CN105646373B - 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105646373B CN105646373B CN201610089718.1A CN201610089718A CN105646373B CN 105646373 B CN105646373 B CN 105646373B CN 201610089718 A CN201610089718 A CN 201610089718A CN 105646373 B CN105646373 B CN 105646373B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- dimethoxypyridin
- sodium
- preparation
- acetone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种有机合成方法，尤其涉及一种4‑氨基‑2,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法。该方法以氰乙酸甲酯、尿素、甲醇钠为原料环合制得4‑氨基‑2,6‑二羟基嘧啶钠盐。再用硫酸二甲酯甲基化，一锅法制得4‑氨基‑2,6‑二甲氧基嘧啶。本发明简化了工艺路径，改善了反应条件，提高了产品质量与收率，同时大幅减少了三废，为工业化生产提供了一条绿色可行的方案。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
现有的合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的方法有以下两种：
一是以巴比妥酸为原料，先用三氯氧磷氯化生成三氯嘧啶，然后再进行氨化，得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶和2-氨基-4,6-二氯嘧啶，前者约占1/3,后者约占2/3，分离后，再进行甲氧基化，即得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶；或不分离氨化产物，直接进行甲氧基化，再进行分离。该法产生的中间体三氯嘧啶毒性较大，而且生成大量异构体，分离困难，总收率较低。二是以氰乙酸乙酯、尿素、乙醇钠为原料，环合制得4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐。再经酸化、氯化、甲氧基化制得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。该法原料相对廉价易得，收率适中，是国内主流生产工艺。但该工艺生成的4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐极易水解开环。因此，工业化生产上，得到酸化产物4-氨基-2,6-二羟基嘧啶收率只有80%左右（以氰乙酸乙酯计）。该法氯化过程用过量的三氯氧磷作氯化试剂和溶剂，而过量的三氯氧磷不仅会加剧副产物4-氨基-2,6-二氯嘧啶磷酰二氯的生成，且遇水容易爆炸，给生产带来安全隐患。另外，更加不利的是，酸化、氯化过程会产生大量有颜色、强酸性、含盐、含磷废水（一吨产品产生废水约35～40吨），环保压力大。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种环境友好、工艺简便、高收率、高质量、低成本制备4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的方法。本发明采用了下述方案：向容器中加入尿素与甲醇钠甲醇溶液，滴加氰乙酸甲酯，在回流状态下环合，保温3～7小时，保温毕，控制温度≤80℃，常压蒸甲醇，至无馏出物。再负压蒸甲醇，直至负压≤-0.09MPa，无馏出物为止。得4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐。向上述制得的4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐中加入无水碳酸钾、丙酮，搅拌滴加硫酸二甲酯，在回流状态下保温5～15小时。保温毕，控制温度≤70℃，常压蒸丙酮至无馏出物，后开负压蒸丙酮，直至容器内负压≤-0.09MPa，无馏出物为止。再加入与丙酮等重量的水，用碱调PH至7.0～9.0，充分搅拌，冷却到5℃～10℃抽滤，经水洗、干燥，得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。收率80%以上，含量可达98.0%。反应方程式如下：
本发明的特点是：
1、工艺简便，设备简单。省掉了传统工艺中的酸化、氯化工序，只需环合，甲基化两步即可制得成品。而且所有反应可在同一容器中进行，降低了对设备的要求。2、收率有大幅提高。因4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐在水中很容易开环水解，致使原工艺收率不高。而本发明生成的4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐不需分离，可直接参与下步反应，从而避免其开环水解。3、省去氯化工序，降低生产成本的同时，极大改善了操作环境。4、大幅减少了污染物排放。原工艺中酸化、氯化、甲氧基化工序都产生大量废水，综合处理过程复杂，处理成本较高。而本发明只有甲基化工序产生废水，且反应生成的废盐多数已经滤除。致使废水量大大减少，而且可生化性很高，可直接进废水生化系统进行处理。综上知，本发明不但简化了工艺路径，降低了生产成本，改善了操作环境，而且大幅减少了污染物的排放，为工业化生产提供了一条绿色可行的方案。具体实施方式如下：下面结合具体实例对本发明做一个详细的说明。在2000L的干燥反应釜中加入140kg尿素和甲醇钠甲醇溶液（甲醇钠含量50%）260kg，开搅拌，滴加氰乙酸甲酯125kg，加完升温，保持回流状态下65～70℃保温5小时，保温毕，在80℃以内先常压、后负压蒸除甲醇至干。冷却得4-氨基-2,6-二羟基钠盐。加入无水碳酸钾80kg，丙酮1000kg，然后滴加硫酸二甲酯350kg，回流状态保温10小时。保温毕，冷却到45℃～50℃，压滤除废盐，滤清液70℃以内先常压、再负压蒸除丙酮至干。加入1000kg水，搅拌加碳酸钠调节PH值到8.0，降温到10℃，抽滤。水洗，烘干得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶167.5kg。含量为98.4%，收率为86.3%（以氰乙酸甲酯计）。在2000L的干燥反应釜中加入120kg尿素和甲醇钠甲醇溶液（甲醇钠含量35%）360kg，开搅拌，滴加氰乙酸甲酯125kg，加完升温，保持回流状态下65～70℃保温4小时，保温毕，在80℃以内先常压、后负压蒸除甲醇至干。冷却得4-氨基-2,6-二羟基钠盐。加入无水碳酸钾60kg，丙酮800kg，然后滴加硫酸二甲酯320kg，回流状态保温8小时。保温毕，冷却到45℃～50℃，压滤除废盐，滤清液70℃以内先常压、再负压蒸除丙酮至干。加入800kg水，搅拌加碳酸氢钠调节PH值到8.0，降温到10℃，抽滤。水洗，烘干得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶156.6g。含量为98.0%，收率为80.7%（以氰乙酸甲酯计）。
Claims (5)
1.一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
a)向容器中加入尿素与甲醇钠甲醇溶液，滴加氰乙酸甲酯，保温环合；保温毕，先常压蒸甲醇，再负压蒸馏至干，得4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐；
b)向上述制得的4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐中加入碳酸钾、丙酮，再滴加硫酸二甲酯，回流保温；保温毕，降温到45℃～50℃，滤除废盐；滤清液先常压蒸馏，再负压蒸馏丙酮至干；蒸馏毕，加入与丙酮等重量的水，边搅拌边加入碱调pH值至7.0～9.0；再经冷却，抽滤，水洗，干燥，得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶；
a)步骤中所述保温温度为50～80℃，保温时间为5～7小时，蒸馏温度≤80℃，负压≤-0.09MPa；
b)步骤中所述的保温温度为50～70℃，保温时间为5～15小时，蒸馏温度≤70℃，负压≤-0.09MPa。
2.如权利要求1所述的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于a)步骤中所述的甲醇钠甲醇溶液浓度为20％～60％。
3.如权利要求1所述的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于a)步骤中所述氰乙酸甲酯、尿素、甲醇钠的摩尔比为1:1.5～2.0:1.9～2.1。
4.如权利要求1所述的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于b)步骤中所述的4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐、硫酸二甲酯、碳酸钾、丙酮的摩尔比为1:2.0～2.5:0.1～1:5～50。
5.如权利要求1所述的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于b)步骤中所述的碱为碳酸钠或碳酸氢钠。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610089718.1A CN105646373B (zh) | 2016-02-18 | 2016-02-18 | 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610089718.1A CN105646373B (zh) | 2016-02-18 | 2016-02-18 | 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105646373A CN105646373A (zh) | 2016-06-08 |
| CN105646373B true CN105646373B (zh) | 2018-05-29 |
Family
ID=56488533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610089718.1A Expired - Fee Related CN105646373B (zh) | 2016-02-18 | 2016-02-18 | 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105646373B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108929278A (zh) * | 2017-05-27 | 2018-12-04 | 江苏天和制药有限公司 | 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 |
| CN107721938A (zh) * | 2017-11-12 | 2018-02-23 | 王微 | 一种干炒法制备4‑氨基‑2,6‑二羟基嘧啶的方法 |
| CN109232441B (zh) * | 2018-08-30 | 2021-08-24 | 南京工业大学 | 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 |
| CN109293582B (zh) * | 2018-10-29 | 2020-07-31 | 江苏天和制药有限公司 | 一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法 |
| CN114014815B (zh) * | 2021-12-06 | 2023-05-30 | 浙江科技学院 | 一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL100350C (zh) * | 1957-03-26 | |||
| CN102898382B (zh) * | 2012-11-07 | 2015-01-28 | 东南大学 | 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成方法 |
| CN105037205B (zh) * | 2015-07-01 | 2017-03-01 | 湖北志诚化工科技有限公司 | 一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐的制备新方法 |
-
2016
- 2016-02-18 CN CN201610089718.1A patent/CN105646373B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105646373A (zh) | 2016-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105646373B (zh) | 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 | |
| US7511140B2 (en) | Process for preparing the calcium salt of rosuvastatin | |
| US8394961B2 (en) | Method for the preparation of dabigatran | |
| CN106397337B (zh) | 一种合成4,6-二羟基嘧啶的后处理方法 | |
| CN103980253B (zh) | 一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法 | |
| CN104628773A (zh) | (r)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法 | |
| CN104672281A (zh) | 一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法 | |
| CN104650093B (zh) | 一种西地那非类似物的合成方法 | |
| JP2019081758A (ja) | アゾキシストロビンの調製方法 | |
| CN103896858B (zh) | 胞嘧啶的制备工艺 | |
| CN104844525A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法 | |
| CN107162987A (zh) | 一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物 | |
| CN101851229A (zh) | N-取代吡啶酰基-n-取代嘧啶基硫脲衍生物及其制备和应用 | |
| CN109824602B (zh) | 4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法 | |
| CN102250016B (zh) | 一种4,5,6-三氯嘧啶的制备方法 | |
| CN111943937A (zh) | 三苯基坎地沙坦的合成方法 | |
| CN104496825B (zh) | 2-氟乙胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN108409557A (zh) | 布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用 | |
| CN110218192B (zh) | 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 | |
| CN106187912A (zh) | 一种4,6‑二氯嘧啶的生产工艺 | |
| CN103896859B (zh) | 合成胞嘧啶的工艺 | |
| CN111303045A (zh) | 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 | |
| CN105859636A (zh) | 一种以4,6-二羟基嘧啶为中间体的4,6-二氯嘧啶的合成方法 | |
| CN106866547B (zh) | 2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶的合成方法 | |
| CN105111193B (zh) | 一种拉帕替尼的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180529 Termination date: 20190218 |