CN102250171A - 芦丁酯类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种芦丁酯类化合物，其结构如式(I)所示：

Description

芦丁酯类化合物及其在药物中的应用

技术领域

本发明涉及化学制药领域，特别涉及一类芦丁酯类化合物及其在制备药物中的用途。

背景技术

芦丁，又名芸香甙、维生素P、紫槲皮甙等，是一种存在植物中的来源很广的黄酮类化合物，其分子结构为：

芦丁临床上用于防治脑出血、高血压、视网膜出血、紫癜和急性出血性肾炎等症状。但芦丁在水中的溶解性差(冷水中的溶解度为万分之一)，性质不稳定，暴露在空气中会缓缓氧化，在碱性条件下更容易被氧化分解。因此，芦丁在临床上很少单独使用。

因此，芦丁的化学结构改造近年来受到重视，目前，芦丁衍生物——羟乙基芦丁(曲克芦丁，又名维脑路通)已经开始临床应用，羟乙基芦丁是芦丁的一种重要衍生物，具有降低毛细血管通透性和脆性、提高毛细血管抵抗力、抑制血小板聚集和防止血栓形成等治疗作用，关键是其具有良好的水溶性，有利于人体吸收，疗效与芦丁相比更为显著，目前在临床上得到了大量使用。但目前其纯度只有85％。

众所周知，药品的纯度会直接影响到临床用药的安全性和产品质量的稳定性，特别是注射用药，纯度较低的药品通常容易引发毒副反应和刺激作用，从而限制了该类药物在临床上的使用范围，同时疗效也会明显降低。

文献报道的芦丁衍生物较少，CN 20041001648公开了芦丁的羟基全部被磷酸根取代的磷酸酯衍生物，用于抗HIV的用途。CN200610043830专利中公开了芦丁的羟丁基衍生物；CN200610043831公开了芦丁的羟丙基衍生物。

另外，目前在临床上应用的芦丁衍生物较少，只有包括羟乙基芦丁的少数几种，有必要开发多种用于药用的芦丁衍生物。

发明内容

本发明涉及新的芦丁酯类衍生物，具体涉及其有机酸酯及无机酸酯类衍生物，并作为在制备治疗心血管疾病药物方面的用途，特别是在制备治疗闭塞性脑血管病、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、梗塞前综合症、血栓性静脉炎药物、静脉血栓或深度静脉血栓中的用途。

一方面，本发明涉及一种芦丁酯类化合物，其结构如式(I)所示：

或其对映体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物；

其中，A选自：

R¹，R²和R³各自独立地选自-H、

取代的C₁-C₁₀链烃基、苯基或有机酸形成的酰基；或R²和R³一起形成

所述链烃基为烷基、烯基或炔基，其取代基为

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自-H、

取代的C₁-C₁₀链烃基、苯基或有机酸形成的酰基；

R¹¹选自H、

R⁴选自H或R¹²(C＝O)-；

R¹²选自C₁-C₆的烷基；

M选自H、(C₁-C₆)烷基、苯基、苯基(C₁-C₆)烷基、Li⁺、K⁺、Na⁺、Cs⁺或N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶；

M¹为Ca²⁺、Zn²⁺或Mg²⁺；

R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶可以相同或不同，选自H或(C₁-C₁₀)烷基；且R¹、R²、R³、R⁴和R¹¹不同时为H，R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹不同时为H；

当R²、R³、R⁴和R¹¹同时为H时，R¹不为

其中一些实施方案是，所述有机酸形成的酰基通式为：-CO-V，其中，V为取代或未取代的以下基团：(C₁-C₁₀)链烃基、(C₁-C₁₀)环烷基、芳基、饱和或不饱和的杂环基；其中，上述基团的取代基选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)酰胺基、(C₁-C₁₀)烷基羰基、巯基、烷基硫基、-(C＝O)N-R²¹R²²、-N(C＝O)X-R²¹、-NR²¹R²²、R²¹R²²N-(C₁-C₁₀)烷基-、-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂R²¹、-OM、-COOM、

-N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶、-NH₃ ⁺Cl^-的一种或多种；

所述X为O、NH或S；

R²¹和R²²可以相同或不同，选自H或(C₁-C₁₀)烷基；

M为H、(C₁-C₁₀)烷基、苯基、苯基(C₁-C₆)烷基、Li⁺、K⁺、Na⁺或N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶；

M¹为Ca²⁺、Zn²⁺、Mg²⁺或Cs²⁺；

R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶可以相同或不同，选自H或(C₁-C₁₀)烷基。另外一些实施方案是，所述V为(C₁-C₁₀)烷基；其取代基可以选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、-(C＝O)N-R²¹R²²、-N(C＝O)X-R²¹、-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂R²¹、-NR²¹R²²、-OM、-COOM、

-N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶、-NH₃ ⁺Cl^-的一种或多种；

所述X为O、NH或S；

R²¹和R²²可以相同或不同，选自H或(C₁-C₆)烷基；

M为H、(C₁-C₆)烷基、苯基、苯基(C₁-C₆)烷基、Li⁺、K⁺、Na⁺或N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶；

M¹为Ca²⁺、Zn²⁺、Mg²⁺或Cs²⁺；

R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶可以相同或不同，选自H或(C₁-C₆)烷基。

另外一些实施方案是，所述V为(C₁-C₄)烷基；其取代基选自-(C＝O)N-R²¹R²²、-N(C＝O)X-R²¹、-COOM、

-N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶、-NH₃ ⁺Cl^-的一种或多种。

另外一些实施方案是，所述A为

R¹¹为H、

R¹、R²和R³各自独立地选自-H、

取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、苯基或-CO-V，或R²和R³一起形成

R⁴选自H或R¹²(C＝O)-，R¹²选自C₁-C₆的烷基；

且R¹、R²、R³和R⁴不同时为H。

另外一些实施方案是，所述R¹²选自甲基，乙基或丙基。

另外一些实施方案是，所述R¹为

时、R²、R³同时为H、

另外一些实施方案是，R¹¹为

R¹、R²和R³同时为H或苯基。

另外一些实施方案是，所述化合物具有以下其中之一但并不限于此的结构：

或其对映体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物。

另一方面，本发明涉及还一种药物组合物，其中包含至少一种本发明的化合物或其酯或其对映体或非对映体，或本发明化合物的酯或其对映体或非对映体药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

另一方面，本发明涉及本发明的化合物在制备治疗心血管疾病药物方面的用途。

其中一些实施方案是，本发明所述的心血管疾病是指闭塞性脑血管病、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、梗塞前综合症、血栓性静脉炎、静脉血栓或深度静脉血栓。

另一方面，本发明涉及本发明的药物组合物在制备治疗心血管疾病药物方面的用途。

其中一些实施方案是，本发明所述的心血管疾病是指闭塞性脑血管病、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、梗塞前综合症、血栓性静脉炎、静脉血栓或深度静脉血栓。

本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。定义和一般术语

本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。

本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，^thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见″Organic Chemistry，″Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，and″March′s Advanced Organic Chemistry，″by Michael B.Smith and JerryMarch，John Wiley&Sons，New York：2007，因此所有的内容都融合了参考文献。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

本发明使用的术语“链烃基”，表示直链(即非支链)或支链，取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链，包括烷基、烯基和炔基。除非另外详细说明，链烃基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，链烃基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，链烃基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，链烃基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，链烃基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，链烃基基团含有1-3个碳原子。合适的链烃基基团包括，但并不限于，直链或支链，取代或非取代的烷基，亚烷基，烯基或炔基基团，如甲基，乙基，丙基，丁基，烯丙基，乙烯基，叔丁基，异丙基等。

本发明所使用的术语“烷基”或“烷”时，诸如(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷基羰基、烷基硫基、(C₁-C₁₀)酰胺基、(C₁-C₁₀)烷基羰基、巯基、烷基硫基、-(C＝O)N-R²¹R²²、-N(C＝O)X-R²¹、-NR²¹R²²、R²¹R²²N-(C₁-C₁₀)烷基-、-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂R²¹、-OM、-COOM、-N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶所涉及的烷基中，均包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH₃)，乙基(Et，-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr，-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr，-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu，-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu，-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu，-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。

术语“链烯基”或“烯基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp²双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烯基基团含有2-10个碳原子，另外一些实施例是，烯基基团含有2-8个碳原子，另外一些实施例是，烯基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施例是，烯基基团含有2-4个碳原子。包括基团有“反”“正”或″E″″Z″的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)，丙烯基，烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)，丁烯基和4-甲基丁烯基等等。

术语“炔基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中一些实施例是，炔基基团含有2-10个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-8个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-4个碳原子。具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C三CH)，炔丙基(-CH₂C三CH)，等等。

术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的。

术语“杂环基”包括饱和的含有杂原子的环基和杂芳基，术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，均指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子可以独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，包括芳香族类。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)。

杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1，3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1，1-二氧硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。

饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如吗啉基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如噻唑烷基。

术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的。

另外一些实施例是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：咪唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，异噁唑基，噁唑基，吡咯基，噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)等。

“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5，6]或[6，6]体系。合适的环烷基基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环烷基基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。并且所述“环状脂肪族”、碳环”、“碳环基”或“环烷基”可以是取代或非取代的。

卤素表示氟、氯、溴或碘原子。

术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO₂H；术语“羰基”和“酰基”可交换使用，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。

术语“烷硫基”包括C_1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C_1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH₃S-)，乙硫基等。

术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团，其中芳基和烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C_1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳烷基基团是指含C_1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等。并且芳烷基上的芳基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基所取代。

术语“苯基烷基”包括苯基取代的烷基基团，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中具体的实例包括，但并不限于，苯甲基，苯乙基，苯丙基等。

术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C_1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。

本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。这样的实例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等。

术语“烷基酰基”包括烷基取代的羰基基团，其中烷基和酰基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，叔丁酰基等。

术语“烷氧酰基”包括烷氧基取代的酰基，其中烷氧基和酰基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，甲氧基酰基，乙氧基酰基，丙氧基酰基，丁氧基酰基，叔丁氧基酰基等。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi  and V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，J.Rautio et al，Prodrugs：Design and Clinical Applications，Nature Review DrugDiscovery，2008，7，255-270，and S.J.Hecker et al，Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates，Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，2328-2345。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50∶50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”表示不同能量的同分异构体可以通过较低的能垒互相转化。这样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体(即质子移变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。原子价互变异构体包括一些成键电子的重组互变。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describe pharmaceutically acceptable salts indetail in J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸，2-羟基丙酸，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，New York，1991；and P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme，Stuttgart，2005.

本发明提供了一类水溶性好的芦丁酯衍生物，这些化合物通过相应的化学合成方法合成，可以有效地控制其纯度，解决临床应用中芦丁或曲克芦丁纯度不高的问题。

本发明所述芦丁酯类化合物通式如式(I)所示：

或其酯或对映体或非对映体，或其酯或对映体或非对映体药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物；其中R¹，R²，R³，R¹¹和A具有如下定义。

其中，A代表：

R¹，R²和R³各自独立地选自-H、

取代的C₁-C₁₀链烃基、苯基或有机酸形成的酰基，或R²和R³一起形成

R⁵～R¹⁰各自独立地选自-H、

取代的C₁-C₁₀链烃基、苯基或有机酸形成的酰基；

R¹¹选自H、

R⁴选自H或R¹²(C＝O)-，R¹²选自C₁-C₆的烷基，M为H、(C₁-C₆)烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基、Li⁺、K⁺、Na⁺、Cs⁺或N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶；和M¹为Ca²⁺、Zn²⁺或Mg²⁺；

所述链烃基为烷基、烯基或炔基，其取代基为

R²³、R²⁴、R²⁵或R²⁶可以相同或不同，且代表H或(C₁-C₁₀)烷基；

且R¹、R²、R³、R⁴和R¹¹不同时为H，R¹、R²、R³和R⁵～R¹¹不同时为H。

当R²、R³、R⁴和R¹¹同时为H时，R¹不为

所述有机酸形成的酰基的通式为：-CO-V，其中，V为取代或未取代的以下基团：(C₁-C₁₀)链烃基、(C₁-C₁₀)环烷基、芳基、饱和或不饱和的杂环基；其中，以上基团的取代基可以选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)酰胺基、(C₁-C₁₀)烷基羰基、巯基、烷基硫基、-(C＝O)N-R²¹R²²、-N(C＝O)X-R²¹、-NR²¹R²²、R²¹R²²N-(C₁-C₁₀)烷基-、-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂R²¹、-OM、-COOM、

-N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶和-NH₃ ⁺Cl^-的一种或多种；X为O、NH或S；R²¹和R²²可以相同或不同，且代表H或(C₁-C₁₀)烷基；M为H、(C₁-C₁₀)烷基、苯基、苯基(C₁-C₆)烷基、Li⁺、K⁺、Na⁺或N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶；和M¹为Ca²⁺、Zn²⁺、Mg²⁺或Cs²⁺；R²³、R²⁴、R²⁵或R²⁶可以相同或不同，且代表H或(C₁-C₁₀)烷基；以上所述链烃基为烷基、烯基或炔基。

在本发明中，一些实施方案为，A为

R¹¹为H；

R¹、R²和R³各自独立地选自-H、

取代的C₁-C₆烷基或烯基、苯基或-CO-V，或R²和R³一起形成

R⁴选自H或R¹²(C＝O)-，R¹²选自C₁-C₆的烷基；且R¹、R²、R³和R⁴不同时为H；且当R⁴为H时，R¹、R²和R³不为

在本发明中，一些实施方案为，A为

R⁴和R¹¹选自H时，R¹、R²和R³同时为

或当R²、R³为H时，R¹为

在本发明中，一些实施方案为，V为取代或非取代的(C₁-C₁₀)烷基；其取代基可以选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、-(C＝O)N-R²¹R²²、-N(C＝O)X-R²¹、-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂R²¹、-NR²¹R²²、-OM、-COOM、

-N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶和-NH₃ ⁺Cl^-的一种或多种；

R²¹和R²²可以相同或不同，且代表氢或(C₁-C₆)烷基。

在本发明中，一些实施方案为，A为

R¹、R²和R³同时为-H、

取代的C₁-C₆烷基、苯基或-CO-V，R⁴选自H或R¹²(C＝O)-，R¹²选自C₁-C₆的烷基；且R¹、R²、R³和R⁴不同时为H；且当R⁴为H时，R¹、R²和R³不为

在本发明中，一些实施方案为，R¹为

或-CO-V，R²和R³同时为-H，或R²和R³一起形成R⁴为R¹²(C＝O)-，R¹²选自C₁-C₆的烷基。

在本发明中，一些实施方案为，V为取代或非取代的(C₁-C₄)烷基；其取代基可以选自-(C＝O)N-R²¹R²²、-N(C＝O)X-R²¹、-COOM、

-N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶和-NH₃ ⁺Cl^-的一种或多种；

R²¹和R²²可以相同或不同，且代表氢或(C₁-C₆)烷基。

在本发明中，一些实施方案为，A为

R¹¹选自

R¹、R²和R³同时为H或苯基；

R⁴为H或R¹²(C＝O)-。

其中一些实施方案是，R¹²选自甲基，乙基或丙基。

本发明的化合物的组合物，制剂和给药

本发明另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种通式(I)的化合物或实施例1-15，或者其药用盐或其水合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。以及药用载体，辅剂，或赋形剂，所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学可接受的盐。本发明还包括药物组合物，该药物组合物包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。

像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：InRemington：The Science and Practice of Pharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York，综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1，3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。

以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。

本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。

另外，本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠的温度下则为液体，从而在直肠中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。

直肠栓剂(见以上内容)或合适的灌肠剂可以应用于下部肠道的局部用药。局部皮肤斑也可以这样用药。对于局部用药，药学上可接受的组合物可以按制剂方法制备成合适的软膏，该软膏包含活性成分悬浮于或溶解于一个或多个载体。本发明局部给药的载体化合物包括，但并不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，药学上可接受的组合物可以制备成合适的洗剂或乳剂，该洗剂或乳剂包含活性成分悬浮于或溶于一个或多个药学上可接受的载体。合适的载体包括，但并不限于，矿物油，司盘-60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)，吐温60(聚山梨酯60)，十六烷基酯蜡，棕榈醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。

对于眼用的、药学上可接受的组合物可以制备成制剂，如等渗的微粒化悬浮液，pH调节的无菌盐水或其他水溶液，优选地，等渗溶液和pH调节的无菌盐水或其他水溶液，可以添加消毒防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼用的，药学上可接受的组合物可以按制剂配方制备成软膏如凡士林油。本发明药学上可接受的组合物可以通过鼻的气溶剂或吸入剂进行给药。这样的组合物可以根据制剂配方的公知技术制备得到，或可以制备成盐溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物或其他常规增溶剂或分散剂来提高生物利用度。

口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。

注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1，3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。

注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。

注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。

口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡，f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。

活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。

可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域已知的并且包括向生物腔隙(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。

本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物具有防止血管通透性异常升高，抑制红细胞和血小板凝结，改善微循环等作用，可用于预防和治疗心脑血管疾病。更具体地可用于治疗闭塞性脑血管病、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、梗塞前综合症或血栓性静脉炎等疾病。

本发明所述的芦丁酯类衍生物，不但可以改善水溶性，还提供了一序列高纯度的芦丁酯类衍生物。

本发明所述化合物的优点是可从天然产物中获得，易于制得，价格低廉，适合于工业化生产。水溶性好，生物利用度高，而且纯度高，大大减少了因纯度不高出现的毒副反应和刺激作用。

一般合成过程

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company，ArcoChemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDCl₃，d⁶-DMSO，CD₃OD或d⁶-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet oftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：

表1

化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。

下面简写词的使用贯穿本发明：

HOAc  乙酸

MeCN，CH₃CN  乙腈

NH₃  氨

NH₄C1  氯化氨

Pd₂(dba)₃  三(二亚苄基丙酮)二钯

BBr₃  三溴化硼

Br₂  溴

BOC，Boc  叔丁氧基羰基

Cs₂CO₃  碳酸铯

CHCl₃  氯仿

CDCl₃  氘代氯仿

Cu  铜

CuI  碘化亚铜

Et₂O  乙醚

DMF  N，N-二甲基甲酰胺

DMAP  4-二甲氨基吡啶

DMSO  二甲基亚砜

EtOAc  乙酸乙酯

HBr  氢溴酸

HCl    盐酸

H₂  氢气

H₂O₂  过氧化氢

Fe  铁

LDA  二异丙基胺基锂

MgSO₄  硫酸镁

MeOH，CH₃OH  甲醇

MeI  碘甲烷

CH₂Cl₂，DCM  二氯甲烷

mL，ml  毫升

N₂  氮气

PE  石油醚(60-90℃)

POCl₃  三氯氧磷

K₂CO₃  碳酸钾

KOH  氢氧化钾

RT rt  室温

Rt  保留时间

NaHCO₃  碳酸氢钠

NaBH₄  硼氢化钠

NaBH₃CN  氰基硼氢化钠

NaOtBu  叔丁醇钠

NaOH  氢氧化钠

NaClO₂  亚氯酸钠

NaCl  氯化钠

NaH₂PO₄  磷酸二氢钠

NaH  氢化钠

NaI  碘化钠

Na₂SO₄  硫酸钠

THF  四氢呋喃

Et₃N，TEA  三乙胺

TFA  三氟乙酸

P(t-bu)₃  三(叔丁基)膦

H₂O  水

Ac2O  乙酸酐

DBPCl  二苄氧基磷酰氯

合成方法1

化合物3可以通过合成方法1制备得到，即芦丁1在DMAP催化下与吡啶中与乙酸酐反应得到化合物2，然后于甲醇中用咪唑脱去部分乙酰基得到化合物3。

合成方法2

化合物5可以通过合成方法2制备得到，即化合物3进一步衍生化得到化合物4，脱保护基得到化合物5。

合成方法3

化合物7可以通过合成方法3制备得到，即化合物3进一步衍生化得到化合物6，脱保护基得到化合物7。

合成方法4

化合物10可以通过合成方法4制备得到，其中R＝R¹，且R¹具有如本发明所述的含义，化合物3与硫代羰基咪唑反应的化合物8，可进一步衍生出化合物10系列衍生物。

合成方法5

化合物14可以通过合成方法5制备得到，即化合物3与苄溴反应的化合物11，经进一步反应的化合物13，在氨的甲醇溶液中脱保护基可得化合物14.

合成方法6

化合物17可以通过合成方法6制备得到，即化合物3用二苯甲基保护后，在于亚磷酸苄酯反应的化合物15，氢化后成盐的化合物16，进一步与氨的甲醇溶液中脱去保护基的化合物17。

合成方法7

化合物21可以通过合成方法7制备得到，其中R¹，R²，R³和R¹¹具有如本发明所述的含义，芦丁1于DMAP(4-二甲胺基吡啶)催化下在吡啶中与乙酸酐反应，得到全乙酰化芦丁18；然后在咪唑和甲醇的作用下，生成糖苷乙酰化的衍生物19；糖苷乙酰化衍生物经过进一步反应即得所需糖苷乙酰化的目标产物20；糖苷乙酰化的目标产物可在氨的甲醇溶液中脱去乙酰基得到化合物21。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1(2R，4S，6R)-2-((5，7-二乙酰氧基-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

合成路线：

在干燥的500mL圆底烧瓶中，将30.5g芦丁，溶解在200mL吡啶中，加入600mg DMAP(4-二甲氨基吡啶)，室温下搅拌10分钟，慢慢滴加61.0g Ac₂O(乙酸酐)，继续搅拌16小时，减压蒸去大部分吡啶后，将残留物慢慢倾倒入剧烈搅拌的冷水中，析出黄白色粉末固体，过滤，洗涤固体后烘干得到目标化合物50.5g，收率为97.3％，HPLC纯度95％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：1053.1[M+Na]；

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，2.02(s，6H)，2.09(s，3H)，2.14(s，3H)，2.30(s，3H)，2.33(s，3H)，2.34(s，3H)，2.43(s，3H)，3.25-3.29(m，1H)，3.50-3.66(m，3H)，4.52(s，1H)，4.92-4.97(m，2H)，5.06-5.10(m，2H)，5.15-5.20(m，1H)，5.25-5.30(m，1H)，5.42-5.43(m，1H)，6.84(s，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.90-7.96(m，2H)。

实施例2(2R，4S，6R)-2-((2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

合成路线：

将(2R，4S，6R)-2-((2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(20.6g)溶解在100mL甲醇中，加入5.85g咪唑，室温搅拌12小时，原料消失，蒸去部分甲醇，用稀HCl溶液调节至弱酸性，有白色浑浊出现，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂得到粗产物，柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)，得到目标化合物为黄白色粉末15.5g，收率为89.8％，HPLC纯度97％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：885.1[M+Na]；

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.93(s，3H)，2.02-2.07(m，12H)，2.15(s，3H)，3.51-3.55(m，1H)，3.75-3.78(m，2H)，3.84-3.88(m，1H)，4.73(s，1H)，5.01-5.06(m，1H)，5.14-5.15(m，1H)，5.20-5.37(m，4H)，5.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.33(s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.71(s，1H)，12.51(s，1H)。

实施例3(2R，4S，6R)-2-((5，7-二羟基-4-氧-2-(2-硫代苯并[d][1，3]二氧-5-基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

合成路线：

将(2R，4S，6R)-2-((2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(3.445g)和20mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)放置在干燥单口瓶中，抽去空气，N₂保护下加入5mL的重蒸乙腈，50℃下搅拌溶解，加入462mg硫代羰基二咪唑，继续搅拌0.5小时，减压蒸去乙腈，硅胶柱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝4∶5)，得到2.24g黄白色粉末，即标题化合物，收率为60.8％，HPLC纯度93％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：927.1[M+Na]；

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.12(d，J＝6.0Hz，3H)，1.98(s，3H)，2.04-2.07(m，9H)，2.14(s，3H)，2.17(s，3H)，3.33-3.35(m，1H)，3.58-3.71(m，4H)，4.48(s，1H)，4.99(t，J＝9.6Hz，2H)，5.06-5.08(m，2H)，5.19(dd，J¹＝8.0Hz，J²＝9.6Hz，1H)，5.35(d，J＝9.2Hz，1H)，5.65(d，J＝7.6Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.44(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07-8.12(m，2H)，12.35(s，1H)。

实施例4(2R，4S，6R)-2-((2-(3，4-双((二叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)-7-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)-5-羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

合成路线：

将50mL三口圆底烧瓶干燥后，加入2.06g化合物(2)，做N₂保护，室温下加入10mL无水THF(四氢呋喃)搅拌溶解，加入6.25mL二异丙基氨基二叔丁氧基膦，继续搅拌5分钟，冰水浴冷却10分钟，加入5.04g甲基四氮唑继续搅拌4小时，在冰水浴下滴加3mL 70％的过氧叔丁醇，搅拌4小时，加入15mL 10％NaHSO₃水溶液，搅拌10分钟，乙醚萃取，10％NaHSO₃水溶液洗涤(20mL×2)，20mL饱和NaHCO₃溶液洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶二氯甲烷∶三乙胺＝8∶4∶1)得到目标化合物为浅黄色透明油状物872mg，收率为28.7％，HPLC纯度99％。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，1.52-1.58(m，54H)，1.94(s，3H)，2.06(s，6H)，2.10(9H)，2.70(s，1H)，3.12-3.16(m，1H)，3.51-3.73(m，4H)，4.59(s，1H)，4.95(t，J＝9.6Hz，1H)，5.10-5.16(m，3H)，5.28-5.30(m，1H)，5.70-5.72(m，1H)，6.68(s，1H)，6.85(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，8.27(s，1H)；

³¹P-NMR：-16.049，-15.865，-15.310。

实施例5(2R，4S，6R)-2-((2-(3，4-双(膦酰基氧基)苯基)-5-羟基-4-氧-7-(膦酰基氧基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三羟基六钠盐

合成路线：

步骤1)(2R，4S，6R)-2-((2-(3，4-双(膦酰基氧基)苯基)-5-羟基-4-氧-7-(膦酰基氧基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯六钠盐

将(2R，4S，6R)-2-((2-(3，4-双((二叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)-7-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)-5-羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(827mg)放置到50mL圆底烧瓶中，室温加入10mL DCM(二氯甲烷)搅拌溶解后，加入1mLTFA(三氟乙酸)，搅拌至有凝胶状物粘在瓶壁约16小时，减压旋转蒸去溶剂，用乙腈带去TFA，油泵抽干后，加入少量去离子水，用等当量的1mol/L NaHCO₃去离子水溶液调节至中性，减压旋转蒸干得标题化合物为黄色固体，直接用于下一步。

步骤2)(2R，4S，6R)-2-((2-(3，4-双(膦酰基氧基)苯基)-5-羟基-4-氧-7-(膦酰基氧基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三羟基六钠盐

将(2R，4S，6R)-2-((2-(3，4-双(膦酰基氧基)苯基)-5-羟基-4-氧-7-(膦酰基氧基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯六钠盐加至NH₃/CH₃OH溶液中，室温搅拌24小时，蒸去溶剂，得到黄白色固体，用反相色谱液相柱ODS-C18纯化，去离子水洗脱，收集相关流分，减压蒸去水后得到目标化合物为黄白色粉末，HPLC纯度99％。

¹H-NMR(D₂O)δ0.94(3H)，3.10-3.90(m，16)，4.51(s，1H)，5.95(s，2H)，6.38(s，1H)，6.95(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(s，1H)；

³¹P-NMR：-0.268，1.329，4.908。

实施例6  2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧-3-(((2R，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基硫酸钠盐

合成路线：

将(2R，4S，6R)-2-((2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(2.58g)和0.716g三氧化硫吡啶置于干燥的50mL单口圆底烧瓶中，室温搅拌下加入5mL吡啶和10mL DMF(二甲基甲酰胺)，反应液变澄清，继续搅拌24小时，蒸去吡啶，残留液用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得到黄色粉末固体1.2g，收率为40％。将该黄白色固体溶解在少量去离子水中，磺酸树脂柱酸化后，加入等当量的1NNaHCO₃水溶液调节pH至中性，蒸干水得到黄白色粉末固体。取350mg用ODS-C18反相硅胶柱色谱纯化(甲醇∶水＝4∶6)，得到目标化合物为黄色粉末固体，HPLC纯度98％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：941.2[M-H]；

¹H-NMR(D₂O)δ0.91(d，J＝6.0Hz，3H)，1.70-2.12(m，18H)，3.38-3.64(m，3H)，3.91-3.98(m，1H)，4.51-4.93(m，9H)，5.00-5.06(m，1H)，5.76(s，1H)，6.16(s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36-7.51(m，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)。

实施例7  2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧-3-(((2R，4S，6R)-3，4，5-三羟基-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基磷酸钠盐

合成路线：

将2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧-3-((3，4，5-三乙酰氧基-6-(((3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基磷酸钠盐(5g)放置在100mL圆底烧瓶中，加入60mL NH₃/CH₃OH溶液，室温下搅拌24小时，过滤得到目标化合物为黄色粉末3.2g，收率为86％，纯度92％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：689.0[M+H]；

¹H-NMR(D₂O)：δ0.924(3H)，3.153(1H)，3.316(6H)，3.488(1H)，3.559(1H)，3.697(1H)，4.424(1H)，4.804(1H)，6.597(1H)，6.697(1H)，6.818(1H)，7.415(1H)，7.438(1H)；

³¹P-NMR：1.000。

实施例8  2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧-3-(((2R，4S，6R)-3，4，5-三羟基-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基硫酸钠盐

合成路线：

将500mg未纯化的2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧-3-(((2R，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基硫酸钠盐放置在100mL圆底烧瓶中，加入20mLNH₃/CH₃OH溶液，室温下搅拌24小时，减压旋转蒸去溶剂，得到黄色固体。用ODS-C18反相柱色谱纯化，去离子水洗脱，收集相关流分，减压蒸去水后得到目标化合物为黄色粉末130mg，HPLC纯度99％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：689.1[M-H]；

¹H-NMR 1.078(3H)，3.250-3.600(5H)，3.685(1H)，3.826(1H)，4.557(1H)，4.884(1H)，5.008(1H)，6.027(1H)，6.201(1H)，6.780(1H)，6.155(1H)，7.386(1H)，7.765(1H)，8.198(1H)。

实施例9  4-((2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧-3-(((2R，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基)氧基)-4-氧丁酸钠

合成路线：

步骤1)(5-羟基-4-氧-2-(2-硫代苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-(((2R，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基)丁二酸叔丁酯

将(2R，4S，6R)-2-((5，7-二羟基-4-氧-2-(2-硫代苯并[d][1，3]二氧-5-基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(180.8mg)，38mg丁二酸单叔丁酯，2mg DMAP放置在50mL干燥三口瓶中，抽去空气，氮气保护下加入5mL重蒸乙腈，50℃下搅拌溶解，10分钟后加入123毫克二环己基碳二亚胺(DCC)，继续反应60小时，蒸去乙腈，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物为浅黄色固体99mg。

步骤2)4-((2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧-3-(((2R，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基)氧基)-4-氧丁酸钠

将所得化合物(5-羟基-4-氧-2-(2-硫代苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-(((2R，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基)丁二酸叔丁酯，加至三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，常温搅拌反应20分钟。往体系中加入甲苯，在减压蒸除溶剂和三氟乙酸。残留物用二氯甲烷溶解，再往体系中滴加1M的碳酸氢钠水溶液，析出固体。过滤，洗涤，干燥得目标化合物为白色固体102.1mg，产率51.9％，HPLC纯度97％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：961.2[M-H]；

实施例10  2-((2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧-3-(((2R，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基)氧基)-2-氧氯化乙铵

合成路线：

步骤1)(2R，4S，6R)-2-((7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氧基)-5-羟基-4-氧-2-(2-硫代苯并[d][1，3]二氧-5-基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

将(2R，4S，6R)-2-((5，7-二羟基-4-氧-2-(2-硫代苯并[d][1，3]二氧-5-基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰基氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(180.8mg)，42mg叔丁氧羰基(BOC)保护氨基的甘氨酸，3mgDMAP放置在干燥三口瓶中，抽去空气，氮气保护下加入5mL重蒸乙腈，室温搅拌溶解，10分钟后加入80毫克二环己基碳二亚胺DCC，继续搅拌48小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶3)，得到标题化合物为白色粉末52mg，收率为24.9％。

步骤2)2-((2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧-3-(((2R，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基)氧基)-2-氧氯化乙铵

将(2R，4S，6R)-2-((7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氧基)-5-羟基-4-氧-2-(2-硫代苯并[d][1，3]二氧-5-基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2R，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(52mg)溶于二氯甲烷中，往该混合物中滴加三氟乙酸，常温搅拌反应10分钟，加入甲苯，蒸除溶剂和三氟乙酸。残留物再溶于二氯甲烷中，加入少量1M的碳酸钠水溶液中和残留的三氟乙酸，再向体系中滴加浓盐酸，析出固体，过滤，洗涤得到目标化合物为白色固体32.3mg，产率65％，HPLC纯度97％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：920.2[M+H]；

实施例11(2S，4S，6R)-2-((7-(苯甲氧基)-2-(3，4-双(苯甲氧基)苯基)-5-羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

合成路线：

将(2S，4S，6R)-2-((2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(14.3g)溶解在100mL DMF中，在氮气保护下于0℃加入5.7g碳酸钾和7.0g苄溴搅拌2小时，把反应移到室温搅拌过夜。反应液加入300mL水稀释后用乙酸乙酯萃取，然后有机相用水洗，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂得到粗产物，柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到目标化合物为淡黄色粉末11.0g，收率为57.8％，纯度94％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：1133.3[M+H]；

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.96(s，3H)，1.97(s，3H)，2.05-2.10(m，12H)，3.13-3.70(m，4H)，4.52(s，1H)，4.93-5.00(m，2H)，5.11-5.18(m，5H)，5.25-5.33(m，5H)，5.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.49(s，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33-7.59(m，15H)，7.70(s，2H)，12.48(s，1H)。

实施例12(2S，4S，6R)-2-((7-(苯甲氧基)-2-(3，4-双(苯甲氧基)苯基)-5-((双(苯甲氧基)磷酰基)氧基)-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

合成路线：

将(2S，4S，6R)-2-((7-(苯甲氧基)-2-(3，4-双(苯甲氧基)苯基)-5-羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)-6-((((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(3.7g)溶解在30mL乙腈中，在氮气保护下于0℃加入2.8mL二异丙基乙基胺，500mg DMAP和2.9g DBPCl，然后室温搅拌3小时后TLC检测原料反应完毕后蒸去溶剂得到粗产物，柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到目标化合物为黄白色粉末4.0g，收率为85％，纯度93％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：1393.3[M+H]；

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，2.03-2.07(m，12H)，3.24-3.69(m，4H)，4.46(s，1H)，4.96(t，J＝9.6Hz，2H)，5.06-5.38(m，13H)，5.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.95(s，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31-7.57(m，25H)，7.68-7.70(m，2H)。

实施例13  2-(3，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-氧-3-(((2S，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-5-基磷酸钠

合成路线：

步骤1)(2S，4S，6R)-2-(5，7-二乙酰氧基-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

在干燥的500mL圆底烧瓶中，将30.5g芦丁，溶解在200mL吡啶中，加入600mg DMAP(4-二甲氨基吡啶)，室温下搅拌10分钟，慢慢滴加61.0g Ac₂O(乙酸酐)，继续搅拌16小时，减压蒸去大部分吡啶后，将残留物慢慢倾倒入剧烈搅拌的冷水中，析出黄白色粉末固体，过滤，洗涤固体后烘干得到标题化合物50.5g，收率为97.3％，纯度95％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：1053.1(M+Na)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.083(3H)，1.940(3H)，1.956(3H)，2.025(6H)，2.086(3H)，2.126(3H)，2.298(3H)，2.342(3H)，2.343(3H)，2.429(3H)，3.247(1H)，3.566(2H)，3.651(1H)，4.516(1H)，4.969(2H)，5.084(2H)，5.176(1H)，5.278(1H)，5.420(1H)，6.836(1H)，7.332(2H)，7.948(2H)。

步骤2)(2S，4S，6R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

将20.6g(2S，4S，6R)-2-(5，7-二乙酰氧基-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯溶解在100mL甲醇中，加入5.85g咪唑，室温搅拌12小时，原料消失，蒸去部分甲醇，用稀HCl溶液调节至弱酸性，有白色浑浊出现，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂得到粗产物，柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)，得到标题化合物为黄白色粉末15.5g，收率为89.8％，纯度97％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：885.1(M+Na)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.083(3H)，1.999(3H)，2.003(3H)，2.022(3H)，2.041(3H)，2.068(3H)，2.130(3H)，3.519(1H)，3.770(2H)，3.862(1H)，4.731(1H)，4.969(1H)，5.037(1H)，5.141(1H)，5.218(1H)，5.234(1H)，5.323(1H)，5.790(1H)，6.224(1H)，6.334(1H)，7.003(1H)，7.531(1H)，7.710(1H)。

步骤3)(2S，4S，6R)-2-(7-苄氧基)-2-(3，4-二(苄氧基)苯基)-5-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

将14.3g化合物(2S，4S，6R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯溶解在100mLDMF中，在氮气保护下于0℃加入5.7g碳酸钾和7.0g苄溴搅拌2小时，把反应移到室温搅拌过夜。反应液加入300mL水稀释后用乙酸乙酯萃取，然后有机相用水洗，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂得到粗产物，柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到标题化合物为淡黄色粉末11.0g，收率为57.8％，纯度94％。

步骤4)(2S，4S，6R)-2-(7-苄氧基)-2-(3，4-二(苄氧基)苯基)-5-(二(苄氧基)磷酰氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

将3.7g化合物(2S，4S，6R)-2-(7-苄氧基)-2-(3，4-二(苄氧基)苯基)-5-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯溶解在30mL乙腈中，在氮气保护下于0℃加入2.8mL二异丙基乙基胺，和2.9g DBPCl，然后室温搅拌3小时后TLC检测原料反应完毕后蒸去溶剂得到粗产物，柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到目标化合物为黄白色粉末4.0g，收率为85％，纯度93％。

步骤5：(2S，4S，6R)-2-(2-3，4-二羟基苯基)-7-羟基4-氧代-5-磷酸氧基-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

将4.0g化合物(2S，4S，6R)-2-(7-苄氧基)-2-(3，4-二(苄氧基)苯基)-5-(二(苄氧基)磷酰氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯及0.2g Pd(OH)₂/C溶解在100mLTHF中，在氢气氛下于室温搅拌过夜LC-Ms检测原料反应完毕后过滤掉钯炭蒸去溶剂得到标题化合物为黄白色粉末2.6g，收率为96％，纯度80％。

步骤6)2-(3，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-氧代-3-((2S，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧)-4H-苯并吡喃-5-磷酸钠盐

将2.6g化合物(2S，4S，6R)-2-(2-3，4-二羟基苯基)-7-羟基4-氧代-5-磷酸氧基-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯溶解在10mL THF中，加入等当量的1N NaHCO₃水溶液调节pH至中性，冻干得到目标化合物为黄色粉末2.7g，收率为98％，纯度94％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：943(M+1)；

¹H-NMR(MD₃OD)：δ0.88(d，J＝6.0Hz，3H)，1.93-2.06(m，18H)，3.40-3.85(m，4H)，4.57(s，1H)，4.83-5.27(m，8H)，5.34-5.35(m，1H)，5.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.20(m，1H)，7.51-7.52(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)；

³¹P-NMR：1.701。

实施例14  2-(3，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-氧-3-(((2S，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-5-基磷酸钠

合成路线：

将2-(3，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-氧-3-(((2S，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-((((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-5-基磷酸钠(157mg)放置在25mL圆底烧瓶中，加入6mL NH₃/CH₃OH溶液，室温下搅拌24小时，过滤得到目标化合物为黄色粉末106mg，收率为90％，纯度95％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：691(M+1)；

¹H-NMR(D₂O)：δ0.89(s，3H)，3.06-3.60(m，11H)，4.33(s，1H)，6.22(s，1H)，6.54(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)；

³¹P-NMR：-0.527。

实施例15  2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧-3-((3，4，5-三乙酰氧基-6-(((3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4H-苯并吡喃-7-基磷酸钠盐

合成路线：

步骤1)(2S，4S，6R)-2-(5，7-二乙酰氧基-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

在干燥的500mL圆底烧瓶中，将30.5g芦丁，溶解在200mL吡啶中，加入600mg DMAP(4-二甲氨基吡啶)，室温下搅拌10分钟，慢慢滴加61.0g Ac₂O(乙酸酐)，继续搅拌16小时，减压蒸去大部分吡啶后，将残留物慢慢倾倒入剧烈搅拌的冷水中，析出黄白色粉末固体，过滤，洗涤固体后烘干得到标题化合物50.5g，收率为97.3％，纯度95％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：1053.1(M+Na)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.083(3H)，1.940(3H)，1.956(3H)，2.025(6H)，2.086(3H)，2.126(3H)，2.298(3H)，2.342(3H)，2.343(3H)，2.429(3H)，3.247(1H)，3.566(2H)，3.651(1H)，4.516(1H)，4.969(2H)，5.084(2H)，5.176(1H)，5.278(1H)，5.420(1H)，6.836(1H)，7.332(2H)，7.948(2H)。

步骤2)(2S，4S，6R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

将20.6g(2S，4S，6R)-2-(5，7-二乙酰氧基-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯溶解在100mL甲醇中，加入5.85g咪唑，室温搅拌12小时，原料消失，蒸去部分甲醇，用稀HCl溶液调节至弱酸性，有白色浑浊出现，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂得到粗产物，柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)，得到标题化合物为黄白色粉末15.5g，收率为89.8％，纯度97％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：885.1(M+Na)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.083(3H)，1.999(3H)，2.003(3H)，2.022(3H)，2.041(3H)，2.068(3H)，2.130(3H)，3.519(1H)，3.770(2H)，3.862(1H)，4.731(1H)，4.969(1H)，5.037(1H)，5.141(1H)，5.218(1H)，5.234(1H)，5.323(1H)，5.790(1H)，6.224(1H)，6.334(1H)，7.003(1H)，7.531(1H)，7.710(1H)。

步骤3)(2S，4S，6R)-2-(2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧基-5-基)-5，7二羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

将15.8g化合物(2S，4S，6R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯溶解在158mL二乙二醇二甲醚中，加入8.7g二氯二苯甲烷，反应液加热至170℃反应2h。TLC检测原料反应完全，旋干溶剂，粗产品通过柱色谱分离(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物为黄色粉末15.5g，收率为82％，纯度95％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：1027(M+Na)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.050(3H)，1.940(6H)，2.061(12H)，3.187(1H)，3.475(1H)，3.686(2H)，4.431(1H)，4.952(2H)，5.140(2H)，5.222(1H)，5.300(1H)，5.490(1H)，6.222(1H)，6.341(1H)，6.985(1H)，7.410(6H)，7.554(1H)，7.603(4H)，7.683(1H)。

步骤4)(2S，4S，6R)-2-(7-(二(苄氧基)磷酸酰氧基)-2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧基-5-基)-5-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

将(2S，4S，6R)-2-(2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧基-5-基)-5，7二羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(15.5g)溶解在200mL乙腈中，加入14.4mL四氯化碳，混合液降温至-10℃反应10分钟，加入5.5mLDIPEA和0.2g DMAP，然后滴加亚膦酸二苄酯5.2g，反应液于-10℃反应3小时。TLC显示原料反应完全，往反应液中滴加192mL KH₂PO₄溶液(0.5M)，再继续搅拌10分钟，分层，水相用乙酸乙酯萃取，溶剂旋干后得到粗产物，柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物为黄白色粉末14g，收率为72％，纯度94％。

步骤5)(2S，4S，6R)-2-(2-3，4-二羟基苯基)-5-羟基4-氧代-7-磷酸氧基-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯

将(2S，4S，6R)-2-(7-(二(苄氧基)磷酸酰氧基)-2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧基-5-基)-5-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(14g)及3.6g Pd(OH)₂/C溶解在300mL THF中，在氢气氛下于室温搅拌过夜LC-Ms检测原料反应完毕后过滤掉钯炭蒸去溶剂得到得到标题化合物为黄白色粉末10g，收率为96％，纯度88％。

步骤6)2-(3，4-二羟基苯基)-5-羟基-4-氧代-3-((2S，4S，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧)-4H-苯并吡喃-7-磷酸钠盐

将(2S，4S，6R)-2-(2-3，4-二羟基苯基)-5-羟基4-氧代-7-磷酸氧基-4H-苯并吡喃-3-基氧)-6-(((2S，3R，4R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三乙酸酯(10g)溶解在50mL THF中，加入饱和NaHCO₃水溶液调节pH至8-9，减压蒸掉四氢呋喃，水相用乙酸乙酯洗三遍，然后冻干得到目标化合物为黄色粉末8g，收率为76％，纯度96％。

MS(ESI，pos.ion)m/z：943(M+Na)；

¹H-NMR(MD₃OD)：δ0.91(d，J＝6.0Hz，3H)，1.83-2.05(m，18H)，3.41-3.81(m，4H)，4.56(s，1H)，4.77-5.22(m，6H)，5.39-5.41(m，1H)，6.49(s，1H)，6.73-6.77(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)；

³¹P-NMR：0.583。

实施例16生物试验

下述代表性的测定方法，但并不限于这些方法，将用于评价本发明化合物的生物活性。

体外抗血小板聚集活性筛选试验

通过家兔体外凝血时间测定方法(试管法)，比较终浓度7.3mmol/L的各种样品的抗凝血活性，初筛得到有活性的样品并分别进行0.73mmol/L、3.65mmol/L和7.3mmol/L梯度活性筛选，与终浓度0.0625U/ml浓度的肝素钠进行比较；筛出的活性样本进一步设1、5、7.5、10、15、20倍于0.73mmol/L的浓度进行血小板聚集试验，测得各自的IC₅₀值。其中，肝素钠注射液：江苏万邦生化医药股份有限公司，生产批号：0912113。新西兰家兔，雌雄均有，由中山大学实验动物中心提供，体重2.0～2.5kg；SD大鼠，体重250～300g，雌雄均有，由中山大学实验动物中心提供。所有实验数据以

表示。计量数据由microsoft excel进行组间分析。其中，本发明化合物在不同浓度时对血小板聚集的抑制率如表2所示。

表2实施例13、14、15和7不同浓度时血小板聚集抑制率

注：高浓度与低浓度比较，P值均＜0.01

试验结果表明，实施例13、14、15和7均能明显延长家兔体外凝血时间(与生理盐水对照组比较P＜0.05或P＜0.01)，且抗凝血作用随样品浓度的升高而增强；芦丁、曲克芦丁和氯吡格雷体外抗凝血时间与生理盐水对照组相比没有显著的统计学差异(与生理盐水对照组比较P＞0.05)；血小板聚集试验测得实施例13、14和15的7个浓度分别的聚集度，估算得实施例13、14和15的IC₅₀值分别为6.07mmol/L、5.76mmol/L和9.25mmol/L。

虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (14)

1.一种芦丁酯类化合物，其结构如式(I)所示：

或其对映体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物；

其中，A选自：

R¹，R²和R³各自独立地选自-H、

取代的C₁-C₁₀链烃基、苯基或有机酸形成的酰基；或R²和R³一起形成

所述链烃基为烷基、烯基或炔基，其取代基为

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自-H、

取代的C₁-C₁₀链烃基、苯基或有机酸形成的酰基；

R¹¹选自H、

R⁴选自H或R¹²(C＝O)-；

R¹²选自C₁-C₆的烷基；

M选自H、(C₁-C₆)烷基、苯基、苯基(C₁-C₆)烷基、Li⁺、K⁺、Na⁺、Cs⁺或N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶；

M¹为Ca²⁺、Zn²⁺或Mg²⁺；

R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶可以相同或不同，选自H或(C₁-C₁₀)烷基；且R¹、R²、R³、R⁴和R¹¹不同时为H，R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹不同时为H；

当R²、R³、R⁴和R¹¹同时为H时，R¹不为

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述有机酸形成的酰基通式为：-CO-V，其中，V为取代或未取代的以下基团：(C₁-C₁₀)链烃基、(C₁-C₁₀)环烷基、芳基、饱和或不饱和的杂环基；其中，上述基团的取代基选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)酰胺基、(C₁-C₁₀)烷基羰基、巯基、烷基硫基、-(C＝O)N-R²¹R²²、-N(C＝O)X-R²¹、-NR²¹R²²、R²¹R²²N-(C₁-C₁₀)烷基-、-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂R²¹、-OM、-COOM、

-N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶、-NH₃ ⁺Cl^-的一种或多种；

所述X为O、NH或S；

R²¹和R²²可以相同或不同，选自H或(C₁-C₁₀)烷基；

M为H、(C₁-C₁₀)烷基、苯基、苯基(C₁-C₆)烷基、Li⁺、K⁺、Na⁺或N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶；

M¹为Ca²⁺、Zn²⁺、Mg²⁺或Cs²⁺；

R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶可以相同或不同，选自H或(C₁-C₁₀)烷基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述V为(C₁-C₁₀)烷基；其取代基可以选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、-(C＝O)N-R²¹R²²、-N(C＝O)X-R²¹、-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂NR²¹R²²、-N-SO₂R²¹、-NR²¹R²²、-OM、-COOM、

-NH₃ ⁺Cl^-的一种或多种；

所述X为O、NH或S；

R²¹和R²²可以相同或不同，选自H或(C₁-C₆)烷基；

M为H、(C₁-C₆)烷基、苯基、苯基(C₁-C₆)烷基、Li⁺、K⁺、Na⁺或N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶；

M¹为Ca²⁺、Zn²⁺、Mg²⁺或Cs²⁺；

R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶可以相同或不同，选自H或(C₁-C₆)烷基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述V为(C₁-C₄)烷基；其取代基选自-(C＝O)N-R²¹R²²、-N(C＝O)X-R²¹、-COOM、

-N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶、-NH₃ ⁺Cl^-的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述A为

R¹¹为H、

R¹、R²和R³各自独立地选自-H、

取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、苯基或-CO-V，或R²和R³一起形成

R⁴选自H或R¹²(C＝O)-，R¹²选自C₁-C₆的烷基；

且R¹、R²、R³和R⁴不同时为H。

6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述R¹²选自甲基，乙基或丙基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述R¹为

时、R²、R³同时为H、

8.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，R¹¹为或

R¹、R²和R³同时为H或苯基。

9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，具有以下其中之一的结构：

或其对映体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物。

10.权利要求1-9任一项所述的化合物在制备治疗心血管疾病药物中的用途。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述心血管疾病是闭塞性脑血管病、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、梗塞前综合症、血栓性静脉炎、静脉血栓或深度静脉血栓。

12.一种药物组合物，其特征在于，包含至少一种权利要求1-9任一所述的芦丁酯类化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

13.权利要求12所述的药物组合物在制备治疗心血管疾病药物方面的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述心血管疾病是闭塞性脑血管病、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、梗塞前综合症、血栓性静脉炎、静脉血栓或深度静脉血栓。