CN1837212A - 银杏内酯b衍生物及其在制药中的应用 - Google Patents

银杏内酯b衍生物及其在制药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供银杏内酯B衍生物，其结构式为：如图，R2代表－COOH时，R1代表－X－，X代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；R2代表－NR3R4时，R1代表－XCO－，X代表具有1至5个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；R3和R4相同或不同，均为氢、具有1至8个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基。这种衍生物通过适当的加工应用在制药中，能大大提高原化合物的生物利用度，增加要药物疗效。

Description

银杏内酯B衍生物及其在制药中的应用
技术领域
本发明涉及一种化合物衍生物及其制备方法，及其在制药中的应用，尤其涉及银杏内酯B衍生物及其制备方法，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
银杏作为药用植物由来已久，公元1000年左右，我国民间就使用银杏叶治疗哮喘与支气管炎。随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入，世界各国，特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸系统、心脑血管系统等疾病。银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类化合物，化学性质相当稳定。银杏内酯是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的强拮抗物，血小板活化因子是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等，因此寻找适当的PAF对抗物来作为医疗上的使用便是医学界一个很重要的课题。
银杏内酯B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，它直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，引起它们的收缩、痉挛，导致心肌和脑组织缺血。近年研究还发现，有较强的抗炎作用。在炎症反应中，中性白细胞膜磷脂经活化磷脂酶A2的LPA作用，水解成花生四烯酸(AA)。AA在5-脂氧酶(5-LO)的作用下进一步代谢为白三烯(LTs)和羟基二十碳四烯酸(HETEs)等产物，其中，某些产物是重要的炎症介质，而磷脂酶A2的活化需要细胞内钙参与。银杏内酯B具有影响大鼠中性白细胞花生四烯酸代谢酶及细胞内游离钙的作用。其抗炎作用可能与其抑制中性白细胞溶酶体酶的释放、超氧阴离子的产生以及细胞内钙水平的升高有关。
但是银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物，刚性结构，不溶于水，生物利用度差，致使药效的充分发挥受到限制，影响临床应用效果。
发明内容
技术问题：本发明提供了银杏内酯B衍生物及这种衍生物的制备方法，找出一种更好的具有PAF拮抗作用的银杏苦内酯类化合物，它不仅口服有效，具长效性，水溶性，及静脉给药有效。
技术方案：银杏内酯B衍生物，其结构式为：
Figure A20061003992800051
R2代表-COOH时，
R1代表-X-，X代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；优选R1代表具有1至4个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至3个碳原子的直链或支链烷烃取代；
R2代表-NR3R4时，
R1代表-XCO-，X代表具有1至5个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；R3和R4相同或不同，均为氢、具有1至8个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基。优选R1代表-XCO，X代表具有1至4个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至3个碳原子的直链或支链烷烃取代；R3和R4相同或不同，均为氢、具有1至4个碳原子的烷基或具有5至7个碳原子的环烷基。
银杏内酯B衍生物优选化合物为：
10-((甲酸钠基)甲氧基)-银杏内酯B，
10-((甲酸钠基)氯代甲氧基)-银杏内酯B，
10-((2’-甲酸钠基)-乙氧基)-银杏内酯B，
10-((3’-甲酸钠基)-丙氧基)-银杏内酯B，
10-((1’-甲酸钠-1’-乙酸钠基)-甲氧基)-银杏内酯B，
10-(二甲胺基甲酸基)-银杏内酯B，
10-(2’-二甲胺基乙酸基)-银杏内酯B，
10-(3’-二甲胺基丙酸基)-银杏内酯B，
10-(甲乙胺基甲酸基)-银杏内酯B，
10-(3’-二甲胺基丙烯酸基)-银杏内酯B，
10-(4’-(甲酸钠基)苄氧基)-银杏内酯B，
10-(4’-(乙酸钠基)苄氧基)-银杏内酯B，
10-(3’-(甲酸钠基)苄氧基)-银杏内酯B，
10-(3’-(乙酸钠基)苄氧基)-银杏内酯B，
10-(4’-二甲胺基苯甲酸基)-银杏内酯B，
10-(4’二甲胺-3-甲基-基苯甲酸基)-银杏内酯B。
最优选化合物为：
10-((甲酸钠基)甲氧基)-银杏内酯B，
10-((甲酸钠基)氯代甲氧基)-银杏内酯B，
10-((3’-甲酸钠基)-丙氧基)-银杏内酯B，
10-(二甲胺基甲酸基)-银杏内酯B，
10-(甲乙胺基甲酸基)-银杏内酯B，
一种制备银杏内酯B衍生物的方法，其包括在碱和有机溶剂存在的条件下以银杏内酯A为原料合成银杏内酯A衍生物，其中碱所选择的范围包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三乙胺、Ag2O、碱金属氢氧化物、MH、MNH2、其中M为碱金属；其中所述有机溶剂所选择的范围包括乙睛、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、二噁烷、甲醇，乙醇、2-甲氧基乙醇及它们的混合物；其中所述的合成在0～110℃进行。
银杏内酯B衍生物可以和任何药学意义上的阴离子成盐。
银杏内酯B衍生物和任何药学意义上的离子成盐为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐。
银杏内酯B衍生物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。
药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
有益效果：本发明是以银杏内酯B为母体，经结构修饰，成为银杏内酯B的含氮衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增强疗效；尤其是在其成盐后，其水溶性、生物利用度及疗效均有大幅度提高和增强。
具有血小板活化因子(PAF)拮抗作用，可用于缺血性中风、炎症、哮喘等与PAF因子相关的疾病预防及临床治疗。
具体实施方式
实施例1. 10-((甲酸钠基)甲氧基)-银杏内酯B合成及结构确证
将溴乙酸1.47g、碳酸钾20g、300mg银杏内酯B，依次加入40mL乙腈中，通惰性气体，搅拌，加热回流2小时.混合物酸液处理，减压浓缩，氯仿溶解，过滤，滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)分离，得产物142mg(收率42％)，然后将其溶于适量碳酸氢钠饱和溶液，调pH至9.0，过滤除去不溶物，滤液干燥得到预期化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.22(brs，1H)，6.05(s，1H)，5.24(d，1H)，4.96(s，1H)，4.81(brs，2H)，4.50(d，1H)，4.04(d，1H)，2.81(q，1H)，2.30(d，2H)，2.05～1.64(m，3H)，1.10(d，3H)，0.96(s，9H)。
实施例2. 10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)银杏内酯B合成及结构确证
将溴丁酸1.77g、碳酸钾2.0g、300mg银杏内酯B，依次加入40mL乙腈中，通惰性气体，搅拌，加热回流2小时.混合物酸液处理，减压浓缩，氯仿溶解，过滤，滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)分离，得产物132mg(收率35％)，然后将其溶于适量碳酸氢钠饱和溶液，调pH至9.0，过滤除去不溶物，滤液干燥得到预期化合物.
1H-NMR(CDCl3)δ5.95(brs，1H)，5.59(s，1H)，5.43(d，1H)，4.78(s，1H)，4.70(brs，1H)，4.46(d，1H)，3.86(d，1H)，2.67(q，1H)，2.42(d，2H)，2.23(d，2H)，2.01～1.55(m，3H)，1.05(d，3H)，0.97(s，9H).
实施例3. 10-((甲酸钠基)氯甲氧基)-银杏内酯B合成及结构确证
将二氯乙酸1.45g、碳酸钾2.0g、碘化钾400g、银杏内酯B 300mg，依次
加入40mL乙腈中，通惰性气体，搅拌，加热回流2小时.混合物酸液处理，减压浓缩，氯仿溶解，过滤，滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)分离，得产物161mg(收率45％)，然后将其溶于适量碳酸氢钠饱和溶液，调pH至9.0，过滤除去不溶物，滤液干燥得到预期化合物.
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.42(brs，1H)，6.15(s，1H)，5.38(d，1H)，5.05(ABq，2H)，4.80(brs，1H)，4.60(d，1H)，4.19(d，1H)，2.88(q，1H)，2.61(d，H)，2.15～1.71(m，3H)，1.12(d，3H)，0.99(s，9H)。
实施例4. 10-(4’-二甲胺基甲酸基)-银杏内酯B合成及结构确证
将300mg银杏内酯B溶于30mL吡啶中，加入二甲胺基甲酰氯1.60g，搅拌，室温搅拌4小时，混合物酸液处理，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)分离，得产物120mg(收率38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.35(brs，1H)，6.07(s，1H)，5.35(d，1H)，5.17(s，1H)，4.88(brs，1H)，4.59(d，1H)，4.15(d，1H)，2.81(q，1H)，2.20(dd，6H)，2.15(s，1H)，1.95(dd，1H)，1.86(ddd，1H)，1.14(d，3H)，1.05(s，9H).
实施例5. 10-(甲乙胺基甲酸基)-银杏内酯B合成及结构确证
将300mg银杏内酯B溶于30mL吡啶中，加入甲乙胺基甲酰氯1.81g，搅拌，室温搅拌4小时，混合物酸液处理，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)分离，得产物104mg(收率32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.28(brs，1H)，6.02(s，1H)，5.26(d，1H)，5.06(s，1H)，4.81(brs，1H)，4.50(d，1H)，4.10(d，1H)，3.22～3.34(m，2H)，2.81(q，1H)，2.30(d，2H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)，1.91(dd，1H)，1.82(ddd，1H)，1.10(d，3H)，1.02(s，9H).
实施例6. 10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B冻干粉针制备
称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000ml(1000支量)，搅拌并加热至70℃使溶解，加入4g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10ml管制西林瓶中，每瓶约装4ml，半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖，即得10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B冻干粉针。
实施例7、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B无菌分装粉针制备
称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均匀(1000支量)。测定中间体含量，合格后用无菌分装器
分装至10ml西林瓶中，每瓶约装0.5g，压塞、轧铝塑组合盖，即得10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B无菌分装粉针。
实施例8、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B注射液制备
在称量间内称取10-(3’-甲酸钠基)-丙氧银杏内酯B8g、甘氨酸80g、加注射用水至10000ml(1000支量)，搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0～8.0，加入10g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10ml西林瓶，每瓶约装10ml，压紧丁基胶塞，轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，压塞、轧盖，灯检包装即得。
实施例9、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B大容量葡萄糖注射液制备
在称量间内称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g，甘氨酸2.5kg、依地酸钙钠100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0～8.0，加入250g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于250ml玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装255ml，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例10、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B大容量氯化钠注射液制备
在称量间内称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g，甘氨酸1000g、依地酸钙钠40g、氯化钠900g、加注射用水至100L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0～8.0，加入100g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于100ml玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装102ml，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例11、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B片剂制备
称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B 8g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.5％，20目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后7#平冲压片，后包薄膜衣遮光，包装即得
实施例12、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B胶囊制备
称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用5％淀粉浆作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.0％，16目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，
测定中间体，合格后灌装于3#不透明胶囊壳中，铝塑泡罩包装即得。
实施例13、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B口腔崩解片制备
称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g，Avicel PH301 170g，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉钠(CMSNa)5g，控制压力1.98×103N以9#平冲直接压片，双层复合铝塑膜包装即得。
实施例14、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B口服液制备
称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g，甘氨酸100g，对羟基苯甲酸2g和对羟基苯甲酸丙酯1g先溶于100ml无水乙醇中，后加水至10L，60℃搅拌使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0～8.0，检查中间体，灌装于10mL棕色口服液瓶中，压塞，轧盖，包装即得。

Claims (7)

1、银杏内酯B衍生物，结构式为：
Figure A2006100399280002C1
R2代表-COOH时，
R1代表-X-，X代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；
R2代表-NR3R4时，
R1代表-XCO-，X代表具有1至5个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；R3和R4相同或不同，均为氢、具有1至8个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基。
2、根据权利要求1所述的银杏内酯B衍生物，其中所述银杏内酯B衍生物化合物为：
10-((甲酸钠基)甲氧基)-银杏内酯B，
10-((甲酸钠基)氯代甲氧基)-银杏内酯B，
10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B，
10-(二甲胺基甲酸基)-银杏内酯B，
10-(甲乙胺基甲酸基)-银杏内酯B。
3、一种制备如权利要求1所述的银杏内酯B衍生物的方法，其包括在碱和有机溶剂存在的条件下以银杏内酯A为原料合成银杏内酯A衍生物，其中碱所选择的范围包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三乙胺、Ag2O、碱金属氢氧化物、MH、MNH2、其中M为碱金属；其中所述有机溶剂所选择的范围包括乙睛、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、二噁烷、甲醇，乙醇、2-甲氧基乙醇及它们的混合物；其中所述的合成在0～110℃进行。
4、根据权利要求1所述的银杏内酯B衍生物，其特征在于该银杏内酯B衍生物和任何药学意义上的阴离子或金属离子成盐。
5、根据权利要求2所述的银杏内酯B衍生物，其特征在于该银杏内酯B衍生物和任何药学意义上的离子成盐为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐或钠盐、钾盐、镁盐、铵盐。
6、根据权利要求1所述银杏内酯B衍生物，其特征在于该银杏内酯B衍生物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。
7、根据权利要求6所述的银杏内酯B衍生物，其特征在于该药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
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