CN103113437A - 曲克芦丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成高含量曲克芦丁的方法。由环氧乙烷对芦丁黄酮骨架上的酚羟基进行羟乙基化反应,在碱性水或者水醇混合溶剂中进行。反应分两个阶段进行,第一个阶段生成主要以二羟乙基芦丁和曲克芦丁(三羟乙基化芦丁)的产物,第二个阶段加入硼砂作为配位催化剂保护C5-OH,有效的减少了“过度”反应的产物四羟乙基化芦丁的生成比例,实现了较高含量的3′,4′,7-三-β-羟乙基芦丁的制备,经过纯化以后纯度能够达到90%以上,收率达到70%以上。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域,具体地说,本发明涉及一种高含量3′,4′,7-三-β-羟乙基芦丁即曲克芦丁的制备方法。
背景技术
曲克芦丁(Troxerutin),化学成分3′,4′,7-三-β-羟乙基芦丁,维生素P4,CAS No:7085-55-4,默克公司编号:12:9920。能抑制血小板的凝集,有防止血栓形成的作用。同时能对抗5一经色胺、缓激肤引起的血管损伤,增加毛细血管抵抗力,降低毛细血管通透性,可防止血管通透性升高引起的水肿。对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗死前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。由于其在心脑血管系统确切的疗效和低廉的价格,在临床中广为接受并大量应用。曲克芦丁的制剂根据给药途径分为两种即口服剂(片剂,胶囊等)和注射剂,对应的曲克芦丁原料药分为口服级和注射级。
药物维脑路通是一个混合物,其中以曲克芦丁为主要成分。曲克芦丁是结构确切的单体化合物,名称是3′,4′,7-三-β-羟乙基芦丁(为叙述简洁,本说明书以下的羟乙基指的都是β-羟乙基),其结构和黄酮分子骨架的编号见附图。该化合物到目前的技术水平,显然最经济的制备方法是以天然产物芦丁为原料,选择性的对芦丁3′,4′,7三个位置的酚羟基进行β-羟乙基化。芦丁分子中有十个羟基,其中芸香糖结构有六个醇羟基,芦丁黄酮骨架上有3′,4′,5,7四个酚羟基。如果以环氧乙烷(EO)为芦丁的羟乙基化试剂,在弱碱性条件(通常pH<12)催化反应,根据反应机理,这十个羟基因氢的酸性而电离生成的烷氧基负离子对环氧乙烷进行亲核进攻,氢酸性强的羟基形成烷氧负离子的几率更高,从而使得羟基被羟乙基化的选择性主要取决于该十个羟基上氢的酸性——尽管本领域的技术人员也必然认识到在化学反应中位阻效应也是影响分子中位置选择性的一个重要因素,但显而易见的是,由于芦丁分子中醇羟基的酸性与酚羟基的酸性相差甚远,使得位阻效应对醇/酚羟基活性的影响变得可以忽略不计,也就是说,在弱碱性的条件下,羟乙基化主要发生在酚羟基上。随之而来的问题就是为了制备3′,4′,7-OH三个酚羟基被高选择性的羟乙基化,而尽可能减少5-OH的反应产物。对类似芦丁分子的黄酮结构无论是实验验证还是理论分析(尤其高可靠性的计算化学的应用)都可以得出结论:4′,7-OH酸性最强,在碱性条件下反应活性最大;3′-OH次之,5-OH活性最差,欲制备高含量的3′,4′,7-三羟乙基芦丁可以推测在反应过程中存在最佳的反应条件:合适的pH、反应温度、EO用量、合适的反应时间,让反应尽可能的多生成3′,4′,7酚羟基的三羟乙基产物,减少或者力图避免“过度”的四羟乙基产物(3′,4′,5,7四个羟基都被羟乙基化),当然也要减少“欠火候”的单、双羟乙基化产物。正如前面所述,羟乙基化反应的活性受烷氧基负离子的量控制,由于5-OH与C4=O形成了分子内氢键,导致5-OH酸性降低、活性下降。尽管其酸性与另外三个羟基相差不太大,但毕竟为减少过度反应产物提供了基础。以下一些文献都涉及了通过选择一个较佳的pH环境来尽可能的实现反应过程中3′,4′,7-OH的优选性。
①唐精桥等,曲克芦丁的制备及结构鉴定,中国医药工业杂志,1996,27(7):291文章描述的方法,使用61g芦丁,3g吡啶,33g环氧乙烷在高压釜中70℃,2h的一锅法,随后加入2g活性炭,回流,冷却,抽滤,冷甲醇洗涤,甲醇重结晶,收率62%,纯度98%。依据文章的方法进行放大生产到原料芦丁10kg以上级别收率和纯度难以重复,粗产物纯度难以超过70%,纯化后收率较低。②王厚全等,三羟乙基芦丁对照品的制备,中国药学杂志,2004,39(7):548-549;③CN1196709C或US6855697;④CN1056850C⑤刘跃金等,中华现代中西医杂志,2006,4(7):577-578;⑥US3420815⑦李玉山,应用化工,2008,37(8):1060;⑧张晓光等,中国制药信息,1999,15(3):20-22;⑨中国专利ZL200610065718一种高含量曲克芦丁药物的制备方法
这些文献中同时探索的反应条件配合了合适的反应温度、反应时间、物料配比和纯化方法。合适的反应温度在70-90℃。如上专利中利用芦丁分子中四个羟基C7≈C4′>C3′>C5的酸性差别,控制反应液的pH使酸性偏大的3′,4′,7三个羟基处于高电离比例的状态,酸性小的5羟基电离比例小实现环氧乙烷对前三者的大比例的选择性。然而,由于芦丁分子上的这四个羟基的酸性差异很小,靠控制反应液的pH值并不能实现令人满意的位置选择性,从而导致反应产物来自芦丁羟乙基化的杂质包括一、二、三和四羟乙基取代的芦丁。从数学概率角度可以判断出这些羟乙基芦丁衍生物除曲可芦丁以外的杂质包含14种(一取代4种,二取代6种,三取代3种,四取代1种),由于结构与曲克芦丁的相似性,给纯化带来麻烦,提高纯度比较困难。一些国家的标准要求注射级原料药含量大于80%,口服级要求含量大于60%。当然这些国家标准是兼顾药效和原料药制备技术上的可行性做出的妥协。实践中也正是由于曲克芦丁的纯度问题导致曲克芦丁注射剂副作用高发。如果制药企业生产的产品纯度能够确保高于85%甚至达到90%以上,显然不仅能够提高药物的安全性更能够显著降低原料消耗、提高产品的价值。发明人经过查询资料、模拟计算芦丁分子中四个酚羟基pKa估算它们的数值如下:C7≈C4′=6.8;C3′=8.0;C5=8.2。根据四个酚羟基的pKa值,仔细分析现有技术的不足:因为四个羟基相似的酸性靠调节pH来力图实现C5-OH与另外三个羟基的选择性,使工业生产控制精准的反应条件变得困难,反应获得的产物的纯度一般不容易达到90%以上,所得产物要靠繁复的后处理来提高纯度。靠挖掘利用C5-OH与另三个羟基酸性的差异难以达到满意效果。
1972年美国专利US4153788(或相当于法国专利FR-A-2267327)提出了一种单羟乙基芦丁——7-β-羟乙基芦丁的制备技术:利用硼砂将C3′,C4′的酚羟基共平面结构与硼酸或者硼砂形成配位产物;C4=O和C5羟基也可以与硼砂形成配合物。利用配位保护的方法将除C7以外的三个酚羟基进行保护,实现对C7-OH的高选择性。该专利指出,反应采用50℃以下进行24小时,不能采用羟乙基化反应常规的80-90℃。如果反应温度过高将导致硼砂配合物分解,降低配位反应的保护效果。从该专利的数据看,不知道是否能够找得到一个合适的温度用来实现硼原子C4=O…B…C5-OH、C3′-OH…B…C4′-OH形成的配合物中酚羟基羟乙基化反应的选择性。
发明内容
本发明提出一种能够在反应过程中实现高选择性的制备曲克芦丁的方案,实现有效减少“过度”反应产物四羟乙基芦丁的生成,同时能够减少一、二羟乙基产物的生成。一、二羟乙基的产物主要是因为EO与芦丁反应不充分而造成的。前述背景技术中以控制pH为核心的方案,欲降低一、二取代产物的比例,必须同时或者单独采用以下方法:延长反应时间、提高反应温度,提高EO的使用量、提高催化剂碱的使用量,但这些加强措施对减少一、二取代产物的同时不可避免的显著增加四取代产物,也会增加除曲克芦丁以外的三羟乙基的产物。为克服现有技术的不足,发明人发现采用硼砂在以二取代反应产物的条件下进行保护能够取得良好效果。这个发明基于以下事实:C7-OH、C4′-OH二者的酸性强,在芦丁与EO反应时候,总是会以最优先的反应速度选择这两个羟基。当反应进行到以这两个羟代物为主要产物的时候,由于C3′-OH失去了邻位C4′-OH,所以此时在反应溶液中加入硼砂,使得单独的C3′-OH不会与硼砂配位,故C3′-OH具有继续反应活性;而由于C4=O与C5-OH能够与硼砂形成配位结构(C4=O…B…C5-OH),使得C5-OH可以受到硼的配位保护,已经生成的曲可芦丁的C5-OH继续反应受阻,所以反应过程会减少四羟代产物。在反应进程中,当反应进行到以二、三羟代产物为主要产物的时候,一、四羟代产物的比例总和低于10.0%,优选8.0%,更优选5.0%的时候,是加入硼砂的最佳时机。当然从理论上分析,一羟乙基化产物如果是C4′羟乙基化芦丁,硼砂的加入也只能生成C4=O…B…C5-OH的配合物,C7和C3′羟基裸露,不影响反应的继续进行;但一羟乙基化产物如果是C7-OH取代产物,7-羟乙基芦丁作为双齿配体与硼原子生成C4=O…B…C5-OH和C3′-OH…B…C4′-OH配合物,阻碍C3′-OH和C4′-OH羟乙基化的推进(当然这个影响是阻碍,不是阻断,这一点从US4153788可以得到推测)。本发明确定的硼配合物的保护法恰当的时机,兼顾了减少“过度”反应产物四羟乙基反应产物的生成,同时又不会阻断“欠火候”的一、二羟乙基化反应的继续进行,将主要产物导向或者限定到以3′,4′,7-三羟乙基芦丁即曲可芦丁目标,实现了反应过程中高含量曲可芦丁的制备,降低了后处理纯化的操作难度,提高了原料的利用率。
本发明的有益效果显而易见,在高于50℃的反应条件下,通过控制溶液的pH为弱碱性条件,实现了对C5-OH的有效保护,能够同时减少了二、四羟乙基反应物的产量,使反应产物趋向于得到高纯度的曲可芦丁,这对生产高品质的原料药提供了较好的方法。
附图说明
图1:芦丁(Rutin)分子结构,图2曲克芦丁(Troxerutin)分子结构图
具体实施方式
以下结合具体的实施例来说明本发明的内容。
本发明制备高含量曲克芦丁反应过程可以分为两个阶段。第一个阶段,在弱碱性条件下的水溶液或者水、低级醇(含碳原子数量1-3个)的溶剂环境下,4′和7酚羟基由于酸性较强,EO主要选择在这两个羟基上进行羟乙基化,形成4′,7-二羟乙基化芦丁。当然会有部分二羟乙基化芦丁会进一步选择3′-OH进行反应形成曲克芦丁。控制EO的加入量,EO与芦丁的质量比为15∶100~30∶100,优选20∶100,反应温度范围50℃~90℃,密闭反应器反应时间2~10小时,取反应液分析使得一羟乙基与四羟乙基产物的总量低于30%,优选低于20%,更优选低于10%,第一阶段结束。第二阶段,将反应溶液中加入硼砂,反应液由悬浊液颜色会立即加深形成棕色全溶解溶液。将反应器内加入EO,EO与芦丁的质量比为8∶100~20∶100,优选10∶100,反应温度范围50℃~90℃,优选70℃,反应时间2~10小时,密闭反应器进行继续反应,取反应液分析,得到反应液中3′,4′,7-三羟乙基芦丁含量超过80%,优选超过85%,更优选超过90%时即可结束反应,以无机碱比如;氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾调节反应液pH6-7,减压蒸馏除去溶剂,然后调节pH3-5,优选3-4,选用甲醇、甲醇联合异丙醇、乙醇和水的溶液重结晶即可。
实施例1
100.0g芦丁分散的300ml水里面,加入1.0g氢氧化钠,在搅拌均匀后加入环氧乙烷220g,75℃反应3小时。取反应液分析成分,一羟乙基化产物4%,四羟乙基产物3%,二、三羟乙基物占93%。加入硼砂62g,测定反应液pH9.5,加入环氧乙烷16g,继续在70℃反应3小时。结束反应,分析反应液成分:曲克芦丁88%,四羟乙基产物7%,二羟乙基产物3%。将反应液用6mol/L盐酸调pH为6-7,减压浓缩至干,加入400mL甲醇,然后继续用稀盐酸调pH为3左右,加热回流,过滤除去不溶物,静置到室温,抽滤、烘干,得重结晶黄色粉末产物73g。产物组成:曲克芦丁92%,四羟乙基产物6%,二羟乙基产物2%。
实施例2
将0.6g氢氧化钠溶解在150ml水里面,加入53g芦丁(含水量6%左右),搅拌均匀。在反应器中加入12g环氧乙烷在73℃反应3.5小时。取反应液分析,一羟乙基产物3%,四羟乙基产物5%,二、三羟乙基产物92%。加入硼砂31g,反应液pH9.4,加入环氧乙烷4g,70℃继续反应2.5小时。结束反应,分析反应物溶液成分:曲克芦丁占87%,四羟乙基产物9%,二羟乙基产物2%。反应液用计算量浓盐酸中和硼砂调pH5-7,减压浓缩干燥后,加入90%浓度乙醇200mL,用稀盐酸调pH3左右,加热到75℃左右充分搅拌后过滤除去不溶物,缓慢降温到室温,抽滤、烘干,得黄色粉末36g。产物组成:曲克芦丁91%,四羟乙基产物7%,二羟乙基产物2%。
实施例3
将0.7g氢氧化钾溶解在150ml水和50ml甲醇的混合溶液中,加入55g含水量6%左右的芦丁,搅拌均匀。在反应器中加入11g环氧乙烷在73℃反应3小时。加入硼砂30g继续加入环氧乙烷6g,70℃继续反应3小时。结束反应,分析反应物曲克芦丁占90%,二羟乙基产物3%,四羟乙基产物6%。后处理雷同实施例1,收率和纯度相当。
对比实施例1
将0.7g氢氧化钾溶解在150ml水和50ml甲醇的混合溶液中,加入55g含水量6%左右的芦丁,搅拌均匀。在反应器中加入28g环氧乙烷在73℃反应5小时。结束反应,粗产物经过处理后进行分析,曲克芦丁占72%,四羟乙基芦丁含量17%,二羟乙基芦丁9%,其他成分2%。
以上实施举例操作参数仅为说明本发明思想的效果,不构成对本发明的限定。
Claims (7)
1.一种合成高含量曲克芦丁的方法,其特征在于,以芦丁和环氧乙烷分两个阶段进行反应:
a.第一阶段反应在碱性水或者水醇混合溶剂条件下进行,取反应液分析使得一羟乙基与四羟乙基产物的总量低于30%,优选低于20%,更优选低于10%;
b.第二阶段反应在第一阶段反应液中加入配位催化剂,继续补加环氧乙烷进行至3′,4′,7-三-β-羟乙基芦丁的质量比超过80%,优选超过85%,更优选超过90%结束反应,进行后处理得到高含量的曲克芦丁。
2.根据权利要求1所述的芦丁和环氧乙烷的第一阶段反应,其特征是,弱碱性条件使用氢氧化钠或氢氧化钾创造,质量比芦丁∶氢氧化钠或氢氧化钾为100∶0.9~100∶1.5。
3.根据权利要求1所述的配位催化剂是硼砂,芦丁与硼砂物质的量的比为1∶0.9~1∶1.1。
4.根据权利要求1所述的第一阶段反应所用的环氧乙烷与芦丁的质量比为15∶100~30∶100,反应温度范围50℃~90℃,反应时间2~10小时。
5.根据权利要求1所述的第二阶段反应所用的环氧乙烷与芦丁的质量比为8∶100~20∶100,反应温度范围50℃~90℃,反应时间2~10小时。
6.根据权利要求1所述的反应液溶剂为水或者水与低级醇的混合液,低级醇碳原子数1~3个,低级醇形成的水溶液中醇的质量百分比0%~100%,溶剂与芦丁的质量比为1∶1~10∶1。
7.根据权利要求1所述的曲克芦丁的含量为反应粗产物中3′,4′,7-三-β-羟乙基芦丁含量高于85%,二、四羟乙基芦丁的含量总和在8-15%。
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