CN114014815B - 一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种对环境友好的4‑氨基‑2，6‑二甲氧基嘧啶的制备方法，以2‑甲氧基甲脒和氰基乙酸甲酯为初始原料，再无溶剂条件下进行环合反应得到4‑氨基‑2‑甲氧基‑6‑羟基嘧啶，经过三氯氧磷氯化反应得到4‑氨基‑2‑甲氧基‑6‑氯嘧啶，在经过甲氧化反应得到目标产物4‑氨基‑2，6‑二甲氧基嘧啶，反应步骤少，工艺操作更简单，产率有保障，适合工业化生产。本发明的制备方法，无需使用大量溶剂，在无溶剂条件下反应，安全性高，对环境友好。三氯氧磷使用量较小，并对过量的三氯氧磷进行回收处理，从而减小了废水处理的成本，对环境污染小。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法。
背景技术
磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)是体内外抗菌作用最强的磺胺类药物，主要通过抑制细菌二氢叶酸合成酶而起到杀菌作用。具有抗菌、杀原虫双重功效，对弓形虫、附红细胞体、住白细胞原虫病、球虫病及革兰氏阳性菌和阴性菌等均有显著疗效，具备良好的市场前景。而4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶则是磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)的关键中间体，4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，CAS号：3289-50-7，化学式为C6H9O2N3，分子量155.15，淡黄色粉末，其结构如下：
巴比妥酸法是较为早期提出的一种合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的方法，其反应过程如下：
巴比妥酸法是用三氯氧磷作用于巴比妥酸生成三氯嘧啶，然后再进行氨化可得4-氨基-2,6-二氯嘧啶和2-氨基-2,6-二氯嘧啶，两者分离后进行甲氧基化，得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，或者不分离氨化产物直接甲氧基化再进行分离。但2，4，6-三氯嘧啶氨化过程中选择性较差只有1/3产物是4-氨基-2，6-二氯嘧啶，另外的2/3的副产物为2-氨基-4，6-二氯嘧啶，其分离提纯困难，最后的产率较低。因此，该方法在工业化生产无意义。
另有《医药工业》(1960，15(2))报道了以氰基乙酸甲酯与尿素为原料合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的方法，其反应过程如下：
该方法是利用氰基乙酸甲酯与尿素缩合后，三氯氧膦氯化后，再经甲醇钠得到4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。但该方法在合成过程有两个羟基需要氯化，因此显著增加了三氯氧磷的使用量，而三氯氧磷是一种高毒性的物质，大量使用加剧了安全隐患，也增加了环境污染的问题。
基于上述合成方法的局限性，现有专利技术也公开了一些不同的合成方法，如申请号为CN201811268244.2的中国发明专利，提出了一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其反应过程如下：
该专利技术是以丙二腈为原料，质子化醚化，腈基化，路易斯酸催化的质子化关环获得4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶。该方法避免了采用三氯氧磷造成的安全和环境污染的问题，但对反应条件要求苛刻，用到的氨基腈仍然是毒性较大的原料，同样存在自身分子内反应，存在分离提纯难，增加了工艺难度的问题。
另外也有利用4,6-二氯嘧啶-5-甲酸为原料，经氨解、氯化、脱羧、甲氧基化得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的方法，其反应过程如下：
但该方法的原料4,6-二氯嘧啶-5-甲酸价格较高，且该方法的反应步骤长，成本高，还需要用到氯气，也存在一定安全风险。
可见，现有技术对合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的方法进行了诸多研究和改进，但仍然有寻求提高安全环保性、简化工艺、降低成本、提高收率等方面的需求和改进的空间。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，对环境友好，生产安全性高。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法，包括如下步骤：
(1)环合反应：向反应容器中加入2-甲氧基甲脒和氰基乙酸甲酯，搅拌均匀，无溶剂条件下，加热环化反应，反应结束后，冷却到室温，析出固体，过滤，干燥，得到4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶；
(2)氯化反应：向反应容器中加入步骤(1)得到的4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶，加入三氯氧磷，加热氯化反应，反应结束后减压回收过量的三氯氧磷，将剩余的产物缓慢加入到冰水中，加入pH值调节剂调节至一定pH值，析出固体，过滤，干燥，得到4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶；
(3)甲氧化反应：向反应容器中加入步骤(2)得到的4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶，加入甲醇混合，继续加入甲醇钠，回流加热甲氧化反应，反应结束后蒸除甲醇，加入冰水搅拌，过滤，干燥，得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶。
其合成路线如下：
一种优选的实施方式中，步骤(1)中所述2-甲氧基甲脒和氰基乙酸甲酯的摩尔比为1:1。
一种优选的实施方式中，步骤(1)中所述环化反应的反应温度为75-90℃，反应时间为6-8h。
进一步优选的，上述环化反应的反应温度为80℃，反应时间为6h。
一种优选的实施方式中，步骤(2)中所述pH值调节剂为碳酸氢钠溶液，所述碳酸氢钠溶液的pH值为4-5，加入碳酸氢钠溶液调节的后pH值为8-10。
一种优选的实施方式中，步骤(2)中所述4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:2-1:4。
一种优选的实施方式中，步骤(2)中所述氯化反应的反应温度为85-95℃，反应时间为3.5-6h。
进一步优选的，所述氯化反应的反应温度为90℃，反应时间为4h。
一种优选的实施方式中，步骤(3)中所述4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶和甲醇钠的摩尔比为1:1.1-1:1.4。
一种优选的实施方式中，步骤(3)中所述甲醇的添加比例为1:7-1:10。
一种优选的实施方式中，步骤(3)中所述甲氧化反应的反应温度为55-65℃，反应时间为9.5-10.5h。
进一步优选的，所述甲氧化反应的反应温度为60℃，反应时间为10h。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，以2-甲氧基甲脒和氰基乙酸甲酯为初始原料，再无溶剂条件下进行环合反应得到4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶，经过三氯氧磷氯化反应得到4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶，在经过甲氧化反应得到目标产物4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶，反应步骤少，工艺操作更简单，产率有保障，适合工业化生产，为生产制备4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶提供了新的路径。
本发明的制备方法，一方面无需使用大量溶剂，在无溶剂条件下反应，安全性高，对环境友好。另一方面三氯氧磷使用量较小，且由于反应环境和性质不同，能够相对简单的对过量的三氯氧磷进行回收处理，从而减小了废水处理的成本，对环境污染小。
附图说明
图1为实施例3制备得到的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的核磁氢谱图；
图2为实施例3制备得到的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的气质联用谱图。
图3为实施例3制备得到的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的质谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法，包括如下步骤：
(1)在500mL四口反应瓶中加入2-甲氧基甲脒49g和氰基乙酸甲酯66g，搅拌均匀，加热到80℃，环化反应6h。反应结束后，冷却到室温，析出固体，过滤，得到4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶80.8g，收率为86％。
(2)将步骤(1)得到的4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶80.8g加入到含有三氯氧磷323.2g的1L的三口烧瓶中，加热到90℃，氯化反应4h后，减压回收过量的三氯氧磷后，剩余的产物缓慢加入到冰水中，采用pH值为4的碳酸氢钠溶液调节至pH值为8，析出的固体过滤，干燥，得到4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶73.8g，收率为81％。
(3)在干燥的500L的反应瓶中加入步骤(2)得到的4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶40g，加入甲醇300ml混合，继续加入甲醇钠21.0g，加热到80℃，回流10h后，蒸除甲醇，加入冰水搅拌，过滤后，干燥，得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶33.5g，收率为86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.45(s,1H),4.91(s,2H),3.89(s,3H),3.88(3,3H)。
实施例2
一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法，包括如下步骤：
(1)在500mL四口反应瓶中加入2-甲氧基甲脒49g和氰基乙酸甲酯66g，搅拌均匀，加热到80℃，环化反应6h。反应结束后，冷却到室温，析出固体，过滤后，得到4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶78.9g，收率为84％。
(2)将步骤(1)得到的4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶78.9g加入到含有三氯氧磷315.8g的1L的三口烧瓶中，加热到90℃，氯化反应4h后，减压回收过量的三氯氧磷后，剩余的产物缓慢加入到冰水中，采用pH值为5的碳酸氢钠溶液调节至pH值为8，析出的固体过滤，干燥，得到4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶71.1g，收率为80％。
(3)在干燥的500L的反应瓶中加入步骤(2)得到的4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶40g，加入甲醇300ml混合，继续加入甲醇钠21g，加热到80℃，回流10h后，蒸除甲醇后，加入冰水搅拌，过滤后，干燥，得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶33.1g,收率为85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.45(s,1H),4.91(s,2H),3.89(s,3H),3.88(3,3H)。
实施例3
一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法，包括如下步骤：
(1)在500mL四口反应瓶中加入2-甲氧基甲脒49g和氰基乙酸甲酯66g，搅拌均匀，加热到60℃，环化反应6h。反应结束后，冷却到室温，析出固体，过滤后，得到4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶，收率为63％。
(2)将步骤(1)得到的4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶59.2g加入到含有三氯氧磷265g的1L的三口烧瓶中，加热到90℃，氯化反应4h后，减压回收过量的三氯氧磷后，剩余的产物缓慢加入到冰水中，采用pH值为4的碳酸氢钠溶液调节至pH值为10，析出的固体过滤，干燥，得到4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶54.7g，收率为82％。
(3)在干燥的500mL的反应瓶中加入步骤(2)得到的44-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶40g，加入甲醇300ml混合，继续加入甲醇钠21g，加热到80℃，回流10h后，蒸除甲醇后，加入冰水搅拌，过滤后，干燥，得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶33.9g,收率为87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.45(s,1H),4.91(s,2H),3.89(s,3H),3.88(3,3H)。
实施例4
一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法，包括如下步骤：
(1)在500mL四口反应瓶中加入2-甲氧基甲脒49g和氰基乙酸甲酯66g，搅拌均匀，加热到90℃，环化反应6h。反应结束后，冷却到室温，析出固体，过滤后，得到4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶79.9g，收率为85％。
(2)将步骤(1)得到的4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶79.9g加入到含有三氯氧磷319.6g的1L的三口烧瓶中，加热到90℃，氯化反应4h后，减压回收过量的三氯氧磷后，剩余的产物缓慢加入到冰水中，采用pH值为5的碳酸氢钠溶液调节至pH值为10，析出的固体过滤，干燥，得到4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶72.9g，收率为81％。
(3)在干燥的500mL的反应瓶中加入步骤(2)得到的4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶40g，加入甲醇300ml混合，继续加入甲醇钠21g，加热到90℃，回流10h后，蒸除甲醇后，加入冰水搅拌，过滤后，干燥，得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶33.5g,收率为86％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.45(s,1H),4.91(s,2H),3.89(s,3H),3.88(3,3H)。
以实施例3得到的产物为样本，分别进行氢谱分析和碳谱分析，结果如下：
根据图1氢谱分析，得到的数据为：(400MHz，溶剂CDCl3)δ5.45(s,1H),4.91(s,2H),3.89(s,3H),3.88(3,3H)，由此可以说明本发明实施例3所得到的产物样本中氢原子归属与4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶相同。
根据图2的气质联用谱图分析可以看出，该样品分别有两个峰，1峰占比94.061％，2峰占比5.939％，1峰为溶剂峰，2峰为样本峰，没有其余杂质峰，由此可知，实施例3的产物纯度高。
图3是在图2的气质联用分析基础上进一步进行的质谱分析，从结果可以看出，排除作为溶剂的二氯甲烷后，实施例3所得到的产物样本的M为155，与4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的相对分子质量相同。
要说明的是，本文中尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (2)
1.一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）环合反应：向反应容器中加入2-甲氧基甲脒和氰基乙酸甲酯，搅拌均匀，无溶剂条件下，加热环化反应，反应结束后，冷却到室温，析出固体，过滤，干燥，得到4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶，所述2-甲氧基甲脒和氰基乙酸甲酯的摩尔比为1:1，所述环合反应的反应温度为75-90℃，反应时间为6-8h；
（2）氯化反应：向反应容器中加入步骤（1）得到的4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶，加入三氯氧磷，加热氯化反应，反应结束后减压回收过量的三氯氧磷，将剩余的产物缓慢加入到冰水中，加入pH值调节剂调节至pH值为8-10，析出固体，过滤，干燥，得到4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶，所述4-氨基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:2-1:4，所述氯化反应的反应温度为85-95℃，反应时间为3.5-6h；
（3）甲氧化反应：向反应容器中加入步骤（2）得到的4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶，加入甲醇混合，继续加入甲醇钠，回流加热甲氧化反应，反应结束后蒸除甲醇，加入冰水搅拌，过滤，干燥，得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶，所述4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶和甲醇钠的摩尔比为1:1.1-1:1.4，所述甲氧化反应的反应温度为55-65℃，反应时间为9.5-10.5h。
2.根据权利要求1所述的一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述pH值调节剂为碳酸氢钠溶液，所述碳酸氢钠溶液的pH值为4-5。
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| GR01 | Patent grant | ||
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