CN110669072B - 磷酸特地唑胺的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸特地唑胺的精制方法。该方法包括：将纯化水与磷酸特地唑胺粗品混合后加入抗降解剂，加入碱溶液，调至pH＝7～9；再加入活性炭脱色，过滤得磷酸特地唑胺钠盐水溶液；将磷酸特地唑胺钠盐水溶液中加入到四氢呋喃中，控温搅拌，过滤，得到固体；将固体加入到纯化水中，搅拌使固体溶解，用冰乙酸调至pH＝6.0～7.0；活性炭脱色，过滤；将滤液中加入到四氢呋喃中，再加入无水柠檬酸调节pH＝2～3，析晶；过滤，洗涤，干燥滤饼，得到终产物磷酸特地唑胺。本发明在成盐步骤中加入抗降解剂，能够有效降低降解杂质；精制条件较为温和，精制周期短，无有毒有害物质，制备所得磷酸特地唑胺纯度高，且收率高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是关于一种磷酸特地唑胺的精制方法。
背景技术
磷酸特地唑胺(Tedizolid phosphate)，化学名称是：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其结构式如下式所示：。
磷酸特地唑胺是由Dong-A Pharmaceutical研发一种第二代噁唑烷酮类抗生素，授权Cubist Pharmaceuticals和Bayer进行商业化开发，已于2014年06月20日获得FDA上市批准。磷酸特地唑胺用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。
现有技术CN102702184A公开了特地唑胺及磷酸特地唑胺的制备方法，其中磷酸特地唑胺是通过将特地唑胺磷酸双(四丁基酯)与甲醇钠反应，得到磷酸特地唑胺二钠盐，其再与三氟乙酸反应，乙醇和乙醚结晶，制备获得。但是，磷酸特地唑胺在强碱性条件下，容易产生降解杂质，因此该方法不能得到纯度较高的磷酸特地唑胺。
CN102177156A公开了一种磷酸特地唑胺的制备方法，通过将特地唑胺与三氯氧磷反应，得到磷酸特地唑胺，其纯度约95.3％(AUC)。但是，三氯氧磷活性较高，不可避免的产生二聚体杂质(I)，双磷酸酯杂质(II)，焦磷酸酯(III)，氯代杂质(IV)、开环杂质(V)等杂质，该方法制备的产品纯度较低，
CN106279282A公开了一种磷酸特地唑胺的纯化方法，该方法是将磷酸特地唑胺粗品水溶液与弱碱溶液混合，然后过滤，调节pH至1～2，得到纯化的磷酸特地唑胺。通过该方法制得的磷酸特地唑胺的纯度最高能达到99.8％左右。该方法虽然在一定程度上提高了磷酸特地唑胺的纯度，但纯度仍较低。
因此，现在仍没有一种操作简单，且能得到较高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，仍需要开发适合工业化生产，能满足临床需求的制备高质量磷酸特地唑胺的方法。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磷酸特地唑胺的精制方法，其条件温和，无有毒有害的物质产生，能够有效降低磷酸特地唑胺产品中的杂质，可使制备的磷酸特地唑胺具有较高的纯度，且产品收率高。
为实现上述目的，本发明提供了一种磷酸特地唑胺的精制方法，包括如下步骤：(1)将纯化水与磷酸特地唑胺粗品混合后加入抗降解剂，加入碱溶液，调至pH＝7～9；再加入活性炭，搅拌脱色后过滤，得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液；(2)将步骤(1)所得磷酸特地唑胺钠盐水溶液中缓慢加入到四氢呋喃中，控温搅拌，过滤，得到固体；(3)将步骤(2)所得固体加入到纯化水中，搅拌使固体溶解，用冰乙酸调至pH＝6.0～7.0；加入活性炭搅拌脱色，然后过滤；以及(4)将步骤(3)所得滤液中加入到四氢呋喃中，再分批加入无水柠檬酸调节pH＝2～3，搅拌析晶；过滤，用纯化水洗涤，干燥滤饼，得到终产物磷酸特地唑胺。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，上述抗降解剂为三丁基膦。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，上述碱溶液是氢氧化钠溶液；优选的，氢氧化钠溶液的浓度是1mol/L。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，上述搅拌的时间为1～3h；优选的，上述搅拌的时间为2h。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，上述磷酸特地唑胺粗品、纯化水、三丁基膦、活性炭的质量比为1:4～6:0.05～0.1:0.05～0.1；优选的，上述磷酸特地唑胺粗品、纯化水、三丁基膦、活性炭的质量比为1:5:0.8:0.8。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，上述搅拌时间为10-15小时；和/或，上述滤液和四氢呋喃的质量比为1:10～30，更优选择1:20。
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，上述搅拌时间为6-24小时；和/或，上述搅拌的温度为15-25℃；和/或，上述固体、纯化水和活性炭的质量比为1:4～6:0.1～0.3，优选的，上述固体、纯化水和活性炭的质量比为1:5:0.2。
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，上述搅拌析晶的时间为36-72小时，优选的，上述搅拌析晶的时间为48小时。
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，上述滤液、四氢呋喃和无水柠檬酸的质量比例为1:4～6:2.4～2.8，优选的，上述滤液、四氢呋喃和无水柠檬酸的质量比例为1:5:2.6。
在一优选的实施方式中，上述精制方法在温度为15-25℃的条件下进行。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明在成盐步骤中加入抗降解剂，能够有效降低降解杂质。
(2)本发明提供的精制方法，条件较为温和，精制周期短，无有毒有害物质，制备所得磷酸特地唑胺纯度高，且收率高。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1：一种磷酸特地唑胺的精制方法
该精制方法步骤包括：
(1)将50g磷酸特地唑胺粗品加入到200ml水中，再加入4g三丁基膦，保持15-25℃，搅拌下缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调至pH＝8，再加入4g活性炭，搅拌脱色1.5h后过滤，得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液；
(2)将所得磷酸特地唑胺钠盐水溶液缓慢滴加到1000ml四氢呋喃中，在保持15-25℃的条件下搅拌12h，过滤，滤饼用四氢呋喃洗，得到磷酸特地唑胺钠盐湿品78g；
(3)向所得磷酸特地唑胺钠盐湿品中加入390ml纯化水，搅拌，滴加冰乙酸调至pH＝6.5，再加入活性炭15.6g，搅拌脱色6小时，过滤；
(4)向滤液中加入390ml四氢呋喃，再分批加入无水柠檬酸210ml，调节pH＝2～3；然后，在保持15-25℃的条件下，搅拌48h析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干滤饼，得到43.2g磷酸特地唑胺，收率为86.4％。
HPLC测定纯度为：99.94％，最大单杂0.02％。
实施例2：一种磷酸特地唑胺的精制方法
该精制方法步骤包括：
(1)将50g磷酸特地唑胺粗品加入到250ml水中，再加入2.5g三丁基膦，保持15-25℃，搅拌下缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调至pH＝9，再加入2.5g活性炭，搅拌脱色2h后过滤，得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液；
(2)将所得磷酸特地唑胺钠盐水溶液缓慢滴加到1650g四氢呋喃中，在保持15-25℃的条件下搅拌10h，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，得到82g磷酸特地唑胺钠盐湿品；
(3)向所得磷酸特地唑胺钠盐湿品中加入500ml纯化水，搅拌，滴加冰乙酸调至pH＝7.0，再加入活性炭24g，搅拌脱色12小时，过滤；
(4)向滤液中加入500ml四氢呋喃，再分批加入无水柠檬酸220ml，调节pH＝2～3；然后，在保持15-25℃的条件下，搅拌72h析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干滤饼，得到44.5g磷酸特地唑胺，收率为89.0％。
HPLC测定纯度为：99.91％，最大单杂0.03％。
实施例3：一种磷酸特地唑胺的精制方法
该精制方法步骤包括：
(1)将50g磷酸特地唑胺粗品加入到300ml水中，再加入5g三丁基膦，保持15-25℃，搅拌下缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调至pH＝7，再加入5g活性炭，搅拌脱色1.0h后过滤，得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液；
(2)将所得磷酸特地唑胺钠盐水溶液缓慢滴加到1650g四氢呋喃中，在保持15-25℃的条件下搅拌15h，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，得到85g磷酸特地唑胺钠盐湿品；
(3)向所得磷酸特地唑胺钠盐湿品中加入360ml纯化水，搅拌，滴加冰乙酸调至pH＝6.0，再加入活性炭15.6g，搅拌脱色24小时，过滤；
(4)向滤液中加入360ml四氢呋喃，再分批加入无水柠檬酸210ml，调节pH＝2～3；然后，在保持15-25℃的条件下，搅拌36h析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干滤饼，得到42.6g磷酸特地唑胺，收率为85.2％。
HPLC测定纯度为：99.96％，最大单杂0.01％。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种磷酸特地唑胺的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括如下步骤：
(1)将纯化水与磷酸特地唑胺粗品混合后加入抗降解剂，加入碱溶液，调至pH＝7～9；再加入活性炭，搅拌脱色后过滤，得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液；
(2)将步骤(1)所得磷酸特地唑胺钠盐水溶液中缓慢加入到四氢呋喃中，控温搅拌，过滤，得到固体；
(3)将步骤(2)所得固体加入到纯化水中，搅拌使固体溶解，用冰乙酸调至pH＝6.0～7.0；加入活性炭搅拌脱色，然后过滤；以及
(4)将步骤(3)所得滤液中加入到四氢呋喃中，再分批加入无水柠檬酸调节pH＝2～3，搅拌析晶；过滤，用纯化水洗涤，干燥滤饼，得到终产物磷酸特地唑胺；
步骤(1)中，所述抗降解剂为三丁基膦；
步骤(1)中，所述磷酸特地唑胺粗品、纯化水、三丁基膦、活性炭的质量比为1:4～6:0.05～0.1:0.05～0.1；
步骤(2)中，所述滤液和四氢呋喃的质量比为1:10～30；
步骤(3)中，所述固体、纯化水和活性炭的质量比为1:4～6:0.1～0.3；
步骤(4)中，所述滤液、四氢呋喃和无水柠檬酸的质量比例为1:4～6:2.4～2.8。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱溶液是氢氧化钠溶液。
3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液的浓度是1mol/L。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述搅拌的时间为2h。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述磷酸特地唑胺粗品、纯化水、三丁基膦、活性炭的质量比为1:5:0.8:0.8。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，所述搅拌时间为10-15小时；和/或，所述滤液和四氢呋喃的质量比为1:20。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(3)中，所述搅拌时间为6-24小时；和/或，所述搅拌的温度为15-25℃；和/或，所述固体、纯化水和活性炭的质量比为1:5:0.2。
8.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(4)中，所述搅拌析晶的时间为48小时。
9.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(4)中，所述滤液、四氢呋喃和无水柠檬酸的质量比例为1:5:2.6。
10.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述精制方法在温度为15-25℃的条件下进行。
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