CN101062937A - 18α－甘草酸衍生物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甘草酸衍生物及其制备方法和用途，具体涉及18α－甘草酸的酯类衍生物及其制备方法和用途。
Description
技术领域
本发明涉及甘草酸衍生物及其制备方法和用途，具体涉及18α-甘草酸的酯类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
甘草酸(Glycyrrhizin，GC)是由甘草中提取的有效活性成分，国内外已对其生物活性进行了广泛研究并用于临床多年，其具有抗炎、抗变态反应、抗生物氧化、调节免疫功能、阻止Ca2+内流、肾上腺皮质激素的解离作用以及稳定溶酶体膜等多方面的药理作用，其中抗炎作用是甘草酸抗肝损伤的主要机理。
甘草酸为五环三萜皂甙，甘草酸三萜组成部分中D/E环由于相邻环之间旋转空间受阻使C(17)-C(18)键方向改变，D/E环的连接为顺式或反式，即C(18)的氢为β构型或α构型。天然甘草酸主要为18β-甘草酸，18α-甘草酸在甘草中的含量仅为痕量，一般须由18β-甘草酸通过构象转化制得。现代大量的药理、生化研究表明，药理和毒理研究证实，18α-甘草酸比18β-甘草酸抗炎作用强，肝脏靶向性高，副作用小，安全性强，更适用于临床肝病的治疗。
公开号为CN1381462A和CN1381463A的发明专利申请公开了18α-甘草酸的盐及其制备方法和用途。由于18β-甘草酸盐和18α-甘草酸盐都存在口服生物利用度低的问题，都必须使用静脉注射才能达到良好的疗效，由于肝病需长期治疗，这给患者带来了极大的不便和巨大的痛苦。如何解决甘草制剂口服生物利用度低的问题成为临床中急需解决的问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供18α-甘草酸酯衍生物，其有着良好的稳定性和脂溶性，能明显提高口服生物利用度。
本发明所述的18α-甘草酸酯衍生物，具有如下所示的结构通式：
其中R1、R2、R3为H、C1～6的烷基或特戊酰氧甲基，R1、R2、R3可以相同或不同，且R1、R2、R3不能同时为H，所述的C1～6的烷基为：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-C(CH3)2CH(CH3)2。
其中的C1～6的烷基优选C1～4的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基。
其中当R2为H时R1、R3可以相同或不同，优选R1和R3相同，可以为C1～6的烷基或特戊酰氧甲基。
优选R2、R3同时为H，R1为C1～6的烷基或特戊酰氧甲基。
进一步优选R2、R3同时为H，R1为C1～4的烷基或特戊酰氧甲基。
本发明可以列举的化合物包括：
18α，20β-甲氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸(也称为18α-甘草酸甲酯)；
18α，20β-乙氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸(也称为18α-甘草酸乙酯)；
18α，20β-正丙氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸(也称为18α-甘草酸丙酯)；
18α，20β-异丙氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸(也称为18α-甘草酸异丙酯)；
18α，20β-正丁氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸(也称为18α-甘草酸丁酯)；
18α-甘草酸二甲酯
18α-甘草酸三甲酯
18α-甘草酸二乙酯
18α-甘草酸三乙酯
18α-甘草酸二丙酯
18α-甘草酸三丙酯
18α-甘草酸二丁酯
18α-甘草酸三丁酯
18α-甘草酸单特戊酰氧甲酯；
18α-甘草酸双特戊酰氧甲酯；
18α-甘草酸三特戊酰氧甲酯。
本发明的另一个目的在于提供18α-甘草酸酯衍生物的制备方法，此方法可以方便，低成本地获得高纯度、适于药用的18α-甘草酸酯衍生物。
本发明所述的18α-甘草酸酯衍生物可由如下方法获得：
将市售的甘草酸或其盐在浓的碱水溶液中加热搅拌，冷却后调pH值至2～4，过滤，水洗，干燥，得18α-甘草酸。
其中，18α-甘草酸烷基酯可按如下方式制备：
将18α-甘草酸溶解于低级醇中，在室温下，缓慢滴加乙酰氯(约0.5～1h)，加毕继续搅拌0.5～10h，得18α-甘草酸烷基酯。
其中，18α-甘草特戊酰氧甲酯可按如下方式制备：
将18α-甘草酸悬浮于DMF中，加入N，N-二环己基-4-吗啉(DCM)和特戊酸氯甲酯以及三乙胺，升温至40～70℃，保温搅拌1～5小时，得18α-甘草酸特戊酰氧甲酯。
本发明的再一个目的在于提供18α-甘草酸的酯衍生物在治疗肝病中的用途。
动物实验表明本发明所述的18α-甘草酸酯衍生物具有良好的口服抗肝损伤作用，可以作为肝病药物用于临床使用，由于其在化学结构上的特点，具有更为优良的亲酯性，因此相比于目前已有的甘草酸类制剂，其在口服给药中具有更为优良的生物利用度。
本发明的还一个目的在于提供18α-甘草酸的酯衍生物的组合物，该组合物以18α-甘草酸的酯衍生物为主要活性成份，还可以包括药学上可接受的药物载体，该组合物可以制成各种制剂形式。
本发明的18α-甘草酸的酯衍生物可加入辅料制备成为口服制剂，所述的口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、微丸胶囊。其中片剂为普通片剂、分散片、缓释片、肠溶片、口腔贴片、口腔崩解片、含片、咀嚼片、泡腾片，胶囊为普通胶囊、软胶囊、肠溶胶囊，丸剂为滴丸，微丸胶囊为缓释微丸胶囊、肠溶微丸胶囊。其中优选普通片剂、缓释片、肠溶片、普通胶囊、肠溶胶囊、缓释微丸胶囊、肠溶微丸胶囊。最优选肠溶片、肠溶胶囊和肠溶微丸胶囊。
本发明的18α-甘草酸的酯衍生物制剂可按常规技术制备。所述的片剂的制备是将18α-甘草酸的酯衍生物与一种或一种以上辅料过筛、混匀后，用干法或湿法制成片剂，其中还可包括用公知的方法包衣的过程。胶囊剂是指将一定量的18α-甘草酸的酯衍生物加辅料或不加辅料在制成粉末或颗粒后充填于空心胶囊中而制成的药物制剂。空心胶囊是由明胶或其他适宜的药用材料(如甲基纤维素、海藻酸钙)加辅料制成的具有弹性的两节圆筒，并能互相紧密套合。微丸胶囊剂是将18α-甘草酸的酯衍生物微粉化与辅料加适量水制成混悬剂，在流化床中与微丸丸心制成含药微丸，其制作过程还可包括包衣的过程，最后再测定含量后灌装胶囊。
本发明的18α-甘草酸的酯衍生物制剂，相比于以往的甘草制剂，其具有口服生物利用度高的特点，而相比于以往的注射剂型其不仅具有服用方便、不需长期住院治疗等优点，更有利于提高用药的安全性，减少医疗事故的发生。
具体实施方式：
实施例1：18α-甘草酸的制备
在5升1M的NaOH水溶液中加入500g甘草酸，加热至70℃搅拌5h，冷却后调pH值至2～4，过滤，水洗，干燥，得18α-甘草酸382g，产率76.4％。
实施例2：18α，20β-甲氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸的制备
将10g18α-甘草酸溶于100ml甲醇中，在室温下，缓慢滴加乙酰氯3ml(约0.5h)，加毕继续搅拌1h，过滤，真空干燥，得目标化合物，即18α-甘草酸甲酯6.0克，熔点244～247℃。
实施例3：18α，20β-乙氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸的制备
将10g18α-甘草酸溶于100ml乙醇中，在室温下，缓慢滴加乙酰氯3ml(约1h)，加毕继续搅拌5h，过滤，真空干燥，得目标化合物，即18α-甘草酸乙酯7.3克，熔点235～238℃。
实施例4：18α，20β-丙氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸的制备
将10g18α-甘草酸溶于100ml正丙醇中，在室温下，缓慢滴加乙酰氯3ml(约1h)，加毕继续搅拌2h，过滤，真空干燥，得目标产物即18α-甘草酸正丙酯5.2克，熔点220～2248℃。
实施例5：18α，20β-异丙氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸的制备
将10g18α-甘草酸溶于100ml异丙醇中，在室温下，缓慢滴加乙酰氯3ml(约0.5h)，加毕继续搅拌2h，过滤，真空干燥，得目标产物，即18α-甘草酸异丙酯5.9克，熔点209～206℃。
实施例6：18α，20β-丁氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸的制备
将10g18α-甘草酸溶于100ml正丁醇中，在室温下，缓慢滴加乙酰氯3ml(约1h)，加毕继续搅拌10h，过滤，真空干燥，得目标化合物，即18α-甘草酸正丁酯7.8克，熔点187～184℃。
实施例7：18α-甘草酸单特戊酰氧甲酯的制备
502g18α-甘草酸悬浮于1200ml DMF中，加入417.6gDCM和184.3g特戊酸氯甲酯以及100ml三乙胺，升温至50℃，保温搅拌3h，滤去不溶物，减压浓缩，残余物甲苯提取(5000ml×2)，滤饼回收DCM。滤液减压回收甲苯，向残余液中加入1200ml水，搅拌4小时，至有大量白色固体析出，将固体滤出，加入甲醇600ml中溶解，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液加活性碳50g，于50℃脱色30min，过滤，于50℃减压蒸干，于70℃减压干燥8小时，得18α-甘草酸单特戊酰氧甲酯白色结晶性粉末182g，熔点125～129℃。
实施例8：18α-甘草酸双特戊酰氧甲酯的制备
502g18α-甘草酸悬浮于1200ml DMF中，加入417.6g DCM和368.5g特戊酸氯甲酯以及100ml三乙胺，升温至50℃，保温搅拌3小时，滤去不溶物，减压浓缩，残余物甲苯提取(5000ml×2)，滤饼回收DCM。滤液减压回收甲苯，向残余液中加入1200ml水，搅拌4小时，至有大量白色固体析出，将固体滤出，加入甲醇600ml中溶解，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液加活性碳50g，于50℃脱色30min，过滤，于50℃减压蒸干，于70℃减压干燥8小时，得18α-甘草酸双特戊酰氧甲酯白色结晶性粉末182g，熔点101～104℃。
实施例9：18α-甘草酸三特戊酰氧甲酯的制备
502g18α-甘草酸悬浮于1200ml DMF中，加入417.6gDCM和552.8g新戊酸氯甲酯以及100ml三乙胺，升温至50℃，保温搅拌3小时，滤去不溶物，减压浓缩，残余物甲苯提取(5000ml×2)，滤饼回收DCM。滤液减压回收甲苯，向残余液中加入1200ml水，搅拌4小时，至有大量白色固体析出，将固体滤出，加入甲醇600ml中溶解，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液加活性碳50g，于50℃脱色30min，过滤，于50℃减压蒸干，于70℃减压干燥8小时，得18α-甘草酸双特戊酰氧甲酯白色结晶性粉末182g，熔点91～95℃。
实施例10 动物实验
我们将动物实验的结果列于Tab.1，由Tab.1可见，模型组(Mod)ALT、AST较正常组(Nor)显著升高(p＜0.01 p＜0.05)，表明动物IP0.1％CCl4，10ml/kg后引起急性肝损伤。灌胃给予18α-甘草酸正丙酯(GZ1，5％葡萄糖溶液)60mg/kg后能显著降低血中ALT、AST活性(p＜0.01)，抑制率分别为72.4％、48.0％；灌胃给予异甘草酸镁(GM，5％葡萄糖溶液)60mg/kg后能显著降低血中ALT、AST活性(p＜0.01，p＜0.05)，抑制率分别为58.4％、45.5％；灌胃给予18α-甘草酸单特戊酰氧甲酯(DZ2，5％葡萄糖溶液)60mg/kg后能显著降低血中ALT、AST活性(p＜0.01，p＜0.05)；灌胃给予18α-甘草酸双特戊酰氧甲酯(DZ3，5％葡萄糖溶液)60mg/kg后也能显著降低血中ALT、AST活性(p＜0.01，p＜0.05)。
Tab1.甘草酸类化合物对急性四氯化碳性肝损伤的保护作用的比较(
x±s)
| Group | Dosemg/kg | N | ALT | AST | ||
| U | ％ | U | ％ | |||
| Nor | - | 10 | 35.2±17.2 | 118.8±22.1 | ||
| Mod | - | 10 | 626.2±265.4△△ | 440.0±180.1△△ | ||
| GZ1 | 60 | 10 | 172.9±104.8** | -72.4 | 228.9±60.3** | -48.0 |
| GM | 60 | 10 | 260.2±197.6** | -58.4 | 240.0±74.5* | -45.5 |
| GZ2 | 60 | 10 | 222.4±121.5** | -64.5 | 261.3±87.7* | -40.6 |
| GZ3 | 60 | 10 | 206.2±207.8** | -67.1 | 253.8±79.2* | -42.3 |
△△P＜0.01 △P＜0.05 VS Nor，**P＜0.01 *P＜0.05 VS MOD.
实验结果表明：18α-甘草酸正丙酯、18α-甘草酸单特戊酰氧甲酯、18α-甘草酸双特戊酰氧甲酯在灌胃给药中的疗效明显优于异甘草酸镁，而其中以18α-甘草酸正丙酯在保肝降酶方面的作用最为显著。
Claims (8)
1.18α-甘草酸酯衍生物，具有如下所示的结构通式：
其中R1、R2、R3为H、C1～6的烷基或特戊酰氧甲基，R1、R2、R3可以相同或不同，且R1、R2、R3不能同时为H。
2.权利要求1所述的18α-甘草酸酯衍生物，其中R2为H，R1和R3相同为C1～6的烷基或特戊酰氧甲基。
3.权利要求1所述的18α-甘草酸酯衍生物，其中R2、R3同时为H。
4.权利要求1所述的18α-甘草酸酯衍生物，其中R1、R2、R3为C1～4的烷基。
5.权利要求1所述的18α-甘草酸酯衍生物，是：
18α，20β-甲氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸；
18α，20β-乙氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸；
18α，20β-正丙氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸；
18α，20β-异丙氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸；
18α，20β-正丁氧酰基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛羧基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸；
18α-甘草酸单特戊酰氧甲酯
18α-甘草酸双特戊酰氧甲酯。
6.权利要求1所述的18α-甘草酸烷基酯可按如下方式制备：将18α-甘草酸溶解于低级醇中，在室温下，缓慢滴加乙酰氯约0.5～1h，加毕继续搅拌0.5～10h，得18α-甘草酸烷基酯。
7.权利要求1所述的18α-甘草特戊酰氧甲酯可按如下方式制备：将18α-甘草酸悬浮于DMF中，加入N，N-二环己基-4-吗啉和特戊酸氯甲酯以及三乙胺，升温至40～70℃，保温搅拌1～5小时，得18α-甘草酸特戊酰氧甲酯。
8.权利要求1所述的18α-甘草酸的酯衍生物在制备治疗肝病药物中的应用。
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| CN101062937B (zh) | 2011-04-20 |
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