CN110981816A - 一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了医药技术技术领域的一种4‑氨基‑2.6‑二甲氧基嘧啶的合成方法。该合成方法包括如下步骤：(1)氨解反应：将4,6‑二氯嘧啶‑5‑甲酸投入到氨水中进行氨解反应，得到4‑氨基‑6‑氯嘧啶‑5‑甲酸；(2)氯化反应：将步骤(1)制得的4‑氨基‑6‑氯嘧啶‑5‑甲酸溶于稀酸水，然后加入氯化试剂氯化得到4‑氨基‑2,6‑氯嘧啶‑5‑甲酸；(3)脱羧反应：在溶剂中，将步骤(2)中制得的4‑氨基‑2,6‑氯嘧啶‑5‑甲酸经高温脱羧得到4‑氨基‑2,6‑氯嘧啶；(4)甲氧化反应：将步骤(3)制得的4‑氨基‑2,6‑氯嘧啶投入甲氧基化试剂中，经甲氧化反应得到4‑氨基‑2.6‑二甲氧基嘧啶。本发明采用新的合成路线，避免了大量的含磷废水的产生，本发明所提供的方法绿色环保，社会效益明显。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法。
背景技术
4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶，CAS号：3289-50-7，分子式：C6H9N3O2，分子量：155.15，白色结晶，熔点：149-152℃，是合成磺胺类药物磺胺二甲氧嘧啶的重要中间体。磺胺二甲氧嘧啶毒性很低，而对上呼吸道和尿道方面的感染特别有效，对肾脏的刺激极为轻微，在血液中的浓度可以维持较长的时间，因此给药的次数和剂量可以大为减少。所以研究该药的合成有一定的实际意义。
4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶目前的合成方法主要有两种：
(1)巴比土酸法，即用三氯氧磷作用于巴比土酸生成三氯嘧啶，然后再进行氨化可得4-氨基-2,6-二氯嘧啶和2-氨基-2,6-二氯嘧啶，两者分离后进行甲氧基化，可得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，或者不分离氨化产物直接甲氧基化再进行分离。此法合成原料易得，但制备中需经三氯嘧啶，毒性比较大，而且在氨化过程生成大量的异构体2-氨基-2,6-二氯嘧啶，因此总收率比较低；
(2)4-氨基脲嘧啶法，是通过生产咖啡因的中间体4-氨基脲嘧啶经三氯氧磷氯化成为4-氨基-2,6-二氯嘧啶，经在甲醇-甲醇钠体系中甲氧化可得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。此法合成路线简单，副产物少，但氯化步骤收率比较低(为44％至81％)，而且制备过程用到高毒性的三氯氧磷，后处理会产生大量的含磷废水，既增加了工艺的危险性，又造成了环境的污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种减少污染，提高收率的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法。
为了实现上述发明目的，本发明4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法采用的如下技术方案：
一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)氨解反应：将4,6-二氯嘧啶-5-甲酸投入到氨水中进行氨解反应，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸；
(2)氯化反应：将步骤(1)制得的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸溶于稀酸水，然后加入氯化试剂氯化得到4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸；
(3)脱羧反应：在溶剂中，将步骤(2)中制得的4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸经高温脱羧得到4-氨基-2,6-氯嘧啶；
(4)甲氧化反应：将步骤(3)制得的4-氨基-2,6-氯嘧啶投入甲氧基化试剂中，经甲氧化反应得到4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶。
优选的，步骤(1)中4,6-二氯嘧啶与氨的摩尔比为1:1.1～1.6。
优选的，步骤(1)中的反应温度为30～50℃，反应时间为6～12小时。
优选的，步骤(2)中的氯化试剂为氯气，反应温度为10～40℃。
优选的，步骤(3)中的溶剂为水，反应温度为110～150℃，反应时间为2～4小时。
优选的，步骤(4)中的甲氧基化试剂为甲醇-甲醇钠溶液或甲醇-氢氧化钠溶液。
优选的，步骤(4)中的反应条件为带压反应或者回流反应；反应条件为带压反应时，反应温度为80～120℃，反应时间为3～6小时；反应条件为回流反应时，反应温度为64～67℃，回流反应时间为12～24小时。
优选的，步骤(4)中的反应条件为带压反应时，步骤(3)制得的4-氨基-2,6-氯嘧啶与甲醇钠或氢氧化钠的摩尔比为1:2.1～2.6。
优选的，步骤(4)中的反应条件为回流反应时，4-氨基-2,6-氯嘧啶与甲醇钠或氢氧化钠的摩尔比为1:5～10。
本发明合成4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的反应式如下：
其中，式Ⅰ为4,6-二氯嘧啶-5-甲酸，式Ⅱ为4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸，式Ⅲ为4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酸，式Ⅳ为4-氨基-2,6-二氯嘧啶，式Ⅴ为4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供一种新的合成4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的制备方法，不再使用文献报道的经典的巴比土酸法和4-氨基脲嘧啶法，避开了三氯氧磷的使用，避免了大量含磷废水的排放，减小了环保的压力，节约了废水处理的成本，本发明采用的试剂毒副小，对环境污染小，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明制备的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的核磁氢谱图；
图2为本发明制备的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的核磁碳谱图；
图3为本发明制备的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1：
一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)500mL四口反应瓶中加入300ml水、28％的氨水26.5g，搅拌下加入4,6-二氯嘧啶-5-甲酸40g，然后保温30℃，反应6小时，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸；
(2)反应结束后，用盐酸调节4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸的pH至3，通入氯气约15g，通氯气过程控制温度在10～40℃之间，通氯气结束，用液碱调节pH至4～5，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酸潮品；
(3)在2L压力反应釜中加入1000ml水，投入步骤(2)得到的4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酸，升温至150℃，反应2小时，反应完毕降温泄压，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶潮品，80℃干燥得到27.8g的4-氨基-2,6-二氯嘧啶干品，总收率81.8％；
(4)在2L压力反应釜中加入500g甲醇、30％甲醇-甲醇钠溶液57.6g，再加入25g步骤(3)制得的4-氨基-2,6-二氯嘧啶，密闭压力釜，升温至80℃，保温反应6小时，反应结束，降温泄压，取出反应液，反应液至1L四口反应瓶中升温蒸馏甲醇，蒸馏结束，向反应瓶中加入600ml水，搅拌打浆半小时，降温至20℃以下过滤，固体烘干得到4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶20.4g，收率86.2％。
实施例2：
一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)500mL四口反应瓶中加入300ml水、28％的氨水32.7g，搅拌下加入4,6-二氯嘧啶-5-甲酸40g，然后保温50℃，反应12小时，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸；
(2)反应结束后，用盐酸调节4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸的pH至3，通入氯气约15g，通氯气过程控制温度在10～40℃之间，通氯气结束，用液碱调节pH至4～5，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酸潮品；
(3)在2L压力反应釜中加入1000ml水，投入步骤(2)得到的4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酸潮品，升温至110℃，反应4小时，反应完毕降温泄压，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶潮品，80℃干燥得到27.6g的4-氨基-2,6-二氯嘧啶干品，总收率81.2％；
(4)在2L压力反应釜中加入500g甲醇、30％甲醇-甲醇钠溶液71.4g，再加入25g步骤(3)制得的4-氨基-2,6-二氯嘧啶，密闭压力釜，升温至80℃，保温反应6小时，反应结束，降温泄压，取出反应液，反应液至1L四口反应瓶中升温蒸馏甲醇，蒸馏结束，向反应瓶中加入600ml水，搅拌打浆半小时，降温至20℃以下过滤，固体烘干得到4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶20.5g，收率86.7％。
实施例3：
一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)500mL四口反应瓶中加入300ml水、28％的氨水32.7g，搅拌下加入4,6-二氯嘧啶-5-甲酸40g，然后保温50℃，反应12小时，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸；
(2)反应结束后，用盐酸调节4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸的pH至3，通入氯气约15g，通氯气过程控制温度在10～40℃之间，通氯气结束，用液碱调节pH至4～5，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酸潮品；
(3)在2L压力反应釜中加入1000ml水，投入步骤(2)得到的4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酸潮品，升温至110℃，反应4小时，反应完毕降温泄压，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-氯嘧啶潮品，80℃干燥得到27.6g的4-氨基-2,6-二氯嘧啶干品，总收率81.2％；
(4)在2L压力反应釜中加入500g甲醇、30％甲醇-甲醇钠溶液71.4g，再加入25g步骤(3)制得的4-氨基-2,6-二氯嘧啶，密闭压力釜，升温至120℃，保温反应5小时，反应结束，降温泄压，取出反应液，反应液至1L四口反应瓶中升温蒸馏甲醇，蒸馏结束，向反应瓶中加入600ml水，搅拌打浆半小时，降温至20℃以下过滤，固体烘干得到4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶21.6g，收率91.4％。
实施例4：
一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)500mL四口反应瓶中加入300ml水、28％的氨水32.7g，搅拌下加入4,6-二氯嘧啶-5-甲酸40g，然后保温50℃，反应12小时，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸；
(2)反应结束后，用盐酸调节4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸的pH至3，通入氯气约15g，通氯气过程控制温度在10～40℃之间，通氯气结束，用液碱调节pH至4～5，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸潮品；
(3)在2L压力反应釜中加入1000ml水，投入步骤(2)得到的4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸潮品，升温至110℃，反应4小时，反应完毕降温泄压，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-氯嘧啶潮品，80℃干燥得到27.6g的4-氨基-2,6-氯嘧啶干品，总收率81.2％；
(4)在2L压力反应釜中加入500g甲醇、30％甲醇-甲醇钠溶液71.4g，再加入25g步骤(3)制得的4-氨基-2,6-氯嘧啶，密闭压力釜，升温至100℃，保温反应3小时，反应结束，降温泄压，取出反应液，反应液至1L四口反应瓶中升温蒸馏甲醇，蒸馏结束，向反应瓶中加入600ml水，搅拌打浆半小时，降温至20℃以下过滤，固体烘干得到4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶21.1g，收率89.3％。
实施例5：
一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)500mL四口反应瓶中加入300ml水、28％的氨水30g，搅拌下加入4,6-二氯嘧啶-5-甲酸40g，然后保温40℃，反应10小时，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸；
(2)反应结束后，用盐酸调节4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸的pH至3，通入氯气约15g，通氯气过程控制温度在10～40℃之间，通氯气结束，用液碱调节pH至4～5，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸潮品；
(3)在2L压力反应釜中加入1000ml水，投入步骤(2)得到的4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸潮品，升温至140℃，反应3小时，反应完毕降温泄压，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-氯嘧啶潮品，80℃干燥得到27.5g的4-氨基-2,6-氯嘧啶干品，总收率80.9％；
(4)在1L四口反应釜中加入500g甲醇、30.5g氢氧化钠，再加入25g步骤(3)制得的4-氨基-2,6-氯嘧啶，升温至回流反应，回流反应温度为64℃，反应时间18小时，反应结束，改蒸馏，蒸除甲醇，蒸馏结束，向反应瓶中加入600ml水，搅拌打浆半小时，降温至20℃以下过滤，固体烘干得到4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶19.5g，收率82.4％。
实施例6：
一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)500mL四口反应瓶中加入300ml水、28％的氨水30g，搅拌下加入4,6-二氯嘧啶-5-甲酸40g，然后保温35℃，反应10小时，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸；
(2)反应结束后，用盐酸调节4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸的pH至3左右，通入氯气约15g，通氯气过程控制温度在10～40℃之间，通氯气结束，用液碱调节pH至4～5，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸潮品；
(3)在2L压力反应釜中加入1000ml水，投入步骤(2)得到的4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸潮品，升温至130℃，反应3.5小时，反应完毕降温泄压，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-氯嘧啶潮品，80℃干燥得到27.5g的4-氨基-2,6-氯嘧啶干品，总收率80.9％；
(4)在1L四口反应釜中加入500g甲醇、61g氢氧化钠，再加入25g步骤(3)制得的4-氨基-2,6-氯嘧啶，升温至回流反应，回流反应温度为67℃，反应时间为24小时，反应结束，改蒸馏，蒸除甲醇，蒸馏结束，向反应瓶中加入600ml水，搅拌打浆半小时，降温至20℃以下过滤，固体烘干得到4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶19.8g，收率83.7％。
实施例7：
一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)500mL四口反应瓶中加入300ml水、28％的氨水30g，搅拌下加入4,6-二氯嘧啶-5-甲酸40g，然后保温35℃，反应10小时，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸；
(2)反应结束后，用盐酸调节4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸的pH至3左右，通入氯气约15g，通氯气过程控制温度在10～40℃之间，通氯气结束，用液碱调节pH至4～5，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸潮品；
(3)在2L压力反应釜中加入1000ml水，投入步骤(2)得到的4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸潮品，升温至130℃，反应3.5小时，反应完毕降温泄压，20℃以下过滤得到4-氨基-2,6-氯嘧啶潮品，80℃干燥得到27.5g的4-氨基-2,6-氯嘧啶干品，总收率80.9％；
(4)在1L四口反应釜中加入500g甲醇、61g氢氧化钠，再加入25g步骤(3)制得的4-氨基-2,6-氯嘧啶，升温至回流反应，回流反应温度为67℃，反应时间为12小时，反应结束，改蒸馏，蒸除甲醇，蒸馏结束，向反应瓶中加入600ml水，搅拌打浆半小时，降温至20℃以下过滤，固体烘干得到4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶18.9g，收率79.9％。
产物检测：将发明实施例制备的产物分别进行氢谱分析和碳谱分析，产物结构如下：
根据图1氢谱分析，可以确定(d6-DMSO)：6.60(m,2H)为氨基氢,5.43(m,1H)为嘧啶环氢,3.77-3.79(m,6H)为甲基氢，因此，本发明实施例所得产物中氢原子归属与4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶相同。
根据图2碳谱分析，可以确定(d6-DMSO)：171.1为4位碳，166.7为6位碳，165.0为2位碳，79.2为5位碳，53.0和53.5为7位8位碳，因此，本发明实施例所得产物中碳原子归属与4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶相同。
根据图3质谱分析，可以确定[M+H]为156，分子量为155，与4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的相对分子质量一致。
Claims (9)
1.一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)氨解反应：将4,6-二氯嘧啶-5-甲酸投入到氨水中进行氨解反应，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸；
(2)氯化反应：将步骤(1)制得的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸溶于稀酸水，然后加入氯化试剂氯化得到4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸；
(3)脱羧反应：在溶剂中，将步骤(2)中制得的4-氨基-2,6-氯嘧啶-5-甲酸经高温脱羧得到4-氨基-2,6-氯嘧啶；
(4)甲氧化反应：将步骤(3)制得的4-氨基-2,6-氯嘧啶投入甲氧基化试剂中，经甲氧化反应得到4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中4,6-二氯嘧啶与氨的摩尔比为1:1.1～1.6。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中的反应温度为30～50℃，反应时间为6～12小时。
4.根据权利要求1所述的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的氯化试剂为氯气，反应温度为10～40℃。
5.根据权利要求1所述的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(3)中的溶剂为水，反应温度为110～150℃，反应时间为2～4小时。
6.根据权利要求1所述的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(4)中的甲氧基化试剂为甲醇-甲醇钠溶液或甲醇-氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求6所述的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(4)中的反应条件为带压反应或者回流反应；反应条件为带压反应时，反应温度为80～120℃，反应时间为3～6小时；反应条件为回流反应时，反应温度为64～67℃，回流反应时间为12～24小时。
8.根据权利要求7所述的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(4)中的反应条件为带压反应时，步骤(3)制得的4-氨基-2,6-氯嘧啶与甲醇钠或氢氧化钠的摩尔比为1:2.1～2.6。
9.根据权利要求7所述的4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(4)中的反应条件为回流反应时，4-氨基-2,6-氯嘧啶与甲醇钠或氢氧化钠的摩尔比为1:5～10。
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