CN105367582A - 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及包含该衍生物的药物组合物；本发明进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的心脑血管疾病。本发明还涉及所述银杏内酯B衍生物的制备方法。

Description

银杏内酯B衍生物及其在药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及新的银杏内酯B衍生物及其药物组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途。
背景技术
心脑血管疾病是一种严重危害人类，特别是50岁以上中老年人生命和健康的常见病。随着老年人口的不断增加和生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率呈不断上升的趋势。据WHO数据显示，2008年约1730万人死于心脑血管疾病，占全球死亡总数的30％。预计2030年，死于心脑血管疾病的人数将增加至2330万人。
银杏内酯B(GinkgolideB,GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是一种强活性的血小板活化因子(platelet-activatingfactor,PAF)拮抗剂，它能竞争性地与PAF受体结合，抑制PAF的作用；临床上可用于治疗与PAF相关的疾病，如心脑血管疾病、急性炎症、哮喘等，同时对损伤神经元也有保护作用，还具有抗氧化、延缓衰老的作用。但是，由于银杏内酯B刚性的六环笼状结构，水溶性差，生物利用度低，限制了其药效的发挥，从而影响其在临床上的应用。
发明摘要
本发明提供一种新的银杏内酯B衍生物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的心脑血管疾病。
一方面，本发明提供了一种银杏内酯B衍生物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，
其中，各R1和R2独立地为H、-C(＝O)-O-(CR3R4)m-R5、-C(＝O)-NR6-(CR3R4)m-R5或-C(＝O)-CH2-(CR3R4)n-R5，且R1和R2不同时为H；
各R3和R4独立地为H或烷基；
各R5独立地为杂环基、芳基或杂芳基；
各R6独立地为H或烷基；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
其中，R3、R4、R5和R6中所述的各烷基、杂环基、芳基和杂芳基可独立任选地被氢、羟基、硝基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、-NRaRb、烷氧基、酰基、磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基单取代或相同或不同的多取代；
各Ra和Rb独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基。
在一些实施方案中，各R5独立地为C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基，所述的C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基可独立任选地被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、-NRaRb、C1-4烷基氧基、卤代C1-4烷基、磺酰基、酰基、C3-7环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基单取代或相同或不同的多取代；
其中，各Ra和Rb独立地为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、苯基、C1-5杂芳基、酰基或磺酰基。
在另一些实施方案中，各R5独立地为含氮的C2-5杂环基、C6-10芳基或含氮的C1-9杂芳基，所述的含氮的C2-5杂环基、C6-10芳基和含氮的C1-9杂芳基可独立任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、-NRaRb、C1-4烷基氧基、卤代C1-4烷基、甲基磺酰基、乙酰基、环己基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基或嘧啶基单取代或相同或不同的多取代；
其中，各Ra和Rb独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、酰基或磺酰基。
在一些实施方案中，各R3和R4独立地为H或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，各R6独立地为H或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基或吡啶基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，各R3和R4独立地为H、甲基、乙基或丙基；其中，所述R3和R4中的甲基、乙基和丙基独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，各R5独立地为吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基；其中，所述的吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基独立任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、三氟甲基、甲基磺酰基、乙酰基、环己基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基或嘧啶基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，各R6独立地为H、甲基、乙基或丙基；其中，所述的甲基、乙基和丙基独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基或吡啶基单取代或相同或不同的多取代。
一方面，本发明提供了一种制备如本发明所述的式(I)所示的银杏内酯B衍生物的方法，其特征在于，式(II)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
在溶剂1中，在碱1的作用下与亲电试剂发生亲核取代反应，得到式(III)所示化合物或其盐，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
然后，式(III)所示化合物或其盐与银杏内酯B在溶剂2中发生缩合反应，得到式(Ia)或(Ib)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义。
另一方面，本发明还提供了一种制备如本发明所述的式(I)所示的银杏内酯B衍生物的方法，其特征在于，式(IIa)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
在溶剂3中，在碱3的作用下与亲电试剂发生反应，得到式(IV)所示化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
然后，式(IV)所示化合物与银杏内酯B在溶剂4中发生反应得到式(Ic)或(Id)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义。
另一方面，本发明还提供了一种制备如本发明所述的式(I)所示的银杏内酯B衍生物的方法，其特征在于，式(IIb)所示的化合物，
其中，Z为-O-或-NR6-，R6具有如本发明所描述的含义，
R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
在溶剂5中，与银杏内酯B、光气或双光气或三光气在碱4的作用下反应得到式(Ie)或式(If)所示的化合物，
其中，Z为-O-或-NR6-，
R3、R4、R5、R6和m具有如本发明所描述的含义。
一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的任一化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
另一方面，本发明提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的心脑血管疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、风湿性心脏病、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑动脉炎、脑动脉硬化、血管性痴呆或慢性心功能不全。
另一方面，本发明提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻与血小板活化因子(PAF)相关的疾病。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。“任选取代的”是指所给结构或基团未被取代，或所给结构或基团被一个或多个具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中，所述的取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)、氢、氘、氰基、硝基、卤素、羟基、巯基、-NRaRb、烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基等；各Ra和Rb独立地为，但并不限于，氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基等。其中，所述的各取代基可以进一步被一个或多个选自氧代(＝O)、氢、氘、氰基、硝基、卤素、羟基、巯基、-NRaRb、烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，即，该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及不出现的情况。例如，“任选的被羟基单取代或相同或不同的多取代”包括某一基团被羟基单取代或相同或不同的多取代的情况，以及该基团不被羟基取代的情况。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链的一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团(C6-10芳基)-(C1-6烷基)-中的C1-6烷基应当理解为C1-6亚烷基。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，亚异丙基(包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)等等。其中，所述亚烷基可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“氨基”表示基团-NH2。
术语“环烷基”表示含有3-12个环碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或三环体系。其中，所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个环碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。
术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的，非芳香族的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。其中，所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，杂环基为C2-10杂环基，表示杂环基含有2-10个环碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂环基为C2-5杂环基，表示杂环基含有2-5个环碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢噻吩基，二氢吡喃基，哌啶基，吗啉基，四氢嘧啶基、硫代吗啉基和哌嗪基等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、2-哌啶酮基、3-吗啉酮基和3-硫代吗啉酮基等。
术语“含氮的杂环基”表示含有至少一个环氮原子的杂环基，其中，所述的杂环基具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，含氮的杂环基为含氮的C2-5杂环基，表示杂环基含有2-5个环碳原子和至少一个环氮原子，且该杂环基还可以进一步包含一个或多个环氧原子或环硫原子。这样的实例包括，但并不限于，吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-哌啶酮基、3-吗啉酮基、哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和哌嗪基等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例包括，但并不限于，苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个选自氮、氧、硫的环杂原子；同时，杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为C1-9杂芳基，表示杂芳基含有1-9个环碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为C1-7杂芳基，表示杂芳基含有1-7个环碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为C1-5杂芳基，表示杂芳基含有1-5个环碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为C1-4杂芳基，表示杂芳基含有1-4个环碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为C1-3杂芳基，表示杂芳基含有1-3个环碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子。这样的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,5-a]吡啶基等)、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等等。所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“含氮的杂芳基”是指含有至少一个环氮原子的杂芳基，其中，所述的杂芳基具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，含氮的杂芳基为含氮的C1-9杂芳基；在另一些实施方案中，含氮的杂芳基为含氮的C1-7杂芳基；在另一些实施方案中，含氮的杂芳基为含氮的C1-6杂芳基；在另一些实施方案中，含氮的杂芳基为含氮的C1-5杂芳基；在另一些实施方案中，含氮的杂芳基为含氮的C1-4杂芳基；在另一些实施方案中，含氮的杂芳基为含氮的C1-3杂芳基。其中，所述的含氮的C1-9杂芳基、含氮的C1-7杂芳基、含氮的C1-6杂芳基、含氮的C1-5杂芳基、含氮的C1-4杂芳基或含氮的C1-3杂芳基，表示所述的杂芳基含有1～9、1～7、1～6、1～5、1～4或1～3个环碳原子，以及至少一个环氮原子，并且，所述杂芳基还可以进一步包含一个或多个选自氧、硫的环杂原子。这样的实例包括，但并不限于，咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,5-a]吡啶基等)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。所述含氮的杂芳基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“酰基”表示基团-C(＝O)-R，其中，取代基R通过羰基(-C(＝O)-)与分子其余部分相连，其中，R为本发明所描述的取代基，包括烷基、烷氧基、羟基、-NRaRb、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基等。当R为烷基时，“酰基”为“烷酰基”或“烷基甲酰基”，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，乙酰基(-C(＝O)CH3)，丙酰基(-C(＝O)CH2CH3)，丁酰基(-C(＝O)CH2CH2CH3)等等。
术语“磺酰基”表示基团-SO2-R，其中，取代基R通过磺酰基(-SO2-)与分子其余部分相连，其中，R为本发明所描述的取代基，包括烷基、烷氧基、羟基、-NRaRb、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基等。当R为烷基时，“磺酰基”为“烷基磺酰基”，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，甲基磺酰基(-SO2CH3)，乙基磺酰基(-SO2CH2CH3)，等等。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与适当的无机酸反应形成的无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；与适当的有机酸反应形成的有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。这样的实例包括，但并不限于，包含N-甲基吡啶基团的化合物所形成的卤化物，如包含碘化N-甲基吡啶基团的化合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明化合物的描述
本发明提供一种新的银杏内酯B衍生物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的心脑血管疾病。
一方面，本发明提供了一种银杏内酯B衍生物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，
其中，各R1和R2独立地为H、-C(＝O)-O-(CR3R4)m-R5、-C(＝O)-NR6-(CR3R4)m-R5或-C(＝O)-CH2-(CR3R4)n-R5，且R1和R2不同时为H；
各R3和R4独立地为H或烷基；
各R5独立地为杂环基、芳基或杂芳基；
各R6独立地为H或烷基；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
其中，R3、R4、R5和R6中所述的各烷基、杂环基、芳基和杂芳基可独立任选地被H、羟基、硝基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、-NRaRb、烷氧基、酰基、磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基单取代或相同或不同的多取代；
各Ra和Rb独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基。
在一些实施方案中，各R5独立地为C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基，所述的C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基可独立任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、-NRaRb、C1-4烷基氧基、卤代C1-4烷基、磺酰基、酰基、C3-7环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基单取代或相同或不同的多取代；
其中，各Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，各R5独立地为C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-7杂芳基，所述的C2-5杂环基、C6-10芳基和C1-7杂芳基可独立任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、-NRaRb、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、磺酰基、酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基单取代或相同或不同的多取代；
其中，各Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，各R5独立地为含氮的C2-5杂环基、C6-10芳基或含氮的C1-9杂芳基，所述含氮的C2-5杂环基、C6-10芳基和含氮的C1-9杂芳基可独立任选地被氟、氯、溴、C1-4烷基、-NRaRb、C1-4烷基氧基、卤代C1-4烷基、甲基磺酰基、乙酰基、环己基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基或嘧啶基单取代或相同或不同的多取代；
其中，各Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，各R5独立地为含氮的C2-5杂环基、苯基或含氮的C1-7杂芳基，所述含氮的C2-5杂环基、苯基和含氮的C1-7杂芳基可独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、三氟甲基、甲基磺酰基、乙酰基、环己基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基或嘧啶基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，各Ra和Rb独立地为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、苯基、C1-5杂芳基、酰基或磺酰基。
在另一些实施方案中，各Ra和Rb独立地为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、甲酰基或甲基磺酰基。
在又一些实施方案中，各Ra和Rb独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、酰基或磺酰基。
在一些实施方案中，各R3和R4独立地为H或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，各R6独立地为H或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基或吡啶基单取代或相同或不同的多取代。
在另一些实施方案中，各R1和R2独立地为H、-C(＝O)-O-R5、-C(＝O)-O-(CR3R4)-R5、-C(＝O)-O-(CR3R4)2-R5、-C(＝O)-NR6-R5、-C(＝O)-NR6-(CR3R4)-R5、-C(＝O)-NR6-(CR3R4)2-R5、-C(＝O)-CH2-R5或-C(＝O)-CH2-(CR3R4)-R5，且R1和R2不同时为H；
其中，各R3、R4、R5和R6具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，各R3和R4独立地为H、甲基、乙基或丙基；其中，所述R3和R4中的甲基、乙基和丙基独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，各R5独立地为吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基；其中，所述的吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基独立任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、三氟甲基、甲基磺酰基、乙酰基、环己基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基或嘧啶基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，各R6独立地为H、甲基、乙基或丙基；其中，所述的甲基、乙基和丙基独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基或吡啶基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，本发明涉及以下其中之一的化合物或其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐：
一方面，本发明提供了一种制备如本发明所述的式(I)所示的银杏内酯B衍生物的方法，其特征在于，式(II)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
在溶剂1中，在碱1的作用下与亲电试剂发生亲核取代反应，得到式(III)所示化合物或其盐，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
然后，式(III)所示化合物或其盐与银杏内酯B在溶剂2中发生缩合反应，得到式(Ia)或(Ib)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，所述溶剂1没有具体限制，可为任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂；所述溶剂1包括但不限于乙腈、二氯甲烷等。
在一些实施方案中，所述碱1为有机碱，包括但不限于，三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、二甲基甲酰胺等。
在一些实施方案中，所述亲电试剂包括但不限于光气、双光气、三光气等。
在一些实施方案中，所述的式(II)所示化合物与光气、双光气或三光气等亲电试剂反应，得到式(III)所示化合物的盐，进一步处理得到式(III)所示化合物；其中，所述式(III)所示化合物的盐包括但不限于，式(III)所示化合物的盐酸盐。
在一些实施方案中，所述的溶剂2包括但并不限于丙酮、四氢呋喃等。
在一些实施方案中，所述缩合反应在碱2的作用下进行，所述碱2可以为无机碱，也可以为有机碱，其包括但不限于，三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等。在另一些实施方案中，所述缩合反应可以在没有催化剂的存在下进行，也可以在催化剂的作用下进行，所述的催化剂包括但不限于4-二甲氨基吡啶。
另一方面，本发明还提供了一种制备如本发明所述的式(I)所示的银杏内酯B衍生物的方法，其特征在于，式(IIa)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
在溶剂3中，在碱3的作用下与亲电试剂发生反应，得到式(IV)所示化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
然后，式(IV)所示化合物与银杏内酯B在溶剂4中发生反应得到式(Ic)或(Id)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，所述溶剂3没有具体限制，可为任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂；所述溶剂3包括但不限于乙腈、二氯甲烷等。
在一些实施方案中，所述碱3为有机碱，包括但不限于，三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、二甲基甲酰胺等。
在一些实施方案中，所述的亲电试剂包括但不限于光气、双光气、三光气等。
在一些实施方案中，所述的溶剂4包括但并不限于丙酮、四氢呋喃等。
一方面，本发明还提供了一种制备如本发明所述的式(I)所示的银杏内酯B衍生物的方法，其特征在于，式(IIb)所示的化合物，
其中，Z为-O-或-NR6-，R6具有如本发明所描述的含义，
R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
在溶剂5中，与银杏内酯B、光气或双光气或三光气在碱4的作用下反应得到式(Ie)或式(If)所示的化合物，
其中，Z为-O-或-NR6-；
R3、R4、R5、R6和m具有如本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，所述溶剂5没有具体限制，可为任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂；所述溶剂5包括但不限于丙酮、四氢呋喃等。
在一些实施方案中，所述碱4为有机碱，包括，但不限于，N,N-二甲基-4-吡啶、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、二甲基甲酰胺等。
一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的任一化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
另一方面，本发明提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的心脑血管疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、风湿性心脏病、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑动脉炎、脑动脉硬化、血管性痴呆或慢性心功能不全。
另一方面，本发明还提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物可以有效抑制血小板活化因子(PAF)的活性，并可用于防护、处理、治疗或减轻与PAF相关的疾病。其中，所述与PAF相关的疾病包括血栓、动脉粥样硬化、缺血性心血管疾病、哮喘、炎症疾病、败血症休克、迟发性皮肤过敏、过敏性休克、心肌疾病、内脏器官损伤、神经损伤、急性胰腺炎、缺血性脑卒中或脑炎性损伤等。
本发明包含所述化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗患者心脑血管疾病，包括那些本发明所描述的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物的结合所需的有效治疗量。
本发明同样包含治疗或减轻患者的心脑血管疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
本发明提供的如式(I)所示的银杏内酯B衍生物具有较好的溶解性，以及较好的生物活性，可以有效的抑制PAF诱导血小板聚集和/或抑制氧化应激损伤等。
除非其他方面表明，本发明化合物所有的水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐都属于本发明的范围。
另一方面，本发明还涉及制备式(I)所示化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学的，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
本发明的化合物的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。如果本发明的化合物的结构中包含含N的基团，则可以通过季铵化反应得到相应的季铵盐，如吡啶基团可以通过季铵化反应得到N-取代的吡啶季铵盐，例如，或N-甲基吡啶碘化物。
本发明化合物的药物组合物、制剂、给药和用途
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示的银杏内酯B衍生物，本发明所列出的化合物，或实施例1-36的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者的心脑血管疾病。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，局部给药，含服给药，或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡,f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。其中，所述的化合物或组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。
本发明的化合物或药物组合物可用于制备防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药品，也可用于制备防护、处理、治疗或减轻与PAF相关的疾病的药品。
本发明的药物组合物的特征包括本发明化合物，特别是式(I)所示的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制PAF的活性，以治疗PAF介导的病症，心脑血管疾病等。其中，所述PAF介导的疾病包括血栓、动脉粥样硬化、缺血性心血管疾病、哮喘、炎症疾病、败血症休克、迟发性皮肤过敏、过敏性休克、心肌疾病、内脏器官损伤、神经损伤、急性胰腺炎、缺血性脑卒中或脑炎性损伤等；所述的心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、风湿性心脏病、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑动脉炎、脑动脉硬化、血管性痴呆或慢性心功能不全等。
一般合成过程
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化；一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过BrukerAvance400核磁共振谱仪或BrukerAvanceIIIHD600核磁共振谱仪来测定，以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doubletofdoublets，双二重峰),dt(doubletoftriplets，双三重峰),ddd(doubletofdoubletofdoublets，双双二重峰),ddt(doubletofdoubletoftriplets，双双三重峰),dddd(doubletofdoubletofdoubletofdoublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315BDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315DDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了AgilentZorbaxSB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent1200系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和260nm处，GraceAlltimaTMC18柱，规格为4.6×250mm，5μm，40分钟，流速为1.0mL/min，流动相为乙腈(相B)和10mMKH2PO4水溶液(相A)，柱温保持在35℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13氘代氯仿
CD3OD氘代甲醇
d6-DMSO氘代二甲基亚砜
EA,EtOAc乙酸乙酯
g克
mg毫克
mol摩尔
mmol毫摩尔
μM微摩尔
h小时
min分钟
MeOH,CH3OH甲醇
CH2Cl2,DCM二氯甲烷
mL毫升
μL微升
Pd/C钯/碳
PE石油醚(60-90℃)
DCC二环己基碳二亚胺
GB银杏内酯B
PRP富血小板血浆
PPP贫血小板血浆
下列反应方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。
合成方案
反应方案1
化合物(2)或化合物(3)可以通过反应方案1描述的方法制备得到，其中，Y为-CH2-或-O-，且当Y为-CH2-时，p为0、1或2；当Y为-O-时，p为0、1、2、3或4；R3、R4和R5具有本发明所述的含义。银杏内酯B(GB)与化合物(1)或其盐(如盐酸盐等)在碱性(如三乙胺等)条件下发生缩合反应得到化合物(2)或化合物(3)。
反应方案2
中间体(5)可以通过反应方案2描述的方法制备得到，其中，R3、R4、R5和m具有本发明所述的含义。化合物(4)通过与光气、双光气或三光气等亲电试剂在碱(如三乙胺等)的作用下发生取代反应生成化合物(5)。
反应方案3
化合物(7)或化合物(8)可以通过反应方案3描述的方法制备得到，其中，R3、R4、R5和n具有本发明所述的含义。银杏内酯B(GB)与化合物(6)在缩合试剂(如DCC等)作用下发生缩合反应得到化合物(7)或化合物(8)。该缩合反应可以在没有催化剂的存在下进行，也可以催化剂(如N,N-二甲基-4-吡啶胺等)的作用下进行。
反应方案4
化合物(10)或化合物(11)可以通过反应方案4描述的方法制备得到，其中，R3、R4、R5、R6和m具有本发明所述的含义。银杏内酯B(GB)、化合物(9)与光气、双光气、三光气或二羰基咪唑等试剂在碱(如三乙胺等)作用下反应得到化合物(10)或化合物(11)。
反应方案5
化合物(10a)或化合物(11a)可以通过反应方案5描述的方法制备得到，其中，R3、R4、R5和m具有本发明所述的含义。化合物(9a)与光气、双光气或三光气等亲电试剂在碱(如三乙胺等)作用下反应得到化合物(12)，化合物(12)与银杏内酯B(GB)反应得到化合物(10a)或化合物(11a)。
反应方案6
化合物(2a)或化合物(3a)可以通过反应方案6描述的方法制备得到，其中，R3、R4、R5和m具有本发明所述的含义。银杏内酯B(GB)、化合物(4)与光气(或双光气，或三光气等)在碱(如三乙胺、N,N-二甲基-4-吡啶等)的作用下反应得到化合物(2a)或化合物(3a)。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例110-O-((1-甲基哌啶-4-基)氧基甲酰基)银杏内酯B
步骤1)1-甲基-4-哌啶醇
将4-哌啶醇(1.16g,10.07mmol)和47％的甲醛水溶液(10mL)溶解于甲醇(10mL)中，用浓盐酸调节pH至2-3，向体系中加入10％Pd/C(300mg)，体系在氢气氛围下反应两天。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(MeOH)得到白色固体(1.59g,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:116.2(m+1).
步骤2)1-甲基-4-哌啶基氯甲酸酯盐酸盐
在氮气保护下，将三光气(2.20g,7.38mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，室温搅拌5分钟，加入1-甲基-4-哌啶醇(856mg,7.38mmol)，析出白色固体，体系在室温下继续搅拌16小时。反应完毕，过滤，干燥，得到白色固体(1.50g,100％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3)10-O-((1-甲基哌啶-4-基)氧基甲酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(212mg,0.50mmol)和三乙胺(101mg,1.00mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃搅拌10分钟，加入1-甲基-4-哌啶基氯甲酸酯盐酸盐(118mg,0.55mmol)，体系在室温下搅拌过夜。反应完毕，减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/MeOH(v/v)＝5/1)，得到白色固体(53mg,18.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):6.49(s,1H),6.18(d,J＝8Hz,1H),5.92(s,1H),5.39(d,J＝2.7Hz,1H),4.66(m,1H),4.61(d,J＝8Hz,1H),4.11-3.96(m,2H),2.87(q,J＝7.2Hz,1H),2.65(m,2H),2.20(s,3H),2.19-2.07(m,2H),1.99(s,1H),1.95-1.82(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.73-1.55(m,2H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H),1.00(s,9H).
实施例210-O-((吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
步骤1)(吡啶-3-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐
氮气保护下，将氯甲酸三氯甲酯(3.96g,20.00mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃搅拌5分钟，向体系中缓慢滴加3-吡啶甲醇(546mg,5.00mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕，在冰浴中搅拌2小时。停止反应，过滤，用干燥的二氯甲烷(5mL)洗涤，干燥，得到白色固体(310mg,30％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2)10-O-((吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
氮气保护下，将银杏内酯B(212mg,0.50mmol)和三乙胺(101mg,1.00mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，室温下搅拌10分钟，加入(吡啶-3-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐(104mg,0.50mmol)，体系在室温下继续搅拌1天。停止反应，过滤，滤液浓缩，残渣用乙酸乙酯(50mL)溶解，有机相用水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到白色固体(20mg,7.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:560.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.65(d,J＝1.2Hz,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.50(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.22(s,1H),6.05(s,1H),5.48(d,J＝2.9Hz,1H),5.38(s,2H),4.57(d,J＝6.7Hz,1H),4.22(d,J＝6.7Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,1H),3.04(q,J＝7.1Hz,1H),2.26(dd,J＝6.2,2.9Hz,1H),2.03(s,1H),1.98-1.92(m,2H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),1.05(s,9H).
实施例31-O-((吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
氮气保护下，将银杏内酯B(4.24g,10.00mmol)和三乙胺(3.60g,35.64mmol)溶解于无水乙腈(300mL)中，体系升温到50℃，加入(吡啶-3-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐(6.25g,30.04mmol)，体系在50℃下继续搅拌0.5小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，残渣用乙酸乙酯(100mL)溶解，再用pH为2-3的稀盐酸洗涤(25mL×4)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到白色固体(2.12g,37.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:560.1(m+1)；
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):8.59(s,1H),8.52(d,J＝4.2Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.41(d,J＝4.0Hz,1H),5.36(d,J＝6.7Hz,1H),5.26(s,2H),5.06(s,1H),4.78(d,J＝6.7Hz,1H),4.14–4.00(m,1H),3.09(q,J＝7.1Hz,1H),2.23(dd,J＝13.6,4.7Hz,1H),2.12(td,J＝13.9,4.2Hz,1H),2.01(d,J＝4.9Hz,1H),1.88(dd,J＝14.2,4.7Hz,1H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H),1.10(s,9H).
实施例410-O-(苄氧基甲酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(212mg,0.50mmol)和三乙胺(76mg,0.75mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，室温下搅拌10分钟，加入氯甲酸苄酯(86mg,0.50mmol)，室温下继续搅拌16小时。停止反应，过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/3)，得到白色固体(35mg,12.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:559.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44-7.34(m,5H),6.06(s,1H),5.93(s,1H),5.45(d,J＝4.0Hz,1H),5.36-5.24(m,2H),4.63(d,J＝7.7Hz,1H),4.24(dd,J＝7.7,3.9Hz,1H),4.11(dt,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.99(dt,J＝8.1,5.7Hz,1H),2.31(dd,J＝13.4,4.3Hz,1H),2.04(s,1H),1.97(dd,J＝14.5,4.3Hz,1H),1.92-1.79(m,1H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H),1.04(s,9H).
实施例510-O-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
步骤1)(5-甲基吡啶-3-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐
氮气保护下，将氯甲酸三氯甲酯(1.98g,10.00mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃搅拌5分钟，向体系中缓慢滴加5-甲基-3-吡啶甲醇(616mg,5.00mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕，在冰浴中搅拌2小时，升温至室温，继续搅拌6小时。停止反应，减压浓缩，干燥，得到黄色固体(1.2g,100％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2)10-O-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(212mg,0.50mmol)和三乙胺(202mg,2.00mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，室温下搅拌10分钟，加入(5-甲基吡啶-3-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐(222mg,1.00mmol)，体系在室温下继续搅拌1天。停止反应，过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到白色固体(43mg,15％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:574.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.40(s,2H),7.76(s,1H),6.21(s,1H),6.08(s,1H),5.44(d,J＝3.9Hz,1H),5.39(d,J＝6.7Hz,1H),5.25(s,2H),4.80(d,J＝6.7Hz,1H),4.11(dd,J＝11.7,6.8Hz,1H),3.12(q,J＝7.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.26(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.19-2.06(m,1H),2.01(s,1H),1.91(dd,J＝14.1,4.9Hz,1H),1.26(d,J＝7.1Hz,3H),1.13(s,9H).
实施例61-O-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
参照实施例5的合成方法制备得到白色固体(44mg,15％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:574.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.36(s,2H),7.65(s,1H),6.09(s,1H),5.42(d,J＝3.9Hz,1H),5.40(d,J＝6.7Hz,1H),5.23(s,2H),5.09(s,1H),4.82(d,J＝6.7Hz,1H),4.13(dd,J＝11.7,6.8Hz,1H),3.15(q,J＝7.1Hz,1H),2.42(s,3H),2.23(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.18-2.05(m,1H),2.00(s,1H),1.92(dd,J＝14.1,4.9Hz,1H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H),1.08(s,9H).
实施例710-O-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
步骤1)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐
氮气保护下，将氯甲酸三氯甲酯(1.98g,10.00mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃搅拌5分钟，向体系中缓慢滴加(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(560mg,5.00mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕，在冰浴中搅拌2小时，升温至室温，继续搅拌16小时。停止反应，过滤，干燥，得到白色固体(410mg,39％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2)10-O-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(106mg,0.25mmol)和三乙胺(101mg,1.00mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，室温下搅拌10分钟，加入(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐(211mg,1.00mmol)，体系在室温下继续搅拌1天。停止反应，过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/1)，得到白色固体(32mg,23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:563.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.14(d,J＝1.2Hz,1H),6.97(d,J＝1.3Hz,1H),6.20(s,1H),6.04(s,1H),5.46(d,J＝3.3Hz,1H),5.37(d,J＝2.5Hz,2H),4.54(d,J＝6.7Hz,1H),4.20(d,J＝6.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.35(s,1H),3.02(q,J＝7.1Hz,1H),2.25(d,J＝9.2Hz,1H),2.03-1.96(m,2H),1.95(d,J＝1.7Hz,1H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H),1.06(s,9H).
实施例810-O-(3-(吡啶-3-基)丙酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(100mg,0.24mmol)和3-(吡啶-3-基)丙酸(43mg,0.29mmol)溶解于无水四氢呋喃(4mL)中，加入二环己基碳二亚胺(149mg,0.72mmol)，体系在室温下搅拌1天。停止反应，过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/2)，得到白色固体(72mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:558.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.41(d,J＝3.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),6.22(s,1H),6.18(s,1H),5.50(d,J＝3.6Hz,1H),4.59(d,J＝6.8Hz,1H),4.21(d,J＝6.8Hz,1H),3.06-3.00(m,3H),2.97-2.86(m,2H),2.20(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),1.94-1.83(m,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(s,9H),0.94-0.90(m,2H).
实施例910-O-(3-吡啶氧基甲酰基)银杏内酯B
步骤1)3-吡啶基氯甲酸酯盐酸盐
氮气保护下，将氯甲酸三氯甲酯(1.2g,6.00mmol)溶解于无水二氯甲烷(12mL)中，冷却至0℃搅拌5分钟，向体系中缓慢滴加3-羟基吡啶(285mg,3.00mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液，滴加完毕，在冰浴下搅拌1小时，升温至室温，继续搅拌2小时。停止反应，减压浓缩，干燥，得到白色固体(292mg,62％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2)10-O-(3-吡啶氧基甲酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(100mg,0.24mmol)和三乙胺(48mg,0.48mmol)溶解于无水四氢呋喃(8mL)中，加入3-吡啶基氯甲酸酯盐酸盐(76mg,0.48mmol)，体系在室温下搅拌24小时。停止反应，过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/2)，得到白色固体(49mg,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(d,J＝4.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),6.12(s,1H),5.44(d,J＝3.8Hz,1H),5.40(d,J＝7.0Hz,1H),5.14(s,1H),4.96(d,J＝7.0Hz,1H),3.37(s,2H),3.14(q,J＝7.0Hz,1H),2.28(dd,J＝13.5,4.6Hz,1H),2.15(td,J＝13.9,4.1Hz,1H),1.94(dd,J＝14.1,4.8Hz,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),1.15(s,9H).
实施例1010-O-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(54mg,0.12mmol)和2-(吡啶-3-基)乙酸(43mg,0.29mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，加入二环己基碳二亚胺(24mg,0.36mmol)和N,N-二甲基-4-吡啶胺(50mg,0.41mmol)，体系在室温下搅拌18小时。停止反应，过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到白色固体(24mg,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:544.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.55(d,J＝1.7Hz,1H),8.49(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.89-7.78(m,1H),7.51-7.38(m,1H),6.20(s,1H),6.12(s,1H),4.60(d,J＝6.8Hz,1H),4.25(d,J＝6.8Hz,1H),4.15-4.02(m,1H),3.35(s,2H),3.06(q,J＝7.0Hz,1H),2.13(dd,J＝13.7,4.6Hz,1H),2.01(s,1H),1.92-1.79(m,1H),1.77-1.55(m,1H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),0.89(s,9H).
实施例111-O-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)银杏内酯B
参照实施例10的合成方法制备得到白色固体(20mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:544.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.54(d,J＝1.7Hz,1H),8.48(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.90-7.77(m,1H),7.52-7.40(m,1H),6.11(s,1H),5.06(s,1H)，4.59(d,J＝6.8Hz,1H),4.26(d,J＝6.8Hz,1H),4.16-4.03(m,1H),3.35(s,2H),3.05(q,J＝7.0Hz,1H),2.14(dd,J＝13.7,4.6Hz,1H),2.03(s,1H),1.93-1.81(m,1H),1.78-1.53(m,1H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H),0.87(s,9H).
实施例1210-O-((吡啶-2-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
步骤1)(吡啶-2-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐
氮气保护下，将氯甲酸三氯甲酯(1.98g,10.00mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃搅拌5分钟，向体系中缓慢滴加2-吡啶甲醇(545mg,5.00mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕，在冰浴中搅拌2小时，升温至室温，继续搅拌2小时。停止反应，过滤，干燥，得到白色固体(582g,56％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2)10-O-((吡啶-2-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(212mg,0.50mmol)和三乙胺(202mg,2.00mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)中，室温下搅拌10分钟，加入(吡啶-2-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐(208mg,1.00mmol)，体系在室温下搅拌1天。停止反应，过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到白色固体(20mg,7.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:560.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.57(d,J＝4.3Hz,1H),7.88(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝7.1,5.4Hz,1H),6.21(s,1H),6.04(s,1H),5.48(d,J＝3.6Hz,1H),5.36(q,J＝13.4Hz,2H),4.57(d,J＝6.8Hz,1H),4.24(d,J＝6.8Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.04(q,J＝7.1Hz,1H),2.27(dd,J＝12.7,3.6Hz,1H),2.02(s,1H),1.95(dd,J＝14.5,3.7Hz,1H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H),1.06(s,9H).
实施例1310-O-((吡啶-3-基)甲氨基甲酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(424mg,1.00mmol)溶解于干燥的丙酮(30mL)中，依次加入氯甲酸三氯甲酯(298mg,1.00mmol)和三乙胺(255mg,2.52mmol)，析出白色固体，体系室温下搅拌5分钟，缓慢滴加3-吡啶甲胺(130mg,1.20mmol)的丙酮溶液(30mL)，滴加完毕，室温下继续搅拌2小时。停止反应，浓缩，残渣用乙酸乙酯(100mL)溶解，再用水(20mL×3)和饱和食盐水(15mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到白色固体(51mg,9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:559.1(m+1)；
1HNMR(600MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.51(s,1H),8.48(d,J＝3.9Hz,1H),7.86(t,J＝5.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.79(d,J＝4.8Hz,1H),6.53(s,1H),6.01(s,1H),5.44(d,J＝3.4Hz,1H),5.32(d,J＝4.1Hz,2H),4.92(d,J＝4.8Hz,1H),4.71(d,J＝4.3Hz,1H),4.24(ddd,J＝35.2,15.1,5.7Hz,1H),2.86(dd,J＝14.4,7.1Hz,1H),2.12(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H),2.04-1.95(m,1H),1.73(dd,J＝14.1,4.2Hz,1H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,9H).
实施例1410-O-((嘧啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(424mg,1.00mmol)溶解于干燥的丙酮(30mL)中，依次加入氯甲酸三氯甲酯(198mg,1.00mmol)和三乙胺(255mg,2.52mmol)，体系室温下搅拌30分钟，加入5-嘧啶甲醇(330mg,3.00mmol)和三乙胺(255mg,2.52mmol)，体系室温下继续搅拌48小时。停止反应，浓缩，残渣用乙酸乙酯(50mL)溶解，再依次用水(10mL×3)，1M稀盐酸(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到白色固体(219mg,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:561.1(m+1)；
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):9.17(s,1H),8.89(s,2H),6.23(s,1H),6.09(s,1H),5.46(d,J＝4.0Hz,1H),5.36(d,J＝6.7Hz,1H),5.35(d,J＝2.8Hz,2H),4.88(d,J＝6.7Hz,1H),4.13(dt,J＝10.2,6.9Hz,1H),3.10(q,J＝7.1Hz,1H),2.28(dd,J＝13.6,4.7Hz,1H),2.17(td,J＝13.9,4.2Hz,1H),2.05(s,1H),1.96(dd,J＝14.2,4.7Hz,1H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H),1.13(s,9H).
实施例151-O-((嘧啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(424mg,1.00mmol)溶解于干燥的丙酮(30mL)中，依次加入氯甲酸三氯甲酯(198mg,1.00mmol)和N,N-二甲基-4-吡啶(500mg,4.10mmol)，体系室温下搅拌30分钟，加入5-嘧啶甲醇(330mg,3.0mmol)和N,N-二甲基-4-吡啶(500mg,4.10mmol)，体系室温下继续搅拌48小时。停止反应，浓缩，残渣用乙酸乙酯(50mL)溶解，再依次用水(10mL×3)，1M稀盐酸(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到白色固体(219mg,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:561.1(m+1)；
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):9.16(s,1H),8.88(s,2H),6.08(s,1H),5.44(d,J＝4.0Hz,1H),5.37(d,J＝6.7Hz,1H),5.31(d,J＝2.8Hz,2H),5.08(s,1H),4.82(d,J＝6.7Hz,1H),4.11(dt,J＝10.2,6.9Hz,1H),3.11(q,J＝7.1Hz,1H),2.26(dd,J＝13.6,4.7Hz,1H),2.14(td,J＝13.9,4.2Hz,1H),2.03(s,1H),1.91(dd,J＝14.2,4.7Hz,1H),1.26(d,J＝7.1Hz,3H),1.12(s,9H).
实施例1610-O-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
步骤1)(2-甲基吡啶-3-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐
氮气保护下，将氯甲酸三氯甲酯(0.988g,4.99mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL)中，冷却至0℃搅拌5分钟，向体系中缓慢滴加2-甲基-3-吡啶甲醇(615mg,5.00mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕，在冰浴中搅拌2小时，升温至室温，继续搅拌6小时。停止反应，浓缩，干燥，得到黄色固体(1.1g,100％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2)10-O-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
在氮气保护下，将银杏内酯B(424mg,1.00mmol)和三乙胺(730mg,7.23mmol)溶解于无水丙酮(30mL)中，室温下搅拌10分钟，加入(2-甲基吡啶-3-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐(1.11g,5.00mmol)，体系在室温下继续搅拌1小时。停止反应，过滤，滤液浓缩，残渣用乙酸乙酯(30mL)溶解，依次用1M稀盐酸(15mL×3)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到白色固体(15mg,3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:574.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.65(d,J＝1.3Hz,1H),8.56(dd，J＝4.8,1.3Hz,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),6.21(s,1H)，6.08(s,1H),5.44(d,J＝3.9Hz,1H),5.39(d,J＝6.7Hz,1H),5.25(s,2H),4.80(d,J＝6.7Hz,1H),4.11(dd,J＝11.7,6.8Hz,1H),3.12(q,J＝7.1Hz,1H),2.51(s,3H),2.26(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.19-2.06(m,1H),2.01(s,1H),1.91(dd,J＝14.1,4.9Hz,1H),1.26(d,J＝7.1Hz,3H),1.13(s,9H).
实施例171-O-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
参照实施例16的合成方法制备得到白色固体(50mg,8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:574.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.66(d,J＝1.3Hz,1H),8.57(dd，J＝4.8,1.3Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H)，6.06(s,1H),5.42(d,J＝3.9Hz,1H),5.40(d,J＝6.7Hz,1H),5.26(s,2H),5.06(s,1H),4.85(d,J＝6.7Hz,1H),4.16(dd,J＝11.7,6.8Hz,1H),3.13(q,J＝7.1Hz,1H),2.54(s,3H),2.28(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.20-2.03(m,1H),2.05(s,1H),1.93(dd,J＝14.1,4.9Hz,1H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H),1.09(s,9H).
实施例1810-O-((1-甲基吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B碘化物
在氮气保护下，将10-O-((吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B(424mg,0.76mmol)溶解于丙酮(10mL)中，加入碘甲烷(4.56g,32.13mmol)，体系在室温下搅拌17小时。停止反应，浓缩，残渣用乙酸乙酯(3mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，干燥，得到黄色固体(261mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:574.1(m-I+1)；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.95(d,J＝1.2Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.50(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.22(s,1H),6.05(s,1H),5.48(d,J＝2.9Hz,1H),5.38(s,2H),4.57(d,J＝6.7Hz,1H),4.45(s,3H),4.21(d,J＝6.7Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,1H),3.02(q,J＝7.1Hz,1H),2.25(dd,J＝6.2,2.9Hz,1H),2.04(s,1H),1.98-1.94(m,2H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H),1.03(s,9H).
实施例1910-O-((吡啶-4-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
步骤1)(吡啶-4-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐
氮气保护下，将氯甲酸三氯甲酯(1.98g,10.00mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃搅拌5分钟，向体系中缓慢滴加4-吡啶甲醇(545mg,5.00mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕，在冰浴中搅拌2小时。停止反应，过滤，用干燥的二氯甲烷(5mL)洗涤，干燥，得到白色固体(460mg,54％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2)10-O-((吡啶-4-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B
氮气保护下，将银杏内酯B(50mg,0.12mmol)和三乙胺(24mg,0.24mmol)溶解于无水四氢呋喃(4mL)中，室温下搅拌10分钟，加入(吡啶-4-基)甲基氯甲酸酯盐酸盐(41mg,0.24mmol)，体系在室温下搅拌1天。停止反应，过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到白色固体(28mg,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:560.1(m+1)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.57(d,J＝5.2Hz,2H),7.44(d,J＝6.0Hz,2H),6.15(s,1H),5.97(s,1H),5.50(d,J＝3.2Hz,1H),5.41–5.31(m,2H),4.60(d,J＝7.2Hz,1H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.02(q,J＝7.2Hz,1H),2.30–2.28(m,1H),1.98–1.96(m,2H),1.28–1.25(m,5H),1.05(s,9H).
实施例2010-O-(4-吡啶氨基甲酰基)银杏内酯B
步骤1)4-异氰酸酯吡啶
氮气保护下，将4-氨基吡啶(0.941g,10.00mmol)和三乙胺(3.04g,30.10mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(30mL)中，体系冷却至0℃，加入三光气(2.97g,10.00mmol)，升温至回流搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2)10-O-(4-吡啶氨基甲酰基)银杏内酯B
氮气保护下，将银杏内酯B(1.0g,2.35mmol)和4-异氰酸酯吡啶(0.48g,4.00mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)中，加入分子筛(2.0g)，体系升温至85℃搅拌6小时。停止反应，向体系中加入二氯甲烷(200mL)，搅拌2分钟，过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(EtOAc)，得到白色固体(0.5g,40％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:545.1(m+1)；
1HNMR(600MHz,d6-DMSO)δ(ppm):9.13(s,1H),8.60(d,J＝6.0Hz,2H),7.49(d,J＝6.0Hz,2H),7.37(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.79(d,J＝4.8Hz,1H),6.53(s,1H),6.05(s,1H),5.43(d,J＝3.4Hz,1H),4.96(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝4.3Hz,1H),2.89(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.16(dd,J＝13.2,4.2Hz,1H),2.14-1.95(m,1H),1.78(dd,J＝14.1,4.2Hz,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,3H),1.05(s,9H).
实施例21-36
参照实施例1或2的合成方法，采用相应的起始原料制备得到实施例21-33的化合物；
参照实施例13的合成方法，采用相应的起始原料制备得到实施例34、35的化合物；
参照实施例18的合成方法，采用相应的起始原料制备得到实施例36的化合物。
实施例 化合物结构 MS[M+1]+
实施例21 1-O-(3-吡啶氧基甲酰基)银杏内酯B 546.1
实施例22 10-O-((2-吗啉基吡啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 645.2
实施例23 1-O-((2-吗啉基吡啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 645.2
实施例24 10-O-((2-三氟甲基吡啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 628.1
实施例25 10-O-((3-二甲氨基吡啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 603.2
实施例26 10-O-((3-甲磺酰基吡啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 638.1
实施例27 1-O-((2-甲基吡啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 574.2
实施例28 10-O-((2-甲基吡啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 574.2
实施例29 10-O-((3-甲氨基吡啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 589.1
实施例30 10-O-((2-氨基吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 575.1
实施例31 10-O-(2-二甲氨基-1-(吡啶-3-基)乙氧基甲酰基)银杏内酯B 617.2
实施例32 10-O-((2-二甲氨基吡啶-5-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 603.2
实施例33 10-O-((咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B 599.1
实施例34 1-O-(N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基)银杏内酯B 573.1
实施例35 10-O-(N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基)银杏内酯B 573.1
实施例36 1-O-((1-甲基吡啶-3-基)甲氧基甲酰基)银杏内酯B碘化物 574.1
实施例37本发明化合物体外抑制PAF诱导的家兔富血小板聚集作用
兔腹主动脉采血，并按照3.8％枸橼酸钠与血液体积比(1:9)抗凝制备血浆，然后200g离心10min，吸取上清液得到兔富血小板血浆(PRP)，剩余物2000g进一步离心10min，吸取上清液得到贫血小板血浆(PPP)，各浓度梯度的化合物分别与兔PRP充分混匀孵育后，通过血小板聚集仪测试PAF诱导剂诱导的血小板聚集的最大聚集度指标，并通过绘制化合物抑制血小板最大聚集度的量效曲线，得出IC50值。
表2本发明化合物抑制PAF诱导的兔富血小板聚集的作用
实验结论
表2数据表明，本发明化合物能有效抑制PAF诱导的兔富血小板聚集。
实施例38本发明化合物对PAF诱导的人PRP血小板聚集的抑制作用
于健康成年男性肘正中静脉采血，并按照3.8％枸橼酸钠与血液体积比(1:9)抗凝制备血浆，然后200g离心10min，吸取上清液得到PRP，剩余物2000g进一步离心10min，吸取上清液得到PPP，各浓度梯度的化合物分别与人PRP充分混匀孵育后，通过血小板聚集仪测试PAF诱导剂诱导的血小板聚集的最大聚集度指标，并通过绘制化合物抑制血小板最大聚集度的量效曲线，得出IC50值。
表3本发明化合物抑制PAF诱导的人富血小板聚集的作用
*ΔIC50为本发明化合物与GB的IC50的比值。
实验结论
表3数据表明，本发明化合物能有效抑制PAF诱导的人血小板聚集，其抑制作用强于对照化合物GB。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.一种银杏内酯B衍生物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，
其中，各R1和R2独立地为H、-C(＝O)-O-(CR3R4)m-R5、-C(＝O)-NR6-(CR3R4)m-R5或-C(＝O)-CH2-(CR3R4)n-R5，且R1和R2不同时为H；
各R3和R4独立地为H或烷基；
各R5独立地为杂环基、芳基或杂芳基；
各R6独立地为H或烷基；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
其中，R3、R4、R5和R6中所述的各烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被羟基、硝基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、-NRaRb、烷氧基、酰基、磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基单取代或相同或不同的多取代；
各Ra和Rb独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R5独立地为C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基，所述的C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、-NRaRb、C1-4烷基氧基、卤代C1-4烷基、磺酰基、酰基、C3-7环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基单取代或相同或不同的多取代；
其中，各Ra和Rb独立地为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、苯基、C1-5杂芳基、酰基或磺酰基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，
各R5独立地为含氮的C2-5杂环基、C6-10芳基或含氮的C1-9杂芳基，所述的含氮的C2-5杂环基、C6-10芳基和含氮的C1-9杂芳基独立任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、-NRaRb、C1-4烷基氧基、卤代C1-4烷基、甲基磺酰基、乙酰基、环己基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基或嘧啶基单取代或相同或不同的多取代；
其中，各Ra和Rb独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、酰基或磺酰基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R3和R4独立地为H或C1-4烷基，所述的C1-4烷基独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基单取代或相同或不同的多取代；
各R6独立地为H或C1-4烷基，所述的C1-4烷基独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基或吡啶基单取代或相同或不同的多取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R3和R4独立地为H、甲基、乙基或丙基；其中，所述的甲基、乙基和丙基独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基单取代或相同或不同的多取代；
各R5独立地为吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基；其中，所述的吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基独立任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、三氟甲基、甲基磺酰基、乙酰基、环己基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基或嘧啶基单取代或相同或不同的多取代；
各R6独立地为H、甲基、乙基或丙基；所述的甲基、乙基和丙基独立任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基或吡啶基单取代或相同或不同的多取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其包含以下其中之一的结构：
7.一种制备如权利要求1所述的式(I)所示银杏内酯B衍生物的方法，其特征在于，
(A)式(II)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如权利要求1所描述的含义，
在溶剂1中，在碱1的作用下与亲电试剂发生亲核取代反应，得到式(III)所示化合物或其盐，
其中，R3、R4、R5和m具有如权利要求1所描述的含义，
然后，式(III)所示化合物或其盐与银杏内酯B在溶剂2中发生缩合反应，得到式(Ia)或(Ib)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如权利要求1所描述的含义；
或
(B)式(IIa)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如权利要求1所描述的含义，
在溶剂3中，在碱3的作用下与亲电试剂发生反应，得到式(IV)所示化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如权利要求1所描述的含义，
然后，式(IV)所示化合物与银杏内酯B在溶剂4中发生反应得到式(Ic)或(Id)所示的化合物，
其中，R3、R4、R5和m具有如权利要求1所描述的含义；
或
(C)式(IIb)所示的化合物，
其中，Z为-O-或-NR6-，R6具有如权利要求1所描述的含义，
R3、R4、R5和m具有如权利要求1所描述的含义，
在溶剂5中，与银杏内酯B、光气或双光气或三光气在碱4的作用下反应得到式(Ie)或式(If)所示的化合物，
其中，Z为-O-或-NR6-，
R3、R4、R5、R6和m具有如权利要求1所描述的含义。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任意一项所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
10.权利要求1-6任意一项所述的化合物或权利要求8-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的心脑血管疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述的心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、风湿性心脏病、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑动脉炎、脑动脉硬化、血管性痴呆或慢性心功能不全。
12.权利要求1-6任意一项所述的化合物或权利要求8-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻与血小板活化因子相关的疾病。
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