CN105111193B - 一种拉帕替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉帕替尼的制备方法，尤其是本发明的合成方法中利用起始原料2‑氨基‑5‑碘苯甲酸与环合试剂制得中间体6‑碘‑3，4‑二氢喹唑啉‑4‑酮(Ⅲ)，该中间体6‑碘‑3，4‑二氢喹唑啉‑4‑酮(Ⅲ)在硫代试剂、卤代甲烷条件下生成喹唑啉硫醚(Ⅴ)，再进一步合成目标分子。该反应使得终产品拉帕替尼收率提高，避免了不稳定中间体4‑氯代喹唑啉产物的生成，同时也避免了具有腐蚀性三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂的使用，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种拉帕替尼的制备方法。
背景技术
拉帕替尼(Lapatinib)是由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研发的小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，属于表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体-2(ErbB2)的双重抑制剂。拉帕替尼于2007年3月13日和12月14日分别由美国食品药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)审核并批准上市，商品名为Tykerb(泰克泊)，用于治疗晚期或者转移性乳腺癌。拉帕替尼具有结构式(I)和化学名称N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺。
目前拉帕替尼有几种不同专利路线的报道：
1)专利WO05046678、WO020255报道的拉帕替尼及相关中间体的制备方法。已知合成路线中采用6-卤代-喹唑啉-4-酮(b)为原料，与三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂制得的中间体6-卤代-氯喹唑啉(c)，该中间体具有不稳定性，且使用的氯代试剂对环境有污染。
其中:X＝l或Br；Y＝-B(OH)2或-SnR1 3；
2)专利WO993514报道以2-氯-4-硝基苯酚为起始原料，经加成、催化氢化、取代、stille偶联、胺化还原等反应制备得到拉帕替尼的方法，其合成路线如下所示：
该反应使用剧毒且不易得到的有机杂芳基锡烷试剂5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基甲锡烷基)-呋喃，生产过程污染环境、安全风险难控制。
3)专利WO2005120504A2报道以4-氯-6-碘喹唑啉为起始原料，使用5-甲酰基呋喃-2-硼酸替代剧毒的锡烷基呋喃化合物来制备拉帕替尼的方法，其合成路线如下所示：
此方法虽然解决了剧毒的锡烷基呋喃化合物污染环境问题，但因硼酸基不稳定性，在有机溶解度偏低等问题，导致偶合产物收率降低。
目前拉帕替尼的制备方法，尽管侧链链接和喹唑啉成环有许多方法，且先后次序各不相同，但喹唑啉母核与苯胺衍生物的缩合均是通过其氯代物来实现的。由于氯代反应必须涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染、降低生产成本和提高收率新的拉帕替尼的制备方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种拉帕替尼的制备方法，该制备方法工艺简单，原料易得，环境友好，操作可控，收率及纯度较高，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种拉帕替尼的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
a、起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸(Ⅱ)，与环合试剂反应制得中间体6-碘-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(Ⅲ)；
b、6-碘-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(Ⅲ)在硫代试剂与有机溶剂条件下加热回流反应生成化合物Ⅳ；
c、化合物Ⅳ在醇钠溶液、CH3X条件下生成化合物Ⅴ，X为Cl、Br或I；
d、化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在有机溶剂中反应生成化合物Ⅶ。
e、化合物Ⅶ与化合物Ⅷ在极性有机溶剂与碱条件下生成目标产物拉帕替尼。
其中，所述步骤a环合试剂为甲酰胺、甲酸胺或甲脒的盐，优选甲酰胺。反应温度范围100-200℃，优选温度160～180℃。
步骤b所述的硫代试剂为五硫化二磷、硫脲、硫化钠或硫化氢，优选五硫化二磷；所述的有机溶剂为吡啶、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷。
步骤c所述的反应温度为25-60℃。
步骤d所述的有机溶剂为异丙醇、正丙醇、乙醇、甲苯或二甲苯；化合物Ⅳ与化合物Ⅴ摩尔比为1:1～3。
步骤e所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、甲苯或乙醇；所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、氟化铯或碳酸铯。
相比于现有技术，本发明的优点在于：
(1)所用起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸市场易得，一步环合制得6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)，减少了反应步骤，降低了生产成本。
(2)化合物6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)先通过硫代试剂生成喹唑啉硫醚(Ⅴ)，再进一步与化合物Ⅵ反应制得中间体Ⅶ，所制得中间体Ⅶ收率提高，避免不稳定中间体4-氯代喹唑啉的产物，同时也避免对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜等氯代反应试剂的使用。
(3)化合物Ⅷ硼酸基改为芳基硼酸酯，稳定性更高，在有机溶剂中溶解度增大，有利于Suzuki偶联反应进行，所得拉帕替尼收率提高到89％以上，适合工业化生产。
其中，化合物Ⅷ合成过程如下：
X＝Cl、Br或I
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)的制备
2-氨基-5-碘苯甲酸(Ⅱ)(6.8g，0.05mol)，与20ml的甲酰胺混合，加热180℃，搅拌反应12h，冷却，倒入冰水中，过滤，水洗涤，得到6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)针状结晶12.6g，收率92.6％，HPLC纯度99.83％。
实施例2
6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)的制备
2-氨基-5-碘苯甲酸(Ⅱ)(6.8g，0.05mol)，与15ml的醋酸甲脒混合，加热160℃，搅拌反应12h，冷却，倒入冰水中，过滤，水洗涤，得到6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)针状结晶12.4g，收率90.9％，HPLC纯度99.56％。
实施例3
6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)的制备
2-氨基-5-碘苯甲酸(Ⅱ)(6.8g，0.05mol)，与20ml的甲酰胺混合，加热100℃，搅拌反应15h，冷却，倒入冰水中，过滤，水洗涤，得到6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)针状结晶11.7g，收率86.7％，HPLC纯度99.72％。
实施例4
6-碘-4-碳硫双键喹唑啉(Ⅳ)制备
6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)(8.1g，0.03mol)与100ml吡啶混合，将其转移到100ml圆底烧瓶中，在五硫化二磷(7.6g，0.06mol)条件下，控制温度100℃，反应时间30分钟。冷至室温，加乙醇搅拌，过滤除去不溶物，溶有产物的母液浓缩，在甲苯中重结晶，得到化合物Ⅳ7.2g，收率83.0％，HPLC纯度99.88％。
实施例5
6-碘-4-碳硫双键喹唑啉(Ⅳ)制备
6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)(8.1g，0.03mol)与60ml N，N-二甲基甲酰胺混合，将其转移到100ml圆底烧瓶中，在硫化钠(4.7g，0.06mol)条件下，控制温度100℃，反应时间30分钟。冷至室温，加乙醇搅拌，过滤除去不溶物，溶有产物的母液浓缩，在甲苯中重结晶，得到化合物Ⅳ6.8g，收率78.5％，HPLC纯度99.86％。
实施例6
6-碘-4-碳硫双键喹唑啉(Ⅳ)制备
6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)(8.1g，0.03mol)与100ml吡啶混合，将其转移到100ml圆底烧瓶中，在五硫化二磷(7.6g，0.06mol)条件下，控制温度80℃，反应时间1小时。冷至室温，加乙醇搅拌，过滤除去不溶物，溶有产物的母液浓缩，在甲苯中重结晶，得到化合物Ⅳ7.0g，收率80.9％，HPLC纯度99.63％。
实施例7
6-碘喹唑啉-4-甲硫醚(Ⅴ)制备
在实施例4反应液中加入100ml甲醇钠溶液(含有NaOH8.0g)，反应温度控制在60℃，碘甲烷慢滴30分钟以上，持续反应5小时，反应结束后加入50ml纯化水、3×150ml乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，再将有机相依次通过50mL饱和食盐水洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到化合物Ⅴ6.5g，收率74.6％，HPLC纯度99.87％。
实施例8
6-碘喹唑啉-4-甲硫醚(Ⅴ)制备
在实施例5反应液中加入100ml甲醇钠溶液(含有NaOH8.0g)，反应温度控制在25℃，碘甲烷慢滴30分钟以上，持续反应5小时，反应结束后加入50ml纯化水、3×150ml乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，再将有机相依次通过50mL饱和食盐水洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到化合物Ⅴ6.7g，收率76.9％，HPLC纯度99.77％。
实施例9
6-碘喹唑啉-4-甲硫醚(Ⅴ)制备
在实施例6反应液中加入100ml甲醇钠溶液(含有NaOH8.0g)，反应温度控制在60℃，氯甲烷慢滴30分钟以上，持续反应3小时，反应结束后加入50ml纯化水、3×150ml乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，再将有机相依次通过50mL饱和食盐水洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到化合物Ⅴ6.2g，收率70.7％，HPLC纯度99.96％。
实施例10
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(Ⅶ)制备
6-碘喹唑啉-4-甲硫醚(Ⅴ)(8.8g，0.03mol)与100ml异丙醇混合，加入3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺(Ⅵ)(21.6g，0.090mol)，控制反应温度20-25℃，加热回流24小时，然后真空浓缩，加入100ml去离子水，采用NaOH调节pH＝8，再加入3×50ml乙酸乙酯进行萃取，有机相用50ml水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，除去残余溶剂，得到化合物Ⅶ12.3g，收率81.3％，HPLC纯度99.93％。
实施例11
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(Ⅶ)制备
6-碘喹唑啉-4-甲硫醚(Ⅴ)(8.8g，0.03mol)与100ml异丙醇混合，加入3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺(Ⅵ)(21.6g，0.090mol)，控制反应温度40-50℃，加热回流15小时，然后真空浓缩，加入100ml去离子水，采用NaOH调节pH＝8，再加入3×50ml乙酸乙酯进行萃取，有机相用50ml水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，除去残余溶剂，得到化合物Ⅶ13.0g，收率85.8％，纯度99.96％。
实施例12
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(Ⅶ)制备
6-碘喹唑啉-4-甲硫醚(Ⅴ)(8.8g，0.03mol)与80ml甲苯混合，3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺(Ⅵ)(14.4g，0.060mol)，控制反应温度40-50℃，加热回流15小时，然后真空浓缩，加入100ml去离子水，采用NaOH调节pH＝8，再加入3×50ml乙酸乙酯进行萃取，有机相用50ml水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，除去残余溶剂，得到化合物Ⅶ12.7g，收率83.6％，纯度99.70％。
实施例13
拉帕替尼(Ⅰ)制备
在氮气保护下，N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(15.1g，0.030mol)加入60mlDMSO、无水碳酸钠(0.060mol)、Pd(dppf)Cl2(100mg)混合，搅拌溶解，加入化合物Ⅷ(17.3g，0.060mol)，维持温度在50℃，反应7小时。TLC分析N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(Ⅶ)反应完全，反应混合物在冰水浴冷却下，用0.1M的氢氧化钾水溶液调节pH值为9左右。分出有机相，水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取后，合并有机相。所得有机相依次用饱和食盐水、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯重结晶，真空干燥后得拉帕替尼(Ⅰ)白色固体14.9g，收率85.7％，HPLC纯度99.56％。
实施例14
拉帕替尼(Ⅰ)制备
在氮气保护下，N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(15.1g，0.030mol)加入90mlDMF、无水磷酸钾(0.060mol)、Pd(dppf)Cl2(100mg)混合，搅拌溶解，加入化合物Ⅷ(17.3g，0.060mol)，维持温度在80℃，反应5小时。TLC分析N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(Ⅶ)反应完全，反应混合物在冰水浴冷却下，用0.1M的氢氧化钾水溶液调节pH值为9左右。分出有机相，水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取后，合并有机相。所得有机相依次用饱和食盐水、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯重结晶，真空干燥后得拉帕替尼(Ⅰ)白色固体15.7g，收率89.8％，HPLC纯度99.98％。
实施例15
拉帕替尼(Ⅰ)制备
在氮气保护下，N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(15.1g，0.030mol)加入100ml甲苯、无水磷酸钾(0.060mol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(100mg)混合，搅拌溶解，加入化合物Ⅷ(17.3g，0.060mol)，维持温度在25℃，反应12小时。TLC分析N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(Ⅶ)反应完全，反应混合物在冰水浴冷却下，用0.1M的氢氧化钾水溶液调节pH值为9左右。分出有机相，水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取后，合并有机相。所得有机相依次用饱和食盐水、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯重结晶，真空干燥后得拉帕替尼(Ⅰ)白色固体14.0g，收率80.5％，HPLC纯度99.73％。
Claims (9)
1.一种拉帕替尼的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸(Ⅱ)，与环合试剂反应，反应完成后冷却，倒入冰水中，过滤，洗涤，得到中间体6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)；
b、6-碘喹唑啉-4-酮(Ⅲ)在硫代试剂与有机溶剂条件下加热回流反应生成化合物Ⅳ；
c、化合物Ⅳ在醇钠溶液、CH3X条件下生成化合物Ⅴ，X为Cl、Br或I；
d、化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在有机溶剂中反应，反应完成后真空浓缩，加入去离子水，采用NaOH调节pH，再加入乙酸乙酯萃取，加入有机相用水洗，并用无水硫酸钠干燥，除去残余溶剂，得到化合物Ⅶ；
e、化合物Ⅶ与化合物Ⅷ在极性有机溶剂与碱条件下生成目标产物拉帕替尼(Ⅰ)；
所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述环合试剂为甲酰胺、甲酸胺或甲脒的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述反应温度为100-200℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述的硫代试剂为五硫化二磷、硫脲、硫化钠或硫化氢。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述的有机溶剂为吡啶、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c所述的反应温度为25-60℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d所述有机溶剂为异丙醇、正丙醇、乙醇、甲苯或二甲苯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d所述化合物Ⅴ与化合物Ⅵ摩尔比为1:1～3。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、氟化铯或碳酸铯。
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