CN1837227A - 羟丁基芦丁衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式为(I)的羟丁基芦丁衍生物。其中：R1是芸香糖；R2、R3、R4、R5是H或－CH3或－C2H5或－CH2CH2OH或－CH2CH(OH)CH3或 －CH2CH(OH)CH2CH3或－CH(CH3)CH(OH)CH3；且所述R2、R3、R4、R5中至少有一项是－CH2CH(OH)CH2CH3或－CH(CH3)CH(OH)CH3。本发明还涉及该化合物的制备方法，即将芦丁或芦丁衍生物与环氧丁烷以重量配比混合并反应，采用常规色谱、萃取、超滤、离子交换、电渗析、反渗透之一方法除去盐；经干燥，得黄色或淡黄色粉状羟丁基芦丁衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及一种芦丁衍生物及其制备方法，尤其涉及一种羟丁基芦丁衍生物及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
芦丁又名芸香甙、维生素P，具有降低毛细血管脆性，改善微循环的作用。可用于治疗毛细血管脆性引起的出血症和高血压辅助治疗剂。
芦丁在水中的溶解性差(冷水中的溶解度为万分之一)，性质不稳定，暴露在空气中会缓缓氧化，在碱性条件下更容易被氧化分解。因此，芦丁在临床上很少单独使用。因此，芦丁进行化学结构改造受到重视，目前，已有芦丁衍生物一羟乙基芦丁(即曲克芦丁)，羟乙基芦丁是预防和治疗心脑血管疾病常用的一种药物。具有防止血管通透性异常升高，抑制红细胞和血小板凝结，改善微循环等作用。可用于闭塞性脑血管病、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、梗塞前综合症、血栓性静脉炎等疾病。
但是，经检索，除羟乙基芦丁以外的芦丁衍生物，特别是羟丁基芦丁衍生物及其制备，还未见报道。
发明内容
针对现有芦丁衍生物及其相关技术上的不足，本发明的目的是提供羟丁基芦丁衍生物及其制备方法。
本发明涉及的羟丁基芦丁衍生物用下述通式(I)表示。
其中：R1是芸香糖；
R2是H或-CH3或-C2H5或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3；
R3是H或-CH3或-C2H5或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3；
R4是H或-CH3或-C2H5或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3：
R5是H或-CH3或-C2H5或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3；
且所述R2、R3、R4、R5中至少有一项是-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3。
上述的化合物中：R1是芸香糖；R2、R3、R4、R5优选是H或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3，且所述R2、R3、R4、R5中至少有一项是-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3。
上述的化合物中：R1是芸香糖；R2最优选是H；R3、R4、R5最优选是-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3。
本发明涉及的羟丁基芦丁衍生物的制备方法，由以下步骤组成：
(1)芦丁或芦丁衍生物1份重量溶于1.0-50份重量pH值为9.0-12的碱性溶液中；
(2)加入0.5-30份重量的1，2-环氧丁烷或2，3-环氧丁烷，搅拌反应0.5-32小时；
(3)用酸中和至中性，得粗产品溶液；
(4)采用常规色谱、萃取、超滤、离子交换、电渗析、反渗透之一方法除去盐；
(5)经喷雾干燥或常规浓缩、真空干燥，得黄色或淡黄色粉状羟丁基芦丁衍生物。
其中：步骤(1)所述的芦丁衍生物是甲基-芦丁、乙基-芦丁、羟乙基-芦丁之一。
其中：步骤(1)所述的碱性溶液是NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、Na之一的碱溶于水、乙醇、吡啶、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)之一的溶液。
其中：步骤(2)所述的环氧丁烷与芦丁或芦丁衍生物的配比不同，制得的羟丁基芦丁及其衍生物的取代度不同；环氧丁烷与芦丁或芦丁衍生物的重量配比决定羟丁基芦丁及其衍生物的取代度。
其中：步骤(2)所述环氧丁烷与芦丁或芦丁衍生物的重量配比优选是0.10～0.60∶1。
其中：步骤(3)所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸之一。
其中：步骤(4)所述除去盐的方法优选采用常规色谱或离子交换法。
其中，步骤(4)所述色谱法的色谱柱优选是硅胶色谱、凝胶色谱、聚酰胺色谱、反向硅胶色谱之一。
其中，步骤(4)所述的萃取优选萃取剂是正丁醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚之一。
其中，步骤(4)所述的超滤优选是50～100非对称超滤膜。
其中，步骤(4)所述的离子交换取优选是弱酸性阳离子交换树脂和强碱性阴离子交换树脂。
其中，步骤(4)所述的电渗析优选是阳膜：磺酸基阳离子交换树脂膜；阴膜：胺基阴离子交换树脂膜。
利用本发明的方法得到的羟丁基芦丁衍生物经实验证明：具有芦丁的生物活性，具有良好的水溶性和稳定性，可用作预防和治疗心脑血管疾病等的药物，也可用于保健品、功能性食品等领域，具有广泛的市场开发前景。
本发明涉及的羟丁基芦丁衍生物的制备方法简便、实用、产率高、成本低，且易于实现工业化生产。
附图说明
图1羟丁基芦丁薄层色谱图
其中：1为芦丁，2为羟丁基芦丁。
图2羟丁基芦丁高效液相色谱图
具体实施方式
实施例1
在500mL的烧瓶中，加5.5gNaOH，250mL水，搅拌溶解。之后加入45g芦丁，并搅拌1.0小时。在搅拌下滴加26mL1，2-环氧丁烷，再继续反应30小时。用2mol/L的盐酸中和反应液至中性，并用离子交换树脂脱盐，再经减压(20kPa)、加热(70℃)浓缩、喷雾干燥(不高于80℃)，得34.6g羟丁基芦丁。
实施例2
在250mL的烧瓶中，加2.5gNaH，200mL DMF，搅拌溶解。之后加入13g部分甲基化的芦丁，搅拌至溶解。在搅拌下滴加7mL1，2-环氧丁烷，再继续反应24小时。用1mol/L的硫酸中和反应液至中性，经减压浓缩，并用凝胶色谱柱脱盐、脱DMF，真空(20kPa)干燥，得8.3g含羟丁基组分的甲基-芦丁。
实施例3
在250mL的烧瓶中，加1.5gKOH，100mL水，搅拌溶解。之后加入6g部分乙基化的芦丁，搅拌至溶解。在搅拌下滴加3mL2，3-环氧丁烷，再继续反应12小时。用2mol/L的醋酸中和反应液至中性，经正丁醇萃取除水相，正丁醇相减压(5kPa)加热(低于80℃)回收正丁醇，再经真空干燥，得4.2g含羟丁基组分的乙基-芦丁。
实施例4
在250mL的烧瓶中，加0.5gNa2CO3，50mL吡啶，搅拌溶解。之后加入4.2g部分羟乙基化的芦丁，搅拌至溶解。在搅拌下滴加2.2mL2，3-环氧丁烷，再继续反应8小时。用1mol/L的磷酸中和反应液至中性，经电渗析脱盐，减压加热(70℃)浓缩后喷雾干燥，可得3.2g含羟丁基组分的芦丁。
实施例5
在100mL的烧瓶中，加0.5g K2CO3，30mL水，搅拌溶解。之后加入2.2g部分羟丙基化的芦丁，搅拌至溶解。在搅拌下滴加0.8mL1，2-环氧丁烷，再继续反应3小时。用1mol/L的盐酸中和反应液至中性，经100非对称超滤膜脱盐，减压加热(70℃)浓缩，真空干燥，可得1.3g含羟丁基组分的芦丁。
实施例6
本例借助TLC(薄层色谱)和HPLC(高效液相色谱仪)表征羟丁基芦丁。
取实施例1制备的羟丁基芦丁，用甲醇溶解，展开剂为氯仿∶甲醇＝5∶1，在聚酰胺薄膜上展开，显色剂为AlCl3，呈黄色荧光斑点，Rf值为0.68(见图1，其中：2为羟丁基芦丁，1为芦丁)。
取实施例1制备的羟丁基芦丁进行高效液相色谱仪测定(Agilent 1100，DAD检测器)结果见图2。
Claims (10)
1.下述通式(I)的化合物：
其中：R1是芸香糖；
R2是H或-CH2或-C2H5或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3；
R3是H或-CH3或-C2H5或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3；
R4是H或-CH3或-C2H5或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3；
R5是H或-CH3或-C2H5或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3；
且所述R2、R3、R4、R5中至少有一项是-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是：R1是芸香糖；R2、R3、R4、R5是H或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3，且所述R2、R3、R4、R5中至少有一项是-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征是：R1是芸香糖；R2是H；R3、R4、R5是-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(CH3)CH(OH)CH3。
4.权利要求1～3之一所述化合物的制备方法，由以下步骤组成：
(1)芦丁或芦丁衍生物1份重量溶于1.0-50份重量pH值为9.0-12的碱性溶液中；
(2)加入0.5-30份重量的1，2-环氧丁烷或2，3-环氧丁烷，搅拌反应0.5-32小时；
(3)用酸中和至中性，得粗产品溶液；
(4)采用常规色谱、萃取、超滤、离子交换、电渗析、反渗透之一方法除去盐；
(5)经喷雾干燥或常规浓缩、真空干燥，得黄色或淡黄色粉状羟丁基芦丁衍生物。
5.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征是：步骤(1)所述的芦丁衍生物是甲基-芦丁、乙基-芦丁、羟乙基-芦丁、羟丙基-芦丁之一。
6.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征是：步骤(1)所述的碱性溶液是NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、Na之一的碱溶于水、乙醇、吡啶、DMF之一的溶液。
7.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征是：步骤(2)所述环氧丁烷与芦丁或芦丁衍生物的重量配比决定羟丁基芦丁及其衍生物的取代度。
8.如权利要求7所述化合物的制备方法，其特征是：步骤(2)所述环氧丁烷与芦丁或芦丁衍生物的重量配比是0.10～0.60∶1。
9.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征是：步骤(3)所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸之一。
10.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征是：步骤(4)所述除去盐的方法采用常规色谱或离子交换法。
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