CN102675297A

CN102675297A - 拉帕替尼的制备方法

Info

Publication number: CN102675297A
Application number: CN2012101126239A
Authority: CN
Inventors: 王学海; 李�杰; 李莉娥; 许勇; 乐洋; 胡斌; 胡虹; 田华; 魏威
Original assignee: WUHAN HUMANWELL HEALTHCARE GROUP CO Ltd
Current assignee: Hubei Bio-Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc
Priority date: 2012-04-17
Filing date: 2012-04-17
Publication date: 2012-09-19
Anticipated expiration: 2032-04-17
Also published as: CN102675297B

Abstract

本发明涉及一种制备拉帕替尼的方法。本方法以2-氨基-5-溴苯甲腈和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯为起始原料，经缩合、环合、还原、加成、两次Suzuki反应、脱保护、加成、缩合、脱Boc保护、成盐反应制备得到拉帕替尼。该方法的起始原料易得，工艺操作简单，反应条件温和，无需特殊反应的设备，在制备过程中没有难以分离的化合物，所得中间体及成品都可以通过重结晶得到，适合工业化放大生产。

Description

拉帕替尼的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，涉及本发明涉及拉帕替尼的制备方法。

背景技术

拉帕替尼（lapatinib，化合物1），化学名为N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐一水合物，化学结构如下。

拉帕替尼是一种能够同时靶向人表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)的小分子激酶抑制剂，由英国葛兰素史克公司开发，于2007年3月获得美国FDA批准，用于联合用药：合用卡培他滨治疗过度表达HER2的晚期或转移性乳腺癌，合用来曲唑治疗过度表达HER2、激素受体阳性的转移性乳腺癌绝经期妇女。

然而，目前拉帕替尼的合成方法仍有待改进。

发明内容

本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

WO9935146(葛兰素公司，申请日为1999年1月8日)提出了一种以2-氯-4-硝基苯酚为起始原料，经加成、催化氢化、取代、Suzuki偶联、还原胺化等反应制备得到拉帕替尼的方法，其合成路线如下所示：

在该方法中，醛基是先保护起来，偶联反应完成后再去保护做还原胺化反应，导致反应步骤长；使用了有剧毒且不易得到的有机杂芳基锡烷试剂5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基甲锡烷基)-呋喃，这对于药物中间体的安全生产、药物的安全性以及环保具有很高的风险；另外，药物中间体需进行柱层析分离纯化，导致后处理复杂。

WO2005120504A2(葛兰素公司，申请日为2005年6月1日)提出以4-氯-6-碘喹唑啉为起始原料，且使用5-甲酰基呋喃-2-硼酸替代剧毒的锡烷基呋喃化合物来制备拉帕替尼的方法，其合成路线如下所示：

在该方法中，反应中间产物中的醛基在高温下不稳定，反应过程中容易发生变化，使杂质增多，反应条件不易控制；而且该路线中每步反应步骤都需要进行纯化处理，不仅后处理复杂，而且使用大量的有机溶剂，污染环境，直接增加了工业化的生产难度和生产成本。

CN102295638A(齐鲁制药有限公司，申请日为2010年6月24日)提出了一种拉帕替尼的制备方法，该方法是将5-甲酰基呋喃-2-硼酸、2-甲磺酰基-乙胺、N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺以及催化剂溶于溶剂中，先生成过渡中间体，再加入还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠，还原得到拉帕替尼，其合成路线如下所示：

在该方法中，过渡中间体的反应过程不易控制，不利于工业化生产，而且其中的碘代物中间体在合成中稳定性差，不仅碘易发生消去，且价格贵。

本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。

根据本发明的实施例，本发明提出了一种制备拉帕替尼的制备方法。根据本发明的实施例，该拉帕替尼的制备方法分别以2-氨基-5-溴苯甲腈(化合物2)和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(化合物6)为起始原料，经缩合、环合、还原、加成、两次Suzuki反应、脱保护、加成、缩合、脱Boc保护、成盐反应，制备得到拉帕替尼(化合物1)。需要说明的是，在本文中，所采用的表达方式“化合物N”即在本文中由“化学式N”所表示的化合物，因而“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示的化合物”，在本文中N为1-13的任意整数，即在本发明的合成路线中所标注的化学式编号。

根据本发明的实施例的制备拉帕替尼的方法提供了更适合工业化生产的拉帕替尼的合成路线与制备方法，该合成路线未见文献报道，并且该方法的起始原料易得，工艺操作简单，反应条件温和，无需特殊反应的设备，在制备过程中没有难以分离的化合物，所得中间体及成品都可以通过重结晶得到，适合工业化放大生产。

根据本发明的实施例，该制备拉帕替尼的方法包括下列步骤：

化合物2与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(别名为DMF-DMA)经缩合反应得N-(4-溴-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒(化合物3)；

化合物3与3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺(化合物4)发生环合得6-溴-N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-喹唑啉胺(化合物5)；

化合物6经硼氢化钠还原得(5-溴呋喃-2-基)甲醇(化合物7)；

化合物7经1，4-二氢吡喃保护羟基，发生加成反应得(2-(5-溴呋喃-2-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(化合物8)；

化合物8经Suzuki反应得4，4，5，5-四甲基-2-(5-((四氢-2H-吡喃-2-氧基)甲基)呋喃-2-基)-1，3，2-二氧硼戊环(化合物9)；

化合物5与化合物9经Suzuki反应得N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(5-((四氢-2H-吡喃-2-氧基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(化合物10)；

化合物10经脱保护得(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺)-6-喹唑啉基)呋喃-2-基)甲醇(化合物11)；

化合物11经与Tf₂O/TEA(Tf₂O是指三氟甲烷磺酸酐)上otf发生加成反应、再与2-甲磺酰基乙胺(化合物12)进行缩合制得(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺)喹唑啉-6-基)-2-呋喃基)甲基(2-(甲磺酰基)乙基)氨基甲酸(化合物13)；

化合物13先脱Boc保护再成盐，最终得拉帕替尼(化合物1)。

具体地，本发明所述拉帕替尼的合成新路线(在本文中也称为“本发明的合成路线”)如下：

参考该合成路线，根据本发明的具体实施例的合成拉帕替尼的方法包括：

(1)缩合反应

将起始原料2-氨基-5-溴苯甲腈(化合物2)与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛以投料摩尔比为1∶1.2～8.0混合，保持反应温度为40摄氏度～90摄氏度，搅拌反应0.5～4小时后，将反应液旋干，加入醚类有机溶剂搅拌结晶，过滤，得到化合物3。

(2)环合反应

将所得到的化合物3与化合物4以摩尔比为1∶0.98～1.50投料，加入冰醋酸中，保持反应温度为60度～100度(需要说明的是，除非特别指出，在本文中，在表示温度时，所使用的术语“度”均与“摄氏度”可以互换使用)，搅拌0.5～4小时进行环合反应，得到化合物5。

(3)还原反应

将起始原料5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(化合物6)与醇类有机溶剂混合，加入硼氢化钠，化合物6与硼氢化钠的投料摩尔比为1∶2～5，并在持续氮气保护下，保持温度在50摄氏度～100 摄氏度，反应8～15小时，对所得反应液用稀盐酸调节pH为2～3，得到化合物7。

(4)加成反应

将所得到的化合物7与酰胺类或醚类或卤代烃类有机溶剂混合，加入1，4-二氢吡喃保护羟基，采用吡啶对甲苯磺酸盐作为催化剂，反应温度在0摄氏度～50摄氏度，反应时间为10～24小时，得到化合物8。

(5)第一Suzuki反应

将所得到的化合物8与二甲基亚砜(DMSO)或酰胺类或醚类或醇类有机溶剂混合，搅拌溶解，持续通入氮气保护，加入联硼酸频那醇酯和醋酸钾，再加入第一Suzuki反应催化剂，化合物8与联硼酸频那醇酯的投料摩尔比为1∶1.1～3.0，温度保持在40摄氏度～80摄氏度，搅拌反应3～8小时，反应终点通过薄层色谱法(TLC)检测分析，得到含有化合物9的产物，所得到的含有化合物9的产物无需作任何后处理即可进行下步反应。

(6)第二Suzuki反应(需要说明的是，在本文中所使用的术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量)

将含有化合物9的产物无需进行任何后处理，直接加入化合物5，加入第二Suzuki反应催化剂和碳酸钾，温度保持为40摄氏度～80摄氏度，反应3～8小时，得到化合物10，整个反应过程可以通入氮气保护。

(7)脱保护反应

将所得到的化合物10与醇类有机溶剂混合搅拌，加入无水对甲苯磺酸，化合物10与无水对甲苯磺酸的投料摩尔比为1∶1.2～3.0，保持温度为5摄氏度～60摄氏度，搅拌反应2～6小时，得到化合物11。

(8)加成、缩合反应

将所得到的化合物11与醚类或卤代烃类有机溶剂混合，加入三氟甲烷磺酸酐/三乙胺(即Tf₂O/TEA)，保持温度为0摄氏度～50摄氏度，搅拌反应0.5～5小时，旋干溶剂，残留物备用。将化合物12与醚类或酰胺类有机溶剂混合，加入氢化钠，再加入上述备用的残留物，保持温度为0摄氏度～50摄氏度，搅拌反应0.5～5小时，用水、乙酸乙酯、饱和食盐水进行纯化，例如用乙酸乙酯萃取和用饱和食盐水清洗，得化合物13。

(9)脱Boc保护、成盐反应

将所得到的化合物13搅拌溶解于醚类或卤代烃类有机溶剂中，通入氯化氢气体搅拌反应3小时，过滤，得淡黄色固体。将该固体溶于水，加入无机碱性物质调节pH为8～9，乙酸乙酯萃取，再加入药学上可接受的酸，发生成盐反应，过滤，所得固体用少量水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到拉帕替尼(化合物1)。

另外，根据本发明的实施例，在上述的步骤(1)中，2-氨基-5-溴苯甲腈与DMF-DMA的投料摩尔比可以为1∶1.2～8.0，搅拌反应的时间可以为0.5～4小时，反应温度可以为40摄氏度～90摄氏度，搅拌结晶的溶剂可以为醚类有机溶剂。根据本发明的具体实施例，在上述的步骤(1)中，所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中的至少一种，所述醚类溶剂优选为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(2)中，化合物3与化合物4的投料摩尔比可以为1∶0.98～1.50，反应的时间可以为0.5～4小时，反应温度可以为60摄氏度～100摄氏度。根据本发明的具体实施例，在上述的步骤(3)中，所述醇类有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和特戊醇中的至少一种。根据本发明的实施例，上述的步骤(3)中，所述5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(化合物6)与硼氢化钠的投料摩尔比为1∶2～5。根据本发明的实施例，在上述的步骤(3)中，进行回流反应的温度在50摄氏度～100摄氏度，反应时间为8～15小时，反应中需要通入氮气保护，反应后得到所述的反应液，应加入稀盐酸溶液调节pH为2～3。根据本发明的实施例，稀盐酸溶液的浓度并不受特别限制，可以是任何市场上可以购得的稀盐酸溶液。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(4)中，可以采用的反应溶剂为酰胺类或醚类或卤代烃类有机溶剂，优选地，反应溶剂为选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基苯胺(DMA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、苯甲醚、氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种。根据本发明的实施例，在上述的步骤(4)中，进行反应的温度可以为0摄氏度～50摄氏度，反应时间可以为10～24小时。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(4)中，所用的催化剂可以为吡啶对甲苯磺酸盐(简称PPTs)。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(5)中，所述反应溶剂可以为选自二甲基亚砜(DMSO)或酰胺类或醚类或醇类有机溶剂的至少一种，优选反应溶剂可以为选自DMSO、DMF、DMA、DMAC、甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、苯甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和特戊醇中的至少一种。根据本发明的实施例，在上述的步骤(5)中，化合物8与联硼酸频那醇酯可以在氮气保护下进行反应，化合物8与联硼酸频那醇酯的投料摩尔比可以为 1∶1.1～3.0，反应温度可以为40摄氏度～80摄氏度，反应时间可以为3～8小时，反应需通入氮气保护，反应终点通过薄层色谱法(TLC)检测。根据本发明的实施例，在上述的步骤(5)中，所述Suzuki反应的催化剂为Pd配位复合物，优选催化剂为双三苯基磷二氯化钯(化学式为Pd(PPh3)₂Cl₂)或四三苯基膦钯(化学式为Pd(PPh3)₄)。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(6)中，所述反应温度可以为40摄氏度～80摄氏度，反应时间可以为3～8小时，反应可以通入氮气保护。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(5)和步骤(6)中，所述第一和第二Suzuki反应催化剂可以相同或者不同，并且独立地为Pd配位复合物，优选第一和第二Suzuki反应催化剂独立地为选自双三苯基磷二氯化钯(化学式为Pd(PPh3)₂Cl₂)和四三苯基膦钯(化学式为Pd(PPh3)₄)的至少一种。根据本发明的实施例，所得到的含有化合物9的产物不需要后处理，可以直接用于后续合成，因而可以通过控制化合物8和化合物5的投料摩尔比来控制后续反应，根据本发明的实施例，在上述的步骤(5)和步骤(6)所述两步Suzuki反应中，化合物8与化合物5的投料摩尔比为1∶0.4～1.0，两步Suzuki反应的收率计算可以以化合物8为起始原料计。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(7)中，所述醇类有机溶剂可以为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和特戊醇中的至少一种。根据本发明的实施例，在上述的步骤(7)中，所述化合物10与无水对甲苯磺酸的投料摩尔比可以为1∶1.2～3.0，反应的时间可以为2～6小时，反应的温度可以为5摄氏度～60摄氏度。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(8)中，所述的加成反应中，化合物11与醚类或卤代烃类有机溶剂混合，加入Tf₂O/TEA搅拌反应，反应温度为0摄氏度～50摄氏度，反应时间为0.5～5小时，反应液旋干溶剂，残留物备用。根据本发明的实施例，在上述的步骤(8)中，加成反应所述醚类溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中的至少一种。根据本发明的实施例，在上述的步骤(8)中，加成反应所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种。根据本发明的实施例，在上述的步骤(8)中，缩合反应所述溶剂为醚类有机溶剂和酰胺类有机溶剂的至少一种，优选反应溶剂为选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基苯胺(DMA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中的至少一种。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(8)中，所述的缩合反应中，化合物12与有机溶剂混合，加入NaH，再加入上述备用的残留物质，反应温度可以为0摄氏度～50摄氏度，搅拌反应时间可以为0.5～5小时，反应液先后加水、乙酸乙酯、饱和食盐水进行纯化，得化合物13。根据本发明的实施例，在上述的步骤(8)中，化合物11与化合物12的投料摩尔比可以为1∶0.9～2.0。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(9)中，所述脱Boc反应的溶剂为醚类或卤代烃类有机溶剂的一种或者几种，优选溶剂为甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、苯甲醚、氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种。根据本发明的实施例，在上述的步骤(9)中，所述通入的气体可以为氯化氢气体。根据本发明的实施例，在上述的步骤(9)中，所述无机碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯和碳酸氢铯中的至少一种，调节的pH为8～9。

根据本发明的实施例，在上述的步骤(9)中，所述药学上可接受的酸可以为任何已知的药学上可接受的酸，例如可以为选自盐酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、2，5-二羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、月桂基磺酸、氢醌磺酸和氢溴酸的至少一种。根据本发明的实施例，在上述的步骤(9)中，优选药学上可接受的酸为一水合对甲苯磺酸，所述化合物13与一水合对甲苯磺酸的投料摩尔比可以为1∶2.0～5.0。

在本发明的又一方面，本发明提出了一种制备拉帕替尼的方法。参考前面所提出的本发明的合成路线，根据本发明的实施例，该方法包括：(i)将式5所示的化合物与式9所示的化合物接触，以便生成式10所示的化合物；(ii)将式10所示的化合物与无水对甲苯磺酸接触，以便生成式11所示的化合物；(iii)将式11所示的化合物依次分别与Tf₂O/TEA和式12所示的化合物进行加成、缩合反应，以便生成式13所示的化合物；(iv)将式13所示的化合物进行脱Boc保护，并且利用药学上可接受的酸进行成盐反应，以便得到拉帕替尼。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。

根据本发明的实施例，式5所示的化合物是通过下列步骤制备的：(i-1)将2-氨基-5-溴苯甲腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛接触，以便生成式3所示的化合物；以及(i-2)将式3所示的化合物与式4所示的化合物接触，以便生成式5所示的化合物。根据本发明的实施例，在步骤(i-1)中，2-氨基-5-溴苯甲腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1∶1.2～8.0，2-氨基-5-溴苯甲腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛可以在40摄氏度～90摄氏度的温度下接触；根据本发明的实施例，2-氨基-5-溴苯甲腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛可以在搅拌下接触0.5～4小时。根据本发明的实施例，在步骤(i-1)中，进一步包括：在将2-氨基-5-溴苯甲腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛接触后，将所得到的反应液旋干，并加入醚类有机溶剂搅拌结晶，并过滤得到式3所示的化合物。根据本发明的实施例，在步骤(i-2)中，式3所示的化合物与式4所示的化合物的摩尔比可以为1∶0.98～1.50。根据本发明的实施例，式3所示的化合物与式4所示的化合物可以在60摄氏度～100摄氏度的温度下接触。根据本发明的实施例，式3所示的化合物与式4所示的化合物可以在搅拌下接触0.5～4小时。根据本发明的实施例，式3所示的化合物与式4所示的化合物在含有冰醋酸的体系中接触。在本文中所使用的表达方式“含有冰醋酸的体系”应做广义理解，只要在该体系中含有冰醋酸即可，例如，根据本发明的实施例，可以将化合物3和化合物4混合，并加入冰醋酸，进而实现化合物3和化合物4的反应。

根据本发明的实施例，式9所示的化合物是通过下列步骤制备的：(ii-1)将5-溴呋喃-2-羧酸甲酯与硼氢化钠接触，以便生成式7所示的化合物；(ii-2)将式7所示的化合物与1，4-二氢吡喃接触以便生成式8所示的化合物；以及(ii-3)将式8所示的化合物与联硼酸频那醇酯接触，以便生成式9所示的化合物。

根据本发明的实施例，在步骤(ii-1)中，5-溴呋喃-2-羧酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1∶2～5。根据本发明的实施例，5-溴呋喃-2-羧酸甲酯与硼氢化钠在氮气氛围下接触。根据本发明的实施例，5-溴呋喃-2-羧酸甲酯与硼氢化钠在50摄氏度～100摄氏度的温度下接触。根据本发明的实施例，5-溴呋喃-2-羧酸甲酯与硼氢化钠接触8～15小时。根据本发明的实施例，在步骤(ii-1)中在将5-溴呋喃-2-羧酸甲酯与硼氢化钠接触后，进一步包括使用盐酸优选稀盐酸将所得到的反应液的pH调节至2～3，以便得到式7所示的化合物。根据本发明的实施例，稀盐酸溶液的浓度并不受特别限制，可以是任何市场上可以购得的稀盐酸溶液。

根据本发明的实施例，在步骤(ii-2)中，将式7所示的化合物与1，4-二氢吡喃接触进一步包括：将式7所示的化合物与选自酰胺类有机溶剂、醚类有机溶剂和卤代烃类有机溶剂的至少一种混合，并向所得到的混合物中加入1，4-二氢吡喃保护羟基，以便生成式8所示的化合物。根据本发明的实施例，式7所示的化合物与1，4-二氢吡喃在0摄氏度～50摄氏度的温度下接触。根据本发明的实施例，式7所示的化合物与1，4-二氢吡喃接触10～24小时。根据本发明的实施例，采用吡啶对甲苯磺酸盐作为催化剂。

根据本发明的实施例，在步骤(ii-3)中，将式8所示的化合物与联硼酸频那醇酯接触进一步包括：将式8所示的化合物与选自二甲基亚砜、酰胺类有机溶剂、醚类有机溶剂和醇类有机溶剂的至少一种混合，并在氮气保护下，向所得到的混合物中加入联硼酸频那醇酯和醋酸钾，再加入第一Suzuki反应催化剂，以便生成式9所示的化合物。根据本发明的实施例，式8所示的化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1∶1.1～3.0。根据本发明的实施例，式8所示的化合物与联硼酸频那醇酯在40摄氏度～80摄氏度的温度下接触。根据本发明的实施例，式8所示的化合物与联硼酸频那醇酯在搅拌下接触3-8小时。根据本发明的实施例，式8所示的化合物与式5所示的化合物的摩尔比为1∶0.4～1.0。根据本发明的实施例，所述第一Suzuki反应催化剂为选自双三苯基磷二氯化钯和四三苯基膦钯的至少一种。

根据本发明的实施例，在步骤(i)中，将式5所示的化合物与式9所示的化合物在存在第二Suzuki反应催化剂和碳酸钾时进行接触。因为，所得到的含有化合物9的产物不需要后处理，可以直接用于后续合成，因而可以通过控制化合物8和化合物5的投料摩尔比来控制后续反应，根据本发明的实施例，在上述的步骤(5)和步骤(6)所述两步Suzuki反应中，化合物8与化合物5的投料摩尔比为1∶0.4～1.0。

根据本发明的实施例，式5所示的化合物与式9所示的化合物在40摄氏度～80摄氏度的温度下接触根据本发明的实施例，式5所示的化合物与式9所示的化合物接触3～8小时根据本发明的实施例，式5所示的化合物与式9所示的化合物在氮气气氛下接触根据本发明的实施例，所述第二Suzuki反应催化剂为选自双三苯基磷二氯化钯和四三苯基膦钯的至少一种。

根据本发明的实施例，在步骤(ii)中，将式10所示的化合物与无水对甲苯磺酸接触进一步包括：将式10所示的化合物与醇类有机溶剂混合搅拌，加入无水对甲苯磺酸，以便生成式11所示的化合物。根据本发明的实施例，式10所示的化合物与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1∶1.2～3.0。根据本发明的实施例，式10所示的化合物与无水对甲苯磺酸接触在5摄氏度～60摄氏度的温度下接触。根据本发明的实施例，式10所示的化合物与无水对甲苯磺酸接触在搅拌下接触2～6小时。

根据本发明的实施例，在步骤(iii)中，将式11所示的化合物依次分别与Tf₂O/TEA和式12所示的化合物进行加成、缩合反应进一步包括：

(iii-1)将式11所示的化合物与选自醚类有机溶剂和卤代烃类有机溶剂的至少一种混合，并向所得到的混合物中加入三氟甲烷磺酸酐/三乙胺，保持温度为0摄氏度～50摄氏度，搅拌反应0.5～5小时，干燥除去溶剂，以便得到残留物；

(iii-2)将式12所示的化合物与选自醚类有机溶剂和酰胺类有机溶剂的至少一种混合，并向所得到的混合物中加入氢化钠，并加入步骤(iii-1)中所得到的残留物，保持温度为0摄氏度～50摄氏度，搅拌反应0.5～5小时，用选自水、乙酸乙酯和饱和食盐水的至少一种进行纯化，得式13所示的化合物。根据本发明的实施例，式11所示的化合物与式12所示的化合物的摩尔比为1∶0.9～2.0。

根据本发明的实施例，步骤(iv)进一步包括：

将式13所示的化合物溶解于选自醚类有机和卤代烃类有机溶剂的至少一种中，并向所得到的混合物中通入氯化氢气体搅拌反应3小时，过滤，得淡黄色固体；

将所述黄色固体溶于水，加入无机碱性物质调节pH为8～9，乙酸乙酯萃取，再加入药学上可接受的酸，发生成盐反应，过滤，将所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到拉帕替尼。根据本发明的实施例，所述无机碱性物质为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯和碳酸氢铯中的至少一种。根据本发明的实施例，所述药学上可接受的酸为选自盐酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、2，5-二羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、月桂基磺酸、氢醌磺酸和氢溴酸中的至少一种。根据本发明的优选实施例，所述药学上可接受的酸为一水合对甲苯磺酸。根据本发明的具体实施例，式13所示的化合物与一水合对甲苯磺酸的投料摩尔比为1∶2.0～5.0。

根据本发明的实施例，在个步骤中所使用的有机溶剂可以相同或者不同，并且可以相互独立地按照下列方式选自：

根据本发明的实施例，所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种；

根据本发明的实施例，所述醇类有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和特戊醇中的至少一种，优选所述醇类有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种；

根据本发明的实施例，所述酰胺类有机溶剂为选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺和N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种，优选所述酰胺类有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；

根据本发明的实施例，所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种，优选所述卤代烃类有机溶剂为选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种。

由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一种新颖的制备拉帕替尼的方法，该方法至少具有下列优点之一：

1、根据本发明实施例的制备拉帕替尼的方法的合成路线未见文献报道。

2、根据本发明实施例的制备拉帕替尼的方法的工艺操作简单，反应条件温和，无需特殊反应的设备。

3、根据本发明实施例的制备拉帕替尼的方法，制备过程中没有难以分离的化合物，所得中间体及成品都可以通过重结晶得到，或者有的根本就不需要分离出来，整个生产过程也不需要柱层析等复杂的分离纯化。

4、根据本发明实施例的制备拉帕替尼的方法所用的起始原料和大部分试剂都可从市场购买到，适合工业化生产。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。

实施例1

步骤(1)缩合反应：

2-氨基-5-溴苯甲腈(100克，0.508摩尔)和DMF-DMA(72.7g，0.610摩尔)搅拌混合，加热至40摄氏度反应4小时，将反应液减压浓干，加入石油醚2400ml搅拌析晶，过滤，干燥得化合物3固体(110克，0.437摩尔)，收率86.0％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.08(s，6H)，6.81(d，J＝6.57Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.61(t，J＝9.15Hz，2H).

实施例2

步骤(1)缩合反应：

2-氨基-5-溴苯甲腈(100克，0.508摩尔)和DMF-DMA(180克，1.51摩尔)搅拌混合，加热至75摄氏度反应2小时，将反应液减压浓干，加入混合溶剂2000毫升(石油醚与甲基叔丁基醚的体积比为4∶1)搅拌析晶，过滤，干燥得化合物3固体(116克，0.460摩尔)，收率90.6％。

实施例3

步骤(1)缩合反应：

2-氨基-5-溴苯甲腈(100克，0.508摩尔)和DMF-DMA(300克，2.52摩尔)搅拌混合，加热至60摄氏度反应1小时，将反应液减压浓干，加入乙基叔丁基醚1600毫升搅拌析晶，过滤，干燥得化合物3固体(118克，0.468mol)，收率92.1％。

实施例4

步骤(1)缩合反应：

2-氨基-5-溴苯甲腈(100克，0.508摩尔)和DMF-DMA(484克，4.064摩尔)搅拌混合，加热至90摄氏度反应0.5小时，将反应液减压浓干，加入混合溶剂1800毫升(乙基叔丁基醚与甲基叔丁基醚的体积比为2∶1)搅拌析晶，过滤，干燥得化合物3固体(108克，0.429摩尔)，收率84.4％。

实施例5

步骤(1)缩合反应：

2-氨基-5-溴苯甲腈(25.0千克，127mol)和DMF-DMA(38.0千克，319摩尔)搅拌混合，加热至80摄氏度反应1小时，将反应液减压浓干，浓干物转移入500升搪瓷反应釜中，加入混合溶剂400升(石油醚与异丙基醚的体积比为2∶1)搅拌析晶，离心，干燥得化合物3固体(29.2千克，116摩尔)，收率91.3％。

实施例6

步骤(2)环合反应：

化合物2(82克，0.325摩尔)和化合物12(80克，0.317摩尔)，加入冰醋酸800毫升，升温至70摄氏度，加热反应3.5小时。冷却至室温，加入1800毫升水，搅拌有大量固体产生，过滤，滤渣加入乙酸乙酯，搅拌，过滤得化合物5(130g，0.283摩尔)，收率87.1％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：5.26(s，2H)，7.16～7.21(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.45～7.51(m，1H)，7.71～7.76(m，2H)，7.97(t，J＝8.8Hz，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.81(s，1H)，9.85(s，1H).¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ：69.86，114.60(t，J＝158.8Hz)，115.06(d，J＝82.8Hz)，116.82，119.22，121.53，122.59，123.76，124.43，125.78，130.54，130.98(d，J＝24.4Hz)，133.40，136.46，140.06(d，J＝29.6Hz)，148.95，150.26，155.33，157.13，161.46，163.88.MS(m/z)：458.0[M-H]⁺.

实施例7

步骤(2)环合反应：

化合物3(82克，0.325摩尔)和化合物4(82克，0.325摩尔)，加入冰醋酸900毫升，升温至90摄氏度，加热反应1小时。冷却至室温，加入2000毫升水，搅拌有大量固体产生，过滤，滤渣加入乙酸乙酯，搅拌，过滤得化合物5(134g，0.292摩尔)，收率89.0％。

实施例8

步骤(2)环合反应：

化合物3(82克，0.325摩尔)和化合物4(122.8克，0.488摩尔)，加入冰醋酸1200毫升，升温至100摄氏度，加热反应0.5小时。冷却至室温，加入2000毫升水，搅拌有大量固体产生，过滤，滤渣加入乙酸乙酯，搅拌，过滤得化合物5(132g，0.287摩尔)，收率88.2％。

实施例9

步骤(2)环合反应：

化合物3(82克，0.325摩尔)和化合物4(115克，0.456摩尔)，加入冰醋酸1000毫升，升温至60摄氏度，加热反应4小时。冷却至室温，加入1800毫升水，搅拌有大量固体产生，过滤，滤渣加入乙酸乙酯，搅拌，过滤得化合物5(128.8g，0.281摩尔)，收率86.4％。

实施例10

步骤(2)环合反应：

化合物3(32千克，127摩尔)和化合物4(36千克，143摩尔)，加入冰醋酸320升，升温至80摄氏度，加热反应1.5小时。冷却至室温，加入600升水，搅拌有大量固体产生，离心，滤渣加入乙酸乙酯，搅拌，离心得化合物5(53.2千克，116摩尔)，收率91.3％。

实施例11

步骤(3)还原反应：

5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(20.5克，0.1摩尔)与200毫升乙醇混合，再加入硼氢化钠(15.1克，0.4摩尔)，氮气保护下保持温度为70摄氏度，加热反应12小时，加入稀HCl溶液调pH2～3，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，得化合物7(10.4g，0.0588摩尔)，收率58.8％。

实施例12

步骤(3)还原反应：

5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(205克，1摩尔)与1600毫升异丙醇混合，再加入硼氢化钠(75.6克，2摩尔)，氮气保护下保持温度为80摄氏度，加热反应10小时，加入稀HCl溶液调pH2～3，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，得化合物7(113g，0.638摩尔)，收率63.8％。

实施例13

步骤(3)还原反应：

5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(205克，1摩尔)与2000毫升甲醇混合，再加入硼氢化钠(189克，5摩尔)，氮气保护下保持温度为50摄氏度，加热反应15小时，加入稀HCl溶液调pH2～3，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，得化合物7(101g，0.571摩尔)，收率57.1％。

实施例14

步骤(3)还原反应：

5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(20.5千克，100摩尔)与200升乙醇混合，再加入硼氢化钠(11.3千克，300摩尔)，氮气保护下保持温度为79摄氏度，加热反应12小时，加入稀HCl溶液调pH2～3，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，得化合物7(11.1千克，62.7摩尔)，收率62.7％。

实施例15

步骤(3)还原反应：

5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(205克，1摩尔)与1600毫升特戊醇混合，再加入硼氢化钠(75.6克，2摩尔)，氮气保护下保持温度为100摄氏度，加热反应8小时，加入稀HCl溶液调pH2～3，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，得化合物7(112g，0.633摩尔)，收率63.3％。

实施例16

步骤(4)加成：

将化合物7(100克，0.565摩尔)加入1100毫升石油醚中，缓慢加入PPTs(20克，0.0796摩尔)和1，4-二氢吡喃(100克，1189摩尔)，温度保持在20摄氏度，搅拌反应15小时。减压浓缩除去溶剂，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO₃和饱和食盐水洗涤，干燥，除去溶剂，得化合物8(质量133.4克，0.513摩尔)，收率90.4％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.52～1.64(m，4H)，1.68～1.76(m，1H)，1.78～1.86(m，1H)，3.51～3.57(m，1H)，3.85～3.90(m，1H)，4.42(d，J＝9.78Hz，1H)，4.59(d，J＝9.78Hz，1H)，4.71(t，J＝4.98Hz，1H)，6.25(d，J＝2.43Hz，1H)，6.30(d，J＝2.43Hz，1H).

实施例17

步骤(4)加成：

将化合物7(100克，0.565摩尔)加入1000毫升DMF中，加入PPTs(20克，0.0796摩尔)和1，4-二氢吡喃(90克，1.070摩尔)，温度保持在50摄氏度，搅拌反应10小时。减压浓缩除去溶剂，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO₃和饱和食盐水洗涤，干燥，除去溶剂，得化合物8(质量135.0克，0.517摩尔)，收率91.5％。

实施例18

步骤(4)加成：

将化合物7(100克，0.565摩尔)加入800毫升二氯甲烷中，缓慢加入PPTs(10克，0.0398摩尔)和1，4-二氢吡喃(90克，1.070摩尔)，温度保持在30摄氏度，搅拌反应16小时。减压浓缩除去溶剂，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO₃和饱和食盐水洗涤，干燥，除去溶剂，得化合物8(质量131.6克，0.504摩尔)，收率89.2％。

实施例19

步骤(4)加成：

将化合物7(100克，0.565摩尔)加入900毫升THF中，缓慢加入PPTs(15克，0.0597摩尔)和1，4-二氢吡喃(120克，1.427摩尔)，温度保持在0摄氏度，搅拌反应24小时。减压浓缩除去溶剂，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO₃和饱和食盐水洗涤，干燥，除去溶剂，得化合物8(质量136.7克，0.524摩尔)，收率92.7％。

实施例20

步骤(4)加成：

将化合物7(10千克，56.5摩尔)加入80升THF中，缓慢加入PPTs(1千克，3.98摩尔)和1，4-二氢吡喃(10千克，118.9摩尔)，温度保持在25摄氏度，搅拌反应16小时。减压浓缩除去溶剂，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO₃和饱和食盐水洗涤，干燥，除去溶剂，得化合物8(质量13.7千克，52.5摩尔)，收率92.9％。

实施例21

步骤(5)Suzuki反应：

化合物8(30克，0.115摩尔)与800毫升THF混合，搅拌溶解，持续通入氮气，加入联硼酸频那醇酯(60克，0.236摩尔)和醋酸钾(23克，0.234摩尔)，再加入Pd(PPh3)₂Cl₂(2克，0.00285摩尔)，温度维持在55摄氏度，加热反应4小时。TLC分析化合物8反应完全，即得化合物9，化合物9无需作任何后处理。

实施例22

步骤(5)Suzuki反应：

化合物8(30克，0.115摩尔)与600毫升DMSO混合，搅拌溶解，持续通入氮气，加入联硼酸频那醇酯(60克，0.236摩尔)和醋酸钾(23克，0.234摩尔)，再加入Pd(PPh3)₂Cl₂(4克，0.0057摩尔)，温度维持在80摄氏度，加热反应3小时。TLC分析化合物8反应完全，即得化合物9，化合物9无需作任何后处理。

实施例23

步骤(5)Suzuki反应：

化合物8(30克，0.115摩尔)与1000毫升甲醇混合，搅拌溶解，持续通入氮气，加入联硼酸频那醇酯(60克，0.236摩尔)和醋酸钾(23克，0.234摩尔)，再加入Pd(PPh3)₄(2克，0.00173摩尔)，温度维持在40摄氏度，加热反应8小时。TLC分析化合物8反应完全，即得化合物9，化合物9无需作任何后处理。

实施例24

步骤(5)Suzuki反应：

化合物8(30克，0.115摩尔)与900毫升乙醇混合，搅拌溶解，持续通入氮气，加入联硼酸频那醇酯(60克，0.236摩尔)和醋酸钾(23克，0.234摩尔)，再加入Pd(PPh3)₄(4克，0.00346摩尔)，温度维持在78摄氏度，加热反应3小时。TLC分析化合物8反应完全，即得化合物9，化合物9无需作任何后处理。

实施例25

步骤(5)Suzuki反应：

化合物8(30克，0.115摩尔)与900毫升DMF混合，搅拌溶解，持续通入氮气，加入联硼酸频那醇酯(60克，0.236摩尔)和醋酸钾(23克，0.234摩尔)，再加入Pd(PPh3)₂Cl₂(2克，0.00285摩尔)，温度维持在55摄氏度，加热反应4小时。TLC分析化合物8反应完全，即得化合物9，化合物9无需作任何后处理。

实施例26

步骤(6)Suzuki反应：

化合物9无需进行任何后处理，加入化合物5(31.7克，0.0691摩尔)，四氢呋喃200毫升，再加入Pd(PPh3)₂Cl₂(4克，0.0057摩尔)和碳酸钾(32克，0.231摩尔)，温度维持在50摄氏度，反应5小时。用乙酸乙酯和水萃取，减压浓缩除去溶剂，得化合物10(33.0克，0.0589摩尔)，两步反应的收率为51.2％(以化合物8计)。

实施例27

步骤(6)Suzuki反应：

化合物9无需进行任何后处理，加入化合物5(52.7克，0.115摩尔)，二甲基亚砜300毫升，再加入Pd(PPh3)₂Cl₂(2克，0.00285摩尔)和碳酸钾(32克，0.231摩尔)，温度维持在80摄氏度，加热反应3小时。用乙酸乙酯和水萃取，减压浓缩除去溶剂，得化合物10(34.5克，0.0615摩尔)，两步反应的收率为53.5％。

实施例28

步骤(6)Suzuki反应：

化合物9无需进行任何后处理，加入化合物5(211克，0.046摩尔)，乙醇150毫升，再加入Pd(PPh3)₄(2克，0.00173摩尔)和碳酸钾(32克，0.231摩尔)，温度维持在40摄氏度，加热反应8小时。用乙酸乙酯和水萃取，减压浓缩除去溶剂，得化合物10(32.1克， 0.0572摩尔)，两步反应的收率为49.8％。

实施例29

步骤(6)Suzuki反应：

化合物9无需进行任何后处理，加入化合物5(26.4克，0.0575摩尔)，乙醇200毫升，再加入Pd(PPh3)₄(4克，0.00346摩尔)和碳酸钾(32克，0.231摩尔)，温度维持在60摄氏度，反应6小时。用乙酸乙酯和水萃取，减压浓缩除去溶剂，得化合物10(35.9克，0.0641摩尔)，两步反应的收率为55.7％。

实施例30

步骤(7)脱保护反应：

化合物10(700克，1.25摩尔)与乙醇7升混合搅拌20分钟，加入无水对甲苯磺酸(534克，3.1摩尔)，温度保持在40摄氏度，搅拌反应4小时，滤出固体，分别用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯洗涤，得化合物11(质量350克，0.735摩尔)，收率58.8％。

实施例31

步骤(7)脱保护反应：

化合物10(700克，1.25摩尔)与异丙醇6升混合搅拌20分钟，加入无水对甲苯磺酸(646克，3.75摩尔)，温度保持在60摄氏度，搅拌反应2小时，滤出固体，分别用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯洗涤，得化合物11(质量376克，0.790摩尔)，收率63.2％。

实施例32

步骤(7)脱保护反应：

化合物10(700克，1.25摩尔)与甲醇7升混合搅拌20分钟，加入无水对甲苯磺酸(258克，1.50摩尔)，温度保持在5摄氏度，搅拌反应6小时，滤出固体，分别用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯洗涤，得化合物11(质量357克，0.751摩尔)，收率60.1％。

实施例33

步骤(7)脱保护反应：

化合物10(700克，1.25摩尔)与甲醇8升混合搅拌20分钟，加入无水对甲苯磺酸(430克，2.5摩尔)，温度保持在25摄氏度，搅拌反应3小时，滤出固体，分别用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯洗涤，得化合物11(质量380克，0.798摩尔)，收率63.8％。

实施例34

步骤(7)脱保护反应：

化合物10(700克，1.25摩尔)与乙醇6升混合搅拌20分钟，加入无水对甲苯磺酸(500 克，2.90摩尔)，温度保持在30摄氏度，搅拌反应3小时，滤出固体，分别用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯洗涤，得化合物11(质量365克，0.768摩尔)，收率61.4％。

实施例35

步骤(7)脱保护反应：

化合物10(7千克，12.5摩尔)与异丙醇70升混合搅拌20分钟，加入无水对甲苯磺酸(5千克，29.1摩尔)，温度保持在25摄氏度，搅拌反应3小时，反应毕，从反应釜底放料，离心出固体，分别用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯洗涤，得化合物11(质量3.78千克，7.94摩尔)，收率63.5％。

实施例36

步骤(8)加成、缩合反应：

化合物11(350克，0.735摩尔)与3500毫升四氢呋喃混合，再加入三乙胺(50.9克，0.503摩尔)搅拌30分钟，缓慢加入Tf₂O(250克，0.886摩尔)，温度保持在20摄氏度，搅拌反应1小时，减压浓干溶剂，残留物备用。另将化合物12(165克，0.739摩尔)与3000毫升四氢呋喃混合，加入NaH(21.3克，0.888摩尔)，加入上述备用的残留物，温度保持在40摄氏度，搅拌反应3小时。加水搅拌，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相再用饱和食盐水洗涤2次，干燥。减压除去溶剂得化合物13(446克，0.654摩尔)，两步反应的收率为89.0％。

实施例37

步骤(8)加成、缩合反应：

化合物11(350克，0.735摩尔)与3500毫升二氧六环混合，再加入三乙胺(50.9克，0.503摩尔)搅拌30分钟，缓慢加入Tf₂O(250克，0.886摩尔)，温度保持在50摄氏度，搅拌反应0.5小时，减压浓干溶剂，残留物备用。另将化合物12(148克，0.662摩尔)与3000毫升DMF混合，加入NaH(24克，1.0摩尔)，加入上述备用的残留物，温度保持在0摄氏度，搅拌反应5小时。加水搅拌，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相再用饱和食盐水洗涤2次，干燥。减压除去溶剂得化合物13(460克，0.675摩尔)，两步反应的收率为91.8％。

实施例38

步骤(8)加成、缩合反应：

化合物11(350克，0.735摩尔)与3500毫升二氯甲烷混合，再加入三乙胺(50.9克，0.503摩尔)搅拌30分钟，缓慢加入Tf₂O(250克，0.886摩尔)，温度保持在0摄氏度，搅拌反应5小时，减压浓干溶剂，残留物备用。另将化合物12(328克，1.47摩尔)与3000毫升二氯甲烷混合，加入NaH(24克，1.0摩尔)，加入上述备用的残留物，温度保持在30摄氏度，搅拌反应2.5小时。加水搅拌，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相再用饱和食盐水洗涤2次，干燥。减压除去溶剂得化合物13(457克，0.671摩尔)，两步反应的收率为91.3％。

实施例39

步骤(8)加成、缩合反应：

化合物11(350克，0.735摩尔)与3500毫升四氢呋喃混合，再加入三乙胺(50.9克，0.503摩尔)搅拌30分钟，缓慢加入Tf₂O(250克，0.886摩尔)，温度保持在20摄氏度，搅拌反应2小时，减压浓干溶剂，残留物备用。另将化合物12(230克，1.03摩尔)与3000毫升DMF混合，加入NaH(21.3克，0.888摩尔)，加入上述备用的残留物，温度保持在50摄氏度，搅拌反应0.5小时。加水搅拌，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相再用饱和食盐水洗涤2次，干燥。减压除去溶剂得化合物13(453克，0.664摩尔)，两步反应的收率为90.4％。

实施例40

步骤(8)加成、缩合反应：

35千克化合物11与320升二氯甲烷混合，再加入5千克三乙胺搅拌30分钟，缓慢加入25千克Tf₂O，温度保持在40摄氏度，搅拌反应1小时，减压浓干溶剂，残留物备用。另将25千克化合物12与300升DMF混合，加入2千克NaH，加入上述备用的残留物，温度保持在20摄氏度，搅拌反应4小时。加水搅拌，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相再用饱和食盐水洗涤2次，干燥。减压除去溶剂得46.1千克化合物13，两步反应的收率为92.0％。

实施例41

步骤(9)脱Boc保护、成盐反应：

将化合物13(537克，0.788摩尔)溶于1000毫升四氢呋喃中，通入氯化氢气体搅拌反应，反应毕，过滤，得到大量淡黄色固体。将该固体溶于水中，加入氢氧化钠溶液调节pH值为8～9，乙酸乙酯萃取，再次加入一水合对甲苯磺酸(330克，1.734摩尔)发生成盐反应，过滤，所得固体用少量水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得二对甲苯磺酸拉帕替尼(499g，0.540摩尔)，收率68.5％。

实施例42

步骤(9)脱Boc保护、成盐反应：

将化合物13(537克，0.788摩尔)溶于1000毫升石油醚中，通入氯化氢气体搅拌反应，反应毕，过滤，得到大量淡黄色固体。将该固体溶于水中，加入氢氧化钾溶液调节pH值为8～9，乙酸乙酯萃取，再次加入一水合对甲苯磺酸(300克，1.576摩尔)发生成盐反应，过滤，所得固体用少量水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得二对甲苯磺酸拉帕替尼(515克，0.556摩尔)，收率70.6％。

实施例43

步骤(9)脱Boc保护、成盐反应：

将化合物13(537克，0.788摩尔)溶于1000毫升二氯甲烷中，通入氯化氢气体搅拌反应，反应毕，过滤，得到大量淡黄色固体。将该固体溶于水中，加入碳酸钾溶液调节pH值为8～9，乙酸乙酯萃取，再次加入一水合对甲苯磺酸(750克，3.95摩尔)发生成盐反应，过滤，所得固体用少量水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得二对甲苯磺酸拉帕替尼(503克，0.544摩尔)，收率69.0％。

实施例44

步骤(9)脱Boc保护、成盐反应：

将50千克化合物13溶于100升四氢呋喃中，通入氯化氢气体搅拌反应，反应毕，过滤，得到大量淡黄色固体。将该固体溶于水中，加入氢氧化钠溶液调节pH值为8～9，乙酸乙酯萃取，再次加入40千克一水合对甲苯磺酸搅拌反应，过滤，所得固体用少量水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得48.2千克二对甲苯磺酸拉帕替尼，收率71.0％。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种制备拉帕替尼的方法，其特征在于，以2-氨基-5-溴苯甲腈和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯为起始原料，所述方法的合成路线为：

其中，所述方法包括：

(1)缩合反应

将起始原料2-氨基-5-溴苯甲腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛以投料摩尔比为1∶1.2～8.0混合，保持反应温度为40摄氏度～90摄氏度，搅拌反应0.5～4小时后，将反应液旋干，加入醚类有机溶剂搅拌结晶，过滤，得到化合物3；

(2)环合反应

将所述化合物3与化合物4以摩尔比为1∶0.98～1.50投料，加入冰醋酸中，保持反应温度为60摄氏度～100摄氏度，搅拌0.5～4小时进行环合反应，得到化合物5；

(3)还原反应

将起始原料5-溴呋喃-2-羧酸甲酯与醇类有机溶剂混合，加入硼氢化钠，化合物6与硼氢化钠的投料摩尔比为1∶2～5，并在持续氮气保护下，保持温度在50摄氏度～100摄氏度，反应8～15小时，对所得反应液用稀盐酸调节pH为2～3，得到化合物7；

(4)加成反应

将所述化合物7与酰胺类或醚类或卤代烃类有机溶剂混合，加入1，4-二氢吡喃保护羟基，采用吡啶对甲苯磺酸盐作为催化剂，反应温度在0摄氏度～50摄氏度，反应时间为10～24小时，得到化合物8；

(5)第一Suzuki反应

将所述化合物8与二甲基亚砜或酰胺类或醚类或醇类有机溶剂混合，搅拌溶解，持续通入氮气保护，加入联硼酸频那醇酯和醋酸钾，再加入第一Suzuki反应的催化剂，其中，所述化合物8与联硼酸频那醇酯的投料摩尔比为1∶1.1～3.0，温度保持在40摄氏度～80摄氏度，搅拌反应3～8小时，得到化合物9；

(6)第二Suzuki反应

将化合物9无需进行任何后处理，加入化合物5，加入第二Suzuki反应的催化剂和碳酸钾，温度保持为40摄氏度～80摄氏度，反应3～8小时，后处理得化合物10，在所述第二Suzuki反应过程中通入氮气保护；

(7)脱保护反应

将所述化合物10与醇类有机溶剂混合搅拌，加入无水对甲苯磺酸，其中，所述化合物10与无水对甲苯磺酸的投料摩尔比为1∶1.2～3.0，保持温度为5摄氏度～60摄氏度，搅拌反应2～6小时，得到化合物11；

(8)加成、缩合反应

将所述化合物11与醚类或卤代烃类有机溶剂混合，加入三氟甲烷磺酸酐/三乙胺，保持温度为0摄氏度～50摄氏度，搅拌反应0.5～5小时，旋干溶剂，残留物备用，将化合物12与醚类或酰胺类有机溶剂混合，加入氢化钠，再加入所述备用的残留物，保持温度为0摄氏度～50摄氏度，搅拌反应0.5～5小时，用水、乙酸乙酯、饱和食盐水进行纯化，得到化合物13；

(9)脱Boc保护、成盐反应

将所述化合物13搅拌溶解于醚类或卤代烃类有机溶剂中，通入氯化氢气体搅拌反应3小时，过滤，得淡黄色固体，将该固体溶于水，加入无机碱性物质调节pH为8～9，乙酸乙酯萃取，再加入药学上可接受的酸，发生成盐反应，过滤，所得固体用少量水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到拉帕替尼。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中的至少一种，优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和特戊醇中的至少一种，优选所述醇类有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酰胺类有机溶剂为选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺和N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种，优选所述酰胺类有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种，优选所述卤代烃类有机溶剂为选自二氯甲烷和三氯甲烷的至少一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)或(6)中，所述第一和第二Suzuki反应的催化剂独立地为双三苯基磷二氯化钯或四三苯基膦钯。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(9)中所述无机碱性物质为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯和碳酸氢铯中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(9)中所述药学上可接受的酸为选自盐酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、2，5-二羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、月桂基磺酸、氢醌磺酸和氢溴酸中的至少一种。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的酸为一水合对甲苯磺酸。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物13与一水合对甲苯磺酸的投料摩尔比为1∶2.0～5.0。