CN105440055B - 一种原研制品质头孢呋辛酸及其药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种原研制品质头孢呋辛酸及其药物制剂，其制备方法包括以下步骤：(1)反应加入呋喃铵盐、二硫化二苯并噻唑、苯胺、二氯甲烷、乙腈，三乙胺，搅拌升温，滴加亚磷酸三乙酯，保温反应，降温析晶，抽滤、烘干得中间体1；(2)7‑ACA水解后结晶、过滤、干燥得到中间体2；(3)四氢呋喃溶剂中，中间体1和中间体2N‑酰化反应；反应后，滴加氯磺酰异氰酸酯，水解制得头孢呋辛酸反应液；(4)将头孢呋辛酸反应液纯化精制制得头孢呋辛酸产品。本方法能有效降低异构体的含量，解决促进剂M的残留问题，方法操作简单、质量可靠，适宜于大规模工业化生产。

Description

一种原研制品质头孢呋辛酸及其药物制剂
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种原研制品质头孢呋辛酸及其药物制剂。
背景技术
头孢呋辛属第二代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度稳定性，从而保障了优良的抗菌活性，对大多数产生β-内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效。头孢呋辛钠系英国葛兰素(Glaxo)公司1975年率先开发上市，葛兰素上市的原研制商品名：西力欣，礼来原研制上市的商品名为(力复乐、钦纳特锭)，ACSDobfar S.P.A生产的头孢呋辛钠原料符合原研制标准审计，后相应制剂公司实现分装生产。在临床应用中极少发生不良反应，是目前临床应用最广泛的头孢类抗生素之一。
头孢呋辛酸常用工艺为采用7-氨基头孢烷酸为起始原料，与呋喃乙酰氯在7位进行N-酰化反应；其中呋喃铵盐产品中有一个异构体(E)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵，虽然在呋喃铵盐产品中反式异构体的含量可以小于0.1％，但是呋喃铵盐与二氯亚砜、五氯化磷、草酰氯、光气、对甲基苯磺酰氯等强酸性试剂进行酰氯化反应时，这就不可避免使(E)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酰氯含量升高，进而使头孢呋辛酸中的反式异构体含量升高，影响产品纯度；其中CN101613359、CN102134252A、CN101928292A等专利即为此种方法。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种原研制品质头孢呋辛酸的制备方法，能有效降低异构体(E)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵的含量，解决2-巯基苯并噻唑(促进剂M)的残留问题，方法操作简单、质量可靠，适宜于大规模工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供了一种原研制品质头孢呋辛酸，包括以下 步骤：
(1)反应瓶中加入呋喃铵盐、二硫化二苯并噻唑、苯胺、二氯甲烷、乙腈，搅拌均匀，然后加入三乙胺，搅拌升温到30～35℃，亚磷酸三乙酯1.0～2.0小时内滴加完毕，继续保温反应1.0小时，呋喃铵盐剩余小于1％时，降温到0～5℃后析晶，抽滤、烘干得中间体1；
(2)将7-ACA水解后经过结晶、过滤、干燥得到中间体2；
(3)四氢呋喃溶剂中，中间体1和中间体2进行N-酰化反应；反应完毕后，反应体系中滴加氯磺酰异氰酸酯进行反应，再水解制得头孢呋辛酸反应液；
(4)将头孢呋辛酸反应液纯化精制制得头孢呋辛酸产品。
优选地，滴加氯磺酰异氰酸酯的摩尔量是中间体2摩尔量的2.0～2.5倍。
优选地，所述氯磺酰异氰酸酯滴加前，反应体系降温到-30℃。
优选地，所述步骤(4)中纯化精制步骤还包括：将头孢呋辛酸反应液加入二氯甲烷，在低温条件下，用稀酸水溶液和饱和食盐水各洗涤两次后，有机相用碳酸氢钠溶液调PH＝7～9反应成盐后，进行分层，得到头孢呋辛钠的水溶液，将水溶液分别用二氯甲烷和乙酸乙酯分别萃取两次，再将水相加入活性炭进行脱色，再用稀盐酸调节PH，将水溶液进行析晶、抽滤、淋洗、烘干。
优选地，所述二氯甲烷为15～20倍量的所述头孢呋辛酸反应液。
优选地，所述二氯甲烷和乙酸乙酯为5～8倍量的头孢呋辛钠的水溶液。
本发明还提供了一种头孢呋辛钠药物制剂，所述头孢呋辛钠为上述头孢呋辛酸与成盐剂反应制得。
本发明还提供了一种头孢呋辛酯药物制剂，所述头孢呋辛酯为上述头孢呋辛酸通过酯化反应后制得。
本发明具有以下有益效果：
本发明虽然使用了活性相对较高且反应较温和的苯并噻唑类的活性酯替代酰氯的方法，能有效降低异构体(E)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵的含量，且利用过量的氯磺酰异氰酸酯与2-巯基苯并噻唑(促进剂M)反应，使促进剂M的脂溶性增加，经过后反应液的萃取与反萃取过程，彻底解决了2-巯基苯并噻唑(促进剂M)的残留问题。本发明制备头孢呋辛钠、头孢呋辛酯， 制得的制剂杂质少，产率高。上述方法操作简单、质量可靠，适宜于大规模工业化生产。
具体实施方式
一种原研制品质头孢呋辛酸的制备方法，合成路线如下：
实施例1
中间体1的制备
在500ml三口反应瓶中，加入呋喃铵盐18.6克、二硫化二苯并噻唑36.5克、苯胺5ml、二氯甲烷200ml、乙腈100ml，搅拌均匀，然后加入三乙胺10.2g，搅拌升温到30～35℃，滴液漏斗内装入亚磷酸三乙酯19.9克，1.0～2.0小时内滴加完毕，继续保温反应1.0小时，HPLC检测呋喃铵盐剩余小于1％时，降温到0～5℃后析晶1.0小时，抽滤、烘干得29.7克中间体1，收率93.4％，HPLC纯度99.4％。
中间体2的制备
将7-ACA27.2g加入500ml三口瓶中，然后加入纯化水100ml，乙醇150ml，搅拌均匀，降温到-20℃以下，用10％的氢氧化钠水溶液，调节PH＝11～12，保温温搅拌2.0小时，HPLC检测至7-ACA反应完毕，用2mol/L的盐酸调pH至7～8，经过析晶、抽滤、烘干得到21.0克中间体2，收率：91.2％，HPLC纯度98.9％；
制备头孢呋辛酸
在1000ml三口反应瓶中，加入150ml四氢呋喃，将29.7克中间体1和21.0克中间体2依次加入，常温搅拌反应2.0小时；HPLC检测中间体2反应完毕后，将反应液降温到-30℃以下，滴加28.4克氯磺酰异氰酸酯(n＝2.2)，保温搅拌1.0小时后，滴加200ml纯化水，自然升温至0～5℃，得头孢呋辛酸反应液；
头孢呋辛酸的精制处理
头孢呋辛酸反应液加入350ml的二氯甲烷，在0～5℃条件下，搅拌分层后，有机相用1.0mol/L盐酸水溶液100ml和饱和食盐水100ml各洗涤两次后，有机相用10％碳酸氢钠溶液400ml调PH＝7～9反应成盐后，进行分层，得到头孢呋辛钠的水溶液，将水溶液分别用110ml的二氯甲烷和乙酸乙酯分别萃取两次，再将水相加入活性炭1.0克进行脱色，再用稀盐酸调节PH到2.0，析晶、抽滤、淋洗、烘干得到36.9克头孢呋辛酸产品，收率95.4％，HPLC纯度大于99.7％。
实施例2
中间体1的制备，同实施例1
中间体2的制备，同实施例1
制备头孢呋辛酸
在1000ml三口反应瓶中，加入150ml四氢呋喃，将29.7克中间体1和21.0克中间体2依次加入，常温搅拌反应2.0小时；HPLC检测中间体2反应完毕后，将反应液降温到-30℃以下，滴加32.3克氯磺酰异氰酸酯(n＝2.5)，保温搅拌1.0小时后，滴加200ml纯化水，自然升温至0～5℃，得头孢呋辛酸反应液；
头孢呋辛酸的精制处理
头孢呋辛酸反应液加入350ml的二氯甲烷，在0～5℃条件下，搅拌分层后，有机相用1.0mol/L盐酸水溶液100ml和饱和食盐水100ml各洗涤两次后，有机相用10％碳酸氢钠溶液400ml调PH＝7～9反应成盐后，进行分层，得到头孢呋辛钠的水溶液，将水溶液分别用160ml的二氯甲烷和乙酸乙酯分别萃取两次，再将水相加入活性炭1.0克进行脱色，再用稀盐酸调节PH到2.0，析晶、抽滤、淋洗、烘干得到34.8克头孢呋辛酸产品，收率89.9％，HPLC纯度99.9％。
实施例3
中间体1的制备，同实施例1
中间体2的制备，同实施例1
制备头孢呋辛酸
在1000ml三口反应瓶中，加入150ml四氢呋喃，将29.7克中间体1和21.0克中间体2依次加入，常温搅拌反应2.0小时；HPLC检测中间体2反应完毕后，将反应液降温到-30℃以下，滴加25.8克氯磺酰异氰酸酯(n＝2.0)，保温搅拌1.0小时后，滴加200ml纯化水，自然升温至0～5℃，得头孢呋辛酸反应液；
头孢呋辛酸的精制处理
头孢呋辛酸反应液加入450ml的二氯甲烷，在0～5℃条件下，搅拌分层后，有机相用1.0mol/L盐酸水溶液100ml和饱和食盐水100ml各洗涤两次后，有机相用10％碳酸氢钠溶液400ml调PH＝7～9反应成盐后，进行分层，得到头孢呋辛钠的水溶液，将水溶液分别用110ml的二氯甲烷和乙酸乙酯分别萃取两次，再将水相加入活性炭1.0克进行脱色，再用稀盐酸调节PH到2.0，析晶、抽滤、淋洗、烘干得到36.2克头孢呋辛酸产品，收率93.5％，HPLC纯度99.7％。
实施例4
将上述实施例制得的头孢呋辛酸，加入成盐剂(如异辛酸钠、醋酸钠等)反应精制后制得头孢呋辛钠，将制得的头孢呋辛钠制成冻干粉针剂、无菌粉针剂、溶液剂等药物制剂。
实施例5
将上述实施例制得的头孢呋辛酸，加入二甲基甲酰胺，碳酸钠，控温0-5℃，缓慢滴加1-溴乙基乙酸酯，加入氯化铜或1-乙酰氧-1-溴乙烷催化剂，持续搅拌酯化反应2-3小时，加入乙酸乙酯，5％碳酸氢钠水溶液搅拌水解反应，饱和盐水洗涤并精制后制得头孢呋辛酯，将制得的头孢呋辛酯制成冻干粉针剂、无菌粉针剂、溶液剂等药物制剂。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (4)

1.一种原研制品质头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)反应瓶中加入呋喃铵盐、二硫化二苯并噻唑、苯胺、二氯甲烷、乙腈，搅拌均匀，然后加入三乙胺，搅拌升温到30～35℃，亚磷酸三乙酯1.0～2.0小时内滴加完毕，继续保温反应1.0小时，呋喃铵盐剩余小于1％时，降温到0～5℃后析晶，抽滤、烘干得中间体1；
(2)将7-ACA水解后经过结晶、过滤、干燥得到中间体2；
(3)四氢呋喃溶剂中，中间体1和中间体2进行N-酰化反应；反应完毕后，反应体系中滴加氯磺酰异氰酸酯进行反应，滴加氯磺酰异氰酸酯的摩尔量是中间体2摩尔量的2.0～2.5倍，再水解制得头孢呋辛酸反应液；
(4)将头孢呋辛酸反应液纯化精制，包括：将头孢呋辛酸反应液加入二氯甲烷，在0～5℃条件下，用稀酸水溶液和饱和食盐水各洗涤两次后，有机相用碳酸氢钠溶液调pH＝7～9反应成盐后，进行分层，得到头孢呋辛钠的水溶液，将水溶液分别用二氯甲烷和乙酸乙酯分别萃取两次，再将水相加入活性碳进行脱色，再用稀盐酸调节pH，将水溶液进行析晶、抽滤、淋洗、烘干，制得头孢呋辛酸产品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯磺酰异氰酸酯滴加前，反应体系降温到-30℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷为15～20倍量的所述头孢呋辛酸反应液。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷和乙酸乙酯为5～8倍量的头孢呋辛钠的水溶液。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112480146B (zh) * 2020-10-30 2022-02-22 浙江惠迪森药业有限公司 一种头孢呋辛酸混合溶剂化物、晶型及制备方法
CN112745337B (zh) * 2021-01-22 2022-07-29 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种头孢呋辛酸的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101613359A (zh) * 2009-08-07 2009-12-30 哈药集团制药总厂 头孢呋辛钠合成方法
CN101974021A (zh) * 2010-11-12 2011-02-16 山东建筑大学 一种头孢呋辛酸的合成方法
CN102652750A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 珠海联邦制药股份有限公司 一种含头孢呋辛的药物组合物及其制剂和制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
WO2004050663A2 (en) * 2002-12-05 2004-06-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of cefuroxime sodium

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101613359A (zh) * 2009-08-07 2009-12-30 哈药集团制药总厂 头孢呋辛钠合成方法
CN101974021A (zh) * 2010-11-12 2011-02-16 山东建筑大学 一种头孢呋辛酸的合成方法
CN102652750A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 珠海联邦制药股份有限公司 一种含头孢呋辛的药物组合物及其制剂和制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成研究;赵卫良 等;《齐鲁药事》;20051231;第24卷(第4期);第365-366页 *
新型磷酰活性酯法合成头孢呋辛酸的研究;任会学 等;《山东大学学报（理学版）》;20110331;第46卷(第3期);第9-12，17页 *

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