CN103601787B - 一种甘草酸衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甘草酸衍生物及其合成方法，本合成方法通过从甘草酸的羰基位引入基团对甘草酸进行结构修饰，区别于以前在羧基位和羰基上引入基团。先将甘草酸羧基保护再将羰基环氧甲基化后与氨基类化合物加成反应。此方法制得的甘草酸衍生物的杀菌效果非常好，远远优于甘草酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种甘草酸的衍生物及其合成方法。
背景技术
甘草酸又称甘草皂甙，是甘草的主要活性成份，具有解毒、消炎、抗氧化、抗过敏、抗肿瘤以及增强免疫等多种药理作用。对其衍生物的研究也较多，研究主要集中在改善其的溶解性，通过与甘草酸上羧基反应生成甘草酸单按盐、一钠(钾)盐、二钠(钾)盐、三钠(钾)盐、锌盐等来达到水溶的目的。也有在它的羧基为引入氨基酸类化合物来提高免疫活性，R.M.Kondratenko及L.A.Baltina等人发现当用另一分子的单糖对甘草酸的糖环部分进行修饰后，增强了分子的转运特性，使其抗溃疡活性增强。而且他们还合成了三糖一甘草次酸衍生物。L.A.Baltina及Yu.I. Murinov等人发现将抗前列腺素药和非甾体抗炎药与甘草酸配伍可以降低药物毒性，使治疗的范围增加。他们将抗肿瘤药物和甘草酸以1:1的比例反应生成的化合物进行生物活性实验，结果显示毒性大大减小，而抗肿瘤效果依然很好。但是，到目前为止没有提升甘草酸抑菌效果的发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种甘草酸的衍生物及其合成方法，在甘草酸原有抑菌效果的基础上，引入新的杀菌基团，以提高其杀菌效果。
为解决上述技术问题，本发明提供一种甘草酸的衍生物，
为解决上述技术问题，本发明还提供上述甘草酸的衍生物的合成方法，其包括：（1）甘草酸酯化物的合成：将甘草酸和过量的易酯化的醇类，搅拌至澄清透明，逐滴加入浓盐酸，升温至回流状态，回流反应3-5小时后停止反应，减压蒸除易酯化的醇类得棕色粘稠物，水洗后得白色粉末，经过滤、干燥后制得甘草酸酯化物；
（2）甘草酸环氧甲基化物的合成：将步骤（1）所得甘草酸酯化物和乙腈，搅拌溶解至澄清透明，加入三甲基溴化硫、氢氧化钾，升温至50-70℃，搅拌反应4-6小时后停止，反应液过滤，除去不溶物，滤液减压蒸馏得甘草酸环氧甲基化物；和
（3）甘草酸胺化物的合成：将步骤（2）所得甘草酸环氧甲基化物和易酯化的醇类，搅拌溶解至澄明，加入碘化钾，滴加正丙胺，滴加完毕后升温至45℃，搅拌反应4-6小时后停止，反应液减压蒸馏后制得甘草酸胺化物，所述甘草酸胺化物即为甘草酸衍生物。
作为本发明所述一种甘草酸的衍生物的合成方法的一种优选方案，所述易酯化的醇类为甲醇、乙醇、乙二醇中的任意一种。
作为本发明所述一种甘草酸的衍生物的合成方法的一种优选方案，所述步骤（1）所述回流反应3-5小时为回流反应4小时。
作为本发明所述一种甘草酸的衍生物的合成方法的一种优选方案，所述步骤（2）所述升温至50-70℃为升温至60℃。
作为本发明所述一种甘草酸的衍生物的合成方法的一种优选方案，所述步骤（2）所述搅拌反应4-6小时后停止为搅拌反应5小时后停止。
作为本发明所述一种甘草酸的衍生物的合成方法的一种优选方案，所述步骤（3）中所述滴加正丙胺为在30分钟内滴加正丙胺。
本合成方法通过从甘草酸的羰基位引入基团对甘草酸进行结构修饰，区别于以前在羧基位和羰基上引入基团。先将甘草酸羧基保护再将羰基环氧甲基化后与氨基类化合物加成反应。此方法制得的甘草酸衍生物的杀菌效果非常好，远远优于甘草酸。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
本发明提出一种甘草酸的衍生物的合成方法，其包括如下步骤或操作。
步骤1，甘草酸酯化物的合成：将甘草酸和过量的易酯化的醇类，搅拌至澄清透明，逐滴加入浓盐酸，升温至回流状态，回流反应3-5小时后停止反应，减压蒸除易酯化的醇类得棕色粘稠物，水洗后得白色粉末，经过滤、干燥后制得甘草酸酯化物。
在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行：在装有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的三口圆底烧瓶中，加入甘草酸和易酯化的醇类，如甲醇、乙醇或乙二醇，搅拌至澄明，逐滴加入浓盐酸，升温至回流状态，回流反应4h后停止反应，减压蒸除上述易酯化的醇类得棕色粘稠物，水洗后得白色粉末，过滤、干燥得白色粉末，即为甘草酸酯化物（Ⅰ）。
步骤2，甘草酸环氧甲基化物的合成：将步骤（1）所得甘草酸酯化物和乙腈，搅拌溶解至澄清透明，加入三甲基溴化硫、氢氧化钾，升温至50-70℃，搅拌反应4-6小时后停止，反应液过滤，除去不溶物，滤液减压蒸馏得甘草酸环氧甲基化物。
在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行：在装有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的的三口圆底烧瓶中，加入第一步所得甘草酸酯化物（Ⅰ）和乙腈，搅拌溶解至澄明，加入三甲基溴化硫和氢氧化钾，升温至60℃，搅拌反应5h后停止，反应液过滤，除去不溶物，滤液减压蒸馏得淡黄色粉末，即为甘草酸环氧甲基化物（Ⅱ）。
步骤3，甘草酸胺化物的合成：将步骤（2）所得甘草酸环氧甲基化物和易酯化的醇类，搅拌溶解至澄明，加入碘化钾，滴加正丙胺，滴加完毕后升温至45℃，搅拌反应4-6小时后停止，反应液减压蒸馏后制得甘草酸胺化物，所述甘草酸胺化物即为甘草酸衍生物。
在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行：在装有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的的三口圆底烧瓶中，加入第二步所得甘草酸环氧甲基化物（Ⅱ）和易酯化的醇类，如甲醇、乙醇或乙二醇，搅拌溶解至澄明，加入碘化钾，在30min内滴加正丙胺，滴加完毕后升温至45℃，搅拌反应5h后停止，反应液减压蒸馏后得到黄色粉末。正己烷重结晶得淡黄色粉末，即为甘草酸胺化物（Ⅲ）。
其下面结合具体的实施例对本发明所述生产方法进行详细说明。
实施例一
下面以甘草酸环氧甲基化反应再加正丙胺进行加成反应为例说明反应机理：
(Ⅰ)
(Ⅱ)
（Ⅲ)
第一步：甘草酸酯化物（Ⅰ）的合成
在装有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的1000ml的三口圆底烧瓶中，加入50g甘草酸和500ml无水乙醇，搅拌至澄明，逐滴加入5ml浓盐酸，升温至回流状态，回流反应4h后停止反应，减压蒸除无水乙醇得棕色粘稠物，水洗后得白色粉末，过滤、干燥得白色粉末39.20g，即为甘草酸酯化物（Ⅰ）。
第二步：甘草酸环氧甲基化物（Ⅱ）的合成
在装有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的1000ml的三口圆底烧瓶中，加入36g第一步所得甘草酸酯化物（Ⅰ）和680ml乙腈，搅拌溶解至澄明，加入18.72g三甲基溴化硫、26.64g氢氧化钾，升温至60℃，搅拌反应5h后停止，反应液过滤，除去不溶物，滤液减压蒸馏得淡黄色粉末27.88g，即为甘草酸环氧甲基化物（Ⅱ）。
第三步：甘草酸胺化物（Ⅲ）的合成
在装有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的1000ml的三口圆底烧瓶中，加入25g第二步所得甘草酸环氧甲基化物（Ⅱ）和500ml甲醇，搅拌溶解至澄明，加入5g碘化钾，在30min内滴加50ml正丙胺，滴加完毕后升温至45℃，搅拌反应5h后停止，反应液减压蒸馏后得到黄色粉末26.44g。正己烷重结晶得淡黄色粉末19.32g，即为甘草酸胺化物（Ⅲ）。
为了便于了解本发明所述甘草酸衍生物的抑菌效果，下面采用体外抑菌实验证明：
采用液体稀释法对甘草酸及所合成的甘草酸胺化物（Ⅲ）的抑菌活性进行评价。在肉汤培养基中，对抗菌药物采用二倍稀释法稀释到所需浓度，然后定量接种检测菌，37℃培养18-24h后观察。抑制检测菌肉眼可见生长的最低药物浓度为测定药物对检测菌的最低抑菌浓度（MIC）。 本实验所用菌种为：
1、质控菌：大肠杆菌、链球菌、沙门氏菌、枯草芽孢杆菌；
2、临床分离菌：大肠杆菌、链球菌、沙门氏菌。
本施验所用药品：
1、实验药品：甘草酸胺化物（Ⅲ）、甘草酸
2、对照药物：氟苯尼考、磺胺二甲基嘧啶、乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）、硫酸庆大霉素、盐酸多西环素
具体操作方法：采用96孔板，每列8孔，每行12孔。
第一行为例，1-11孔每孔先加100ul肉汤培养基，第一孔加入100ul药物原液，混匀后吸取100ul加入到第2孔，同样方法依次稀释到第11孔，第11孔吸取100ul弃去，然后1-11孔，每孔加入100ul菌液，第12孔加入200ul肉汤培养基作为阴性对照；第二行1-11孔与第一行完全相同，作为平行样，但第12孔加入200ul菌液作为阳性对照。1-11孔的药物浓度分别为320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125ug/ml。
加完后将96孔板放于37℃恒温培养箱中培养18-24h，以未长菌的最低药物浓度作为药物对检测菌的最小抑菌浓度（MIC）。
大肠杆菌、链球菌、沙门氏菌、和枯草芽孢杆菌的质控菌株及临床分离菌株的抑菌实验均采取该方法。
结果与分析：
1、甘草酸及甘草酸胺化物（Ⅲ）对大肠杆菌的抑菌实验数据
甘草酸胺化物（Ⅲ）对大肠杆菌质控菌的抑菌效果明显优于甘草酸；甘草酸胺化物（Ⅲ）对大肠杆菌临床分离菌株的抑菌效果优于甘草酸及对照药物环丙沙星，与磺胺二甲嘧啶和氟苯尼考效果相当。
2、甘草酸及甘草酸胺化物（Ⅲ）对链球菌的抑菌实验数据
甘草酸胺化物（Ⅲ）对链球菌质控菌株的抑菌效果优于甘草酸及对照药物磺胺二甲嘧啶；甘草酸胺化物（Ⅲ）对临床分离的链球菌抑菌效果与甘草酸、氟苯尼考、磺胺二甲嘧啶效果相当，优于硫酸庆大霉素。
3、甘草酸及衍生物甘草酸胺化物（Ⅲ）对沙门氏菌的抑菌实验数据
甘草酸胺化物（Ⅲ）对临床分离的沙门氏菌的抑菌效果与对照药物环丙沙星、磺胺二甲嘧啶和氟苯尼考效果相当，优于甘草酸。
4、甘草酸及衍生物甘草酸胺化物（Ⅲ）对枯草芽孢杆菌的抑菌试验数据
甘草酸胺化物（Ⅲ）对枯草芽孢杆菌质控菌株的抑菌效果与磺胺二甲嘧啶相当，优于甘草酸。
结论：在体外的抑菌试验中显示甘草酸胺化物（Ⅲ）对大肠杆菌、链球菌、沙门氏菌、枯草芽孢杆菌 的杀菌效果好于甘草酸。
综上所述，本合成方法所制得的甘草酸衍生物一方面不仅抑菌效果优于甘草酸，而且在抑制某些菌种时，其抗菌效果与一些专用药物相当，甚至优于这些药物。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (7)
1.一种式( )表示的甘草酸衍生物，
()。
2.一种如权利要求1所述的甘草酸衍生物的合成方法，其包括：
（1）甘草酸酯化物的合成：将甘草酸和过量的易酯化的醇类，搅拌至澄清透明，逐滴加入浓盐酸，升温至回流状态，回流反应3-5小时后停止反应，减压蒸除易酯化的醇类得棕色粘稠物，水洗后得白色粉末，经过滤、干燥后制得甘草酸酯化物；
（2）甘草酸环氧甲基化物的合成：将步骤（1）所得甘草酸酯化物和乙腈，搅拌溶解至澄清透明，加入三甲基溴化硫、氢氧化钾，升温至50-70℃，搅拌反应4-6小时后停止，反应液过滤，除去不溶物，滤液减压蒸馏得甘草酸环氧甲基化物；
（3）甘草酸胺化物的合成：将步骤（2）所得甘草酸环氧甲基化物和易酯化的醇类，搅拌溶解至澄明，加入碘化钾，滴加正丙胺，滴加完毕后升温至45℃，搅拌反应4-6小时后停止，反应液减压蒸馏后制得甘草酸胺化物，所述甘草酸胺化物即为甘草酸衍生物。
3. 如权利要求2所述的甘草酸衍生物的合成方法,其特征在于：所述易酯化的醇类为甲醇、乙醇、乙二醇中的任意一种。
4.如权利要求2所述的甘草酸衍生物的合成方法,其特征在于：所述步骤（1）所述回流反应3-5小时为回流反应4小时。
5.如权利要求2所述的甘草酸衍生物的合成方法,其特征在于：所述步骤（2）所述升温至50-70℃为升温至60℃。
6.如权利要求2所述的甘草酸衍生物的合成方法,其特征在于：所述步骤（2）所述搅拌反应4-6小时后停止为搅拌反应5小时后停止。
7.如权利要求2所述的甘草酸衍生物的合成方法,其特征在于：所述步骤（3）中所述滴加正丙胺为在30分钟内滴加正丙胺。
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