投入13.8g(0.1mo1)式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚、28.3g(0.1mo1)2-溴碘苯、53.0g(0.25mo1)磷酸钾和1.9g(0.01mol)碘化亚铜，1.15g(0.01mol)L-脯氨酸，加入300mL二甲基甲酰胺，搅拌下升温至70-80℃，反应5h，反应完毕后，向反应液中加入9.46g(0.11mo1)哌嗪，继续加热反应5-8小时，反应完毕后蒸出部分溶剂，剩余物加入水，用二氯甲烷提取三次，每次300ml，合并有机层，干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入200mL乙腈重结晶，得白色固体28.8g，收率96.7％，纯度99.2％，最大单杂0.05％[HPLC法：色谱柱Luna Phenyl-Hexyl柱(4.6mmx150mm，3um)；流动相乙腈：0.05％三氟乙酸溶液(60：40)；检测波长226Din；柱温40℃；流速1ml/min]。
实施例2
氮气保护下，500mL反应器中依次投入13.8g(0.1mo1)式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚、28.3g(0.1mo1)2-溴碘苯、63.6g(0.3mo1)磷酸钾和3.8g(0.02mol)碘化亚铜，2.3g(0.02mol)L-脯氨酸，加入300mL二甲基甲酰胺，搅拌下升温至70-80℃，反应5h，反应完毕后，向反应液中加入1.03g(0.12mo1)哌嗪，继续加热反应5-8小时，反应完毕后蒸出部分溶剂，剩余物加入水，用二氯甲烷提取三次，每次300ml，合并有机层，干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入200mL乙腈重结晶，得白色固体28.1g，收率93.7％，纯度99.1％，最大单杂0.08％。
实施例3
500mL反应器中依次投入13.8g(0.1mo1)式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚、28.3g(0.1mo1)2-溴碘苯、53.0g(0.25mo1)磷酸钾和1.9g(0.01mol)碘化亚铜，1.14g(0.01mol)(S,S)-环己二胺，加入300mL二甲基甲酰胺，搅拌下升温至70-80℃，反应5h，反应完毕后，向反应液中加入9.46g(0.11mo1)哌嗪，继续加热反应5-8小时，反应完毕后蒸出部分溶剂，剩余物加入水，用二氯甲烷提取三次，每次300ml，合并有机层，干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入200mL乙腈重结晶，得白色固体27.9g，收率93.6％，纯度98.8％，最大单杂0.15％。
实施例4
按照张春华等(药学研究，2014，33(1)，241-243)公开的沃替西汀的制备方法。
氮气保护下，500mL四口瓶中依次投入2，4-二甲基苯硫酚(13.8g，0.1mo1)、2-溴碘苯(28.3g，0.1mo1)、哌嗪(8.6g，0.1mo1)、磷酸钾(42.4g，0.2mo1)和碘化亚铜(1g，0.005mol)，乙二醇(12.4g，0.005mo1)，加入异丙醇(300mL)，搅拌下升温至回流，反应40h，降至室温，抽滤，滤液减压蒸干，残余物加入300mL乙腈重结晶，得白色固体25.1g，收率84.2％，纯度85.8％，最大单杂5.0％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种沃替西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚与式(3)化合物2-溴碘苯在碘化亚铜、手性配体及碱存在下进行偶联反应得到式(2)化合物；然后式(2)化合物与哌嗪在碘化亚铜、手性配体及碱存在下反应得到式(1)化合物，反应路线如下：
2.如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一和步骤二可在同一反应容器中进行一锅法反应。
3.如权利要求1或2所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一所述的碱为磷酸钾。
5.如权利要求1或2所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的一种或多种。
6.如权利要求1或2所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一所用的手性配体为(S,S)-环己二胺、(R,R)-环己二胺、(R,S)-环己二胺、(S,R)-环己二胺、(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、(S,S)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、L-脯氨酸中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一所用的手性配体为L-脯氨酸。
8.如权利要求1或2所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应物式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚：式(3)化合物2-溴碘苯：碘化亚铜：手性配体：碱的摩尔比例为1:1.0～1.2:0.05～0.25：0.05～0.25：2.0～4.5。
9.如权利要求8所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应物式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚：式(3)化合物2-溴碘苯：碘化亚铜：手性配体：碱的摩尔比例为1:1.0～1.2:0.10～0.20：0.10～0.20：2.5～3.5。
10.如权利要求1或2所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二所用的哌嗪的摩尔量为步骤一所用式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚的摩尔量的1～1.5倍。
CN201410386153.4A 2014-08-07 2014-08-07 一种沃替西汀的制备方法 Expired - Fee Related CN104098530B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410386153.4A CN104098530B (zh) 2014-08-07 2014-08-07 一种沃替西汀的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410386153.4A CN104098530B (zh) 2014-08-07 2014-08-07 一种沃替西汀的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104098530A true CN104098530A (zh) 2014-10-15
CN104098530B CN104098530B (zh) 2016-03-09

Family

ID=51667116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410386153.4A Expired - Fee Related CN104098530B (zh) 2014-08-07 2014-08-07 一种沃替西汀的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104098530B (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104356092A (zh) * 2014-11-27 2015-02-18 合肥创新医药技术有限公司 沃替西汀的制备方法
CN105061364A (zh) * 2015-08-17 2015-11-18 河北国龙制药有限公司 氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN105367516A (zh) * 2015-11-11 2016-03-02 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种沃替西汀的新制备方法
CN105439980A (zh) * 2015-05-08 2016-03-30 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法
CN105801517A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 上海奥博生物医药技术有限公司 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法
CN105985301A (zh) * 2015-02-05 2016-10-05 山东康美乐医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN106458943A (zh) * 2014-04-07 2017-02-22 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过(2,4‑二甲基苯基)(2‑碘苯基)硫烷中间体合成沃替西汀
CN106556663A (zh) * 2015-09-30 2017-04-05 成都弘达药业有限公司 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法
CN107501209A (zh) * 2016-06-14 2017-12-22 江苏吉贝尔药业股份有限公司 4‑[2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯合成方法
CN107513048A (zh) * 2016-06-17 2017-12-26 江苏吉贝尔药业股份有限公司 一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法
US10428033B2 (en) 2017-02-15 2019-10-01 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
CN110804027A (zh) * 2019-10-11 2020-02-18 杭州和康药业有限公司 一种沃替西汀杂质1-[3-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪及其用途
CN113125586A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 一种1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体的检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116518A1 (en) * 1998-12-29 2004-06-17 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
CN101070297A (zh) * 2007-04-25 2007-11-14 上海大学 2,2,2－三氟－n－(2－芳基硫代)芳基乙酰胺衍生物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116518A1 (en) * 1998-12-29 2004-06-17 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
CN101070297A (zh) * 2007-04-25 2007-11-14 上海大学 2,2,2－三氟－n－(2－芳基硫代)芳基乙酰胺衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BENNY BANG-ANDERSEN等: "Discovery of 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): A Novel Multimodal Compound for the Treatment of Major Depressive Disorder", 《MEDICINAL CHEMISTRY》 *
DAWEI MA等: "Mild Method for Ullmann Coupling Reaction of Amines and Aryl Halides", 《ORGANIC LETTERS》 *
HUI ZHANG等: "Amino Acid Promoted CuI-Catalyzed C-N Bond Formation between Aryl Halides and Amines or N-Containing Heterocycles", 《J. ORG. CHEM.》 *
MONICA CARRIL等: "Simple and Efficient Recyclable Catalytic System for Performing Copper-Catalysed S-Arylation Reactions in the Presence of Water", 《CHEM. EUR. J.》 *
任世言等: "沃替西汀的合成", 《药学研究》 *
张慧等: "邻基效应促进的2-芳基硫代芳胺衍生物的简易合成", 《有机化学》 *
许华建等: "铜催化碳杂偶联反应的新进展", 《有机化学》 *
郑云法等: "室温离子液体中CuBr-脯氨酸催化的硫醇、硫酚与卤代芳烃的偶联反应", 《有机化学》 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106458943A (zh) * 2014-04-07 2017-02-22 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过(2,4‑二甲基苯基)(2‑碘苯基)硫烷中间体合成沃替西汀
CN104356092A (zh) * 2014-11-27 2015-02-18 合肥创新医药技术有限公司 沃替西汀的制备方法
CN104356092B (zh) * 2014-11-27 2017-03-22 合肥创新医药技术有限公司 沃替西汀的制备方法
CN105801517A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 上海奥博生物医药技术有限公司 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法
CN105985301A (zh) * 2015-02-05 2016-10-05 山东康美乐医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN105439980B (zh) * 2015-05-08 2017-10-24 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法
CN105439980A (zh) * 2015-05-08 2016-03-30 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法
CN105061364A (zh) * 2015-08-17 2015-11-18 河北国龙制药有限公司 氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN106556663A (zh) * 2015-09-30 2017-04-05 成都弘达药业有限公司 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法
CN105367516A (zh) * 2015-11-11 2016-03-02 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种沃替西汀的新制备方法
CN107501209A (zh) * 2016-06-14 2017-12-22 江苏吉贝尔药业股份有限公司 4‑[2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯合成方法
CN107513048A (zh) * 2016-06-17 2017-12-26 江苏吉贝尔药业股份有限公司 一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法
CN107513048B (zh) * 2016-06-17 2020-07-14 江苏吉贝尔药业股份有限公司 一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法
US10428033B2 (en) 2017-02-15 2019-10-01 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
CN110804027A (zh) * 2019-10-11 2020-02-18 杭州和康药业有限公司 一种沃替西汀杂质1-[3-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪及其用途
CN113125586A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 一种1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体的检测方法
CN113125586B (zh) * 2019-12-31 2022-05-24 成都百裕制药股份有限公司 一种1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其异构体的检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104098530B (zh) 2016-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104098530A (zh) 一种沃替西汀的制备方法
CN103788019B (zh) 沃替西汀的制备方法
CN103788020B (zh) 沃替西汀的制备方法
CN104292183B (zh) 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法
CN103012388B (zh) 一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物
CN104356092B (zh) 沃替西汀的制备方法
Pathare et al. An efficient protocol for regioselective ring opening of epoxides using sulfated tungstate: application in synthesis of active pharmaceutical ingredients atenolol, propranolol and ranolazine
CN104230852A (zh) 沃替西汀的合成方法
CN110452188A (zh) 一种伏硫西汀的制备方法
CN103694176B (zh) 尼洛替尼中间体的制备方法
CN105622546A (zh) 沃替西汀的一种制备方法
CN111018838A (zh) 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法
CN105985301A (zh) 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN104650004A (zh) 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN102260200A (zh) 一种苯砜类化合物的合成方法
CN104829557A (zh) 一种新化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用
CN107880004B (zh) 一种5-苯氧基苯酞的制备方法
CN105924431A (zh) 化合物克唑替尼的合成工艺
CN104418793B (zh) 抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法
CN103183680A (zh) 阿森那平的制备方法
CN105399677A (zh) 一种反式环酸的制备方法
CN107383097A (zh) N‑苯基‑3‑苯亚甲基异吲哚‑1‑酮的膦酰化衍生物的制备方法
CN107573388A (zh) 叠氮化脱氧核苷的制备方法及采用叠氮化脱氧核苷制备氨基修饰脱氧核苷的方法
CN113501795A (zh) 一种新型重度抑郁症治疗药物伏硫西汀的制备方法
CN106008191A (zh) 一种多取代二芳基化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Feng Xiuwu

Inventor before: Duan Xifu

COR Change of bibliographic data
GR01 Patent grant
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160216

Address after: Liangshan County in Shandong province 272600 Jining City Road No. 80

Applicant after: Feng Xiuwu

Address before: 276407, No. 100 village, forty Li Town, Yishui County, Shandong, Linyi

Applicant before: Duan Xifu

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160309

Termination date: 20160807