CN105399677A - 一种反式环酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种反式环酸的制备方法，该方法包括如下步骤：首先，马来酸与溴发生加成反应生成二溴代马来酸；然后二溴代马来酸与苄胺发生取代反应，生成取代产物；最后取代产物与三光气发生环合反应得到产物反式环酸。该合成路线以马来酸为原料，经过三步反应就能得到反式环酸，且经HPLC检测，其反式环酸的含量能够达到99％。该合成路线短，且无苛刻反应条件，环合反应采用固体光气，降低了反应物的毒性，提高了操作的安全性，非常适合实验室及较大批量反式环酸的制备。

Description

一种反式环酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种反式环酸的制备方法。
背景技术
环酸是制备生物素的重要反应原料。环酸的对映异构体为反式环酸，反式环酸的结构式如下所示，其CAS编号为：26339-40-2。反式环酸为其通俗名称，“反式”所指的意思为分子式中两个羧基不在同一侧，即一个羧基位于纸面内侧，一个羧基位于纸面外侧。
为了准确检测生物素中间体及原料环酸中杂质的含量，需要高纯度的反式环酸作为对照品，采用HPLC手性柱来进行定量分析。但是现有技术中并没有公开报道过反式环酸的合成方法，因此，研发一条反式环酸的合成路线，其能稳定产出高纯度且质量稳定的反式环酸，对于环酸的生产及生物素对映体杂质的控制具有很高的应用意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种反式环酸的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)马来酸与溴反应生成化合物1；
(2)化合物1与苄胺反应生成化合物2；
(3)化合物2与三光气反应生成化合物3，即反式环酸。
本发明以马来酸为原料，经加成、取代、环合反应三步得到了反式环酸，经检测反式环酸的HPLC含量能够达到99％。
优选的，马来酸与Br2的摩尔比为1:(1.2～1.5)。
优选的，本发明第一步加成反应采用的溴为本领域常规选择，如可采用单质溴液溴或采用溴水，本发明优选所述溴为新制溴水；更优选为新制的3％的饱和溴水溶液。
优选的，步骤(1)的具体操作为：马来酸与3％的溴水在室温下反应，反应完全后，浓缩反应液得含化合物1的油状物。
进一步优选的，所述浓缩为在50-70℃，优选60℃条件下真空浓缩。
优选的，步骤(2)中，化合物1与苄胺的摩尔比为1：(1.1～1.3)。
优选的，步骤(2)的具体操作为：将化合物1或含化合物1的油状物溶解，以碱作为催化剂，使化合物1与苄胺在40-60℃反应，反应完全后，除去催化剂并浓缩反应液，得浓缩液，以水溶解所述浓缩液，并调节pH值至8～11，得溶液A；萃取溶液A，分离得到含有化合物3的水溶液。
进一步优选的，溶解化合物1或含化合物1的油状物的溶剂为乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇；更优选为70％-80％的乙醇。
进一步优选的，萃取溶液A的溶剂为甲苯、二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯。
进一步优选的，所述碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；进一步，优选所述碱为碳酸钾；更进一步，优选化合物2与碳酸钾的摩尔比为1：(1.5～2)。碱的存在能够中和生成的酸从而有利于反应的进行。
进一步优选的，步骤(2)的具体操作为：按照化合物1、碳酸钾、苄胺的摩尔比为1：(1.5～2)：(1.1～1.3)计，将含化合物1的油状物加入70-80％的乙醇溶解，加入碳酸钾作为催化剂，滴加苄胺的乙醇溶液，在45-55℃反应，反应完全后，过滤，并除去滤液中的乙醇，得浓缩物，加水溶解所述浓缩物，并调节pH值至8～11，加入甲苯萃取，分离得到含化合物2的水溶液。
优选的，步骤(3)中，化合物2与三光气的摩尔比为1：(1.5～2)。
优选的，步骤(3)的具体操作为：使化合物3或含有化合物3的水溶液与三光气在pH为8～11，温度20～40℃条件下反应，反应完全后，调节pH值至1～3，析出固体，即为化合物3。
进一步优选的，通过滴加碱液的方式控制反应体系的pH值为8～11，所述碱液为本领域常规选择，例如，选择碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱的水溶液，本发明优选采用30％(wt)的氢氧化钠的水溶液。
本发明提供一种最佳的反式环酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照马来酸与Br2的摩尔比为1：(1.2～1.5)计，使马来酸与溴水在室温下反应，反应完全后，浓缩反应液，得含化合物1的油状物；
(2)按照化合物1、碳酸钾、苄胺的摩尔比为1：(1.5～2)：(1.1～1.3)计，将含化合物1的油状物加入70-80％的乙醇溶解，加入碳酸钾作为催化剂，滴加苄胺的乙醇溶液，在45-55℃反应，反应完全后，过滤，并除去滤液中的乙醇，得浓缩物，加水溶解所述浓缩物，并调节pH值至8～11，加入甲苯萃取，分离得到含化合物2的水溶液；
(3)按照化合物2、三光气的摩尔比为1：(1.5～2)计，向含化合物2的水溶液中滴加三光气的甲苯溶液和碱液，在pH值8～11，温度20-40℃条件下反应，反应完全后，分液，得水相，调节所述水相的pH至为1～3，析出固体，即为反式环酸，采用此种方法制备得到的反式环酸与背景技术中记载的一致。
本发明从反应机理可以唯一的确定所制得的产物即为反式环酸，该合成路线短，且无苛刻反应条件，步骤(3)环合反应采用的三光气本身为固体，降低了反应物的毒性，增加了操作的安全性。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中涉及的原料均为市售商品，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
一种反式环酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)取马来酸20g作为原料，分批加入到1103g3％溴水中，室温下搅拌2h，于60℃真空浓缩至干，得油状物。
(2)向步骤(1)得到的油状物中加入75％乙醇200mL溶解，加入35.6g的K2CO3，保温50～55℃，滴加溶有苄胺的无水乙醇溶液(配制方法为：将22g苄胺溶于100mL无水乙醇中)，滴加完毕50℃继续反应2h。反应结束后，过滤，所得滤液于60℃真空浓缩至干，加入200mL水溶解，加入10％的K2CO3溶液调节pH值为8，50℃搅拌30min，加入50mL甲苯萃取，水层中再加入50mL甲苯萃取水层，分离得到水层。
(3)向步骤2分离得到的水层中，同时滴加溶有三光气的甲苯溶液(配制方法为：将25g三光气溶于100mL甲苯中)和30％(wt)氢氧化钠溶液，滴加过程维持反应体系pH为8，温度20～40℃，加毕维持反应体系pH为8，室温下搅拌4h。分液，水层中加入盐酸调节pH值为1，有类白色固体析出，过滤，得到固体，于50℃真空干燥得42.7g反式环酸，其HPLC含量99.01％。
实施例2
(1)取马来酸20g作为原料，分批加入到33g液溴中，室温下搅拌2h，于60℃真空浓缩至干，得油状物。
(2)向步骤(1)得到的油状物中加入75％乙醇200mL溶解，加入35.6g的K2CO3，保温50～55℃，滴加溶有苄胺的无水乙醇溶液(配制方法为：将22g苄胺溶于100mL无水乙醇中)，滴加完毕50℃继续反应2h。反应结束后，过滤，所得滤液于60℃真空浓缩至干，加入200mL水溶解，加入10％的K2CO3溶液调节pH值为11，50℃搅拌30min，加入50mL甲苯萃取，水层中再加入50mL甲苯萃取水层，分离得到水层。
(3)向步骤2分离得到的水层中，同时滴加溶有三光气的甲苯溶液(配制方法为：将25g三光气溶于100mL甲苯中)和30％氢氧化钠溶液，滴加过程维持反应体系pH1为10,温度20～40℃，加毕维持反应体系pH为10，室温下搅拌4h。分液，水层中加入盐酸调节pH值为3，有类白色固体析出，过滤，得到固体，于50℃真空干燥得43.2g反式环酸，其HPLC含量99.05％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种反式环酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)马来酸与溴反应生成化合物1；
(2)化合物1与苄胺反应生成化合物2；
(3)化合物2与三光气反应生成化合物3，即反式环酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：马来酸与Br2的摩尔比为1:(1.2～1.5)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作为：马来酸与溴水在室温下反应，反应完全后，浓缩反应液得含化合物1的油状物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物1与苄胺的摩尔比为1：(1.1～1.3)。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作为：将化合物1或含化合物1的油状物溶解，以碱作为催化剂，使化合物1与苄胺在40-60℃反应，反应完全后，除去催化剂并浓缩反应液，得浓缩液，以水溶解所述浓缩液，并调节pH值至8～11，得溶液A；萃取溶液A，分离得到含有化合物3的水溶液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：溶解化合物1或含化合物1的油状物的溶剂为乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇；
萃取溶液A的溶剂为甲苯、二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；进一步，优选所述碱为碳酸钾；更进一步，优选化合物2与碳酸钾的摩尔比为1：(1.5～2)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，化合物2与三光气的摩尔比为1：(1.5～2)。
9.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作为：使化合物3或含有化合物3的水溶液与三光气在pH为8～11，温度20～40℃条件下反应，反应完全后，调节pH值至1～3，析出固体，即为化合物3。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按照马来酸与Br2的摩尔比为1：(1.2～1.5)计，使马来酸与溴水在室温下反应，反应完全后，浓缩反应液，得含化合物1的油状物；
(2)按照化合物1、碳酸钾、苄胺的摩尔比为1：(1.5～2)：(1.1～1.3)计，将含化合物1的油状物加入70-80％的乙醇溶解，加入碳酸钾作为催化剂，滴加苄胺的乙醇溶液，在45-55℃反应，反应完全后，过滤，并除去滤液中的乙醇，得浓缩物，加水溶解所述浓缩物，并调节pH值至8～11，加入甲苯萃取，分离得到含化合物2的水溶液；
(3)按照化合物2、三光气的摩尔比为1：(1.5～2)计，向含化合物2的水溶液中滴加三光气的甲苯溶液和碱液，在pH值10，温度20-40℃条件下反应，反应完全后，分液，得水相，调节所述水相的pH至为1～3，析出固体，即为反式环酸。
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