CN102030762A - 一种头孢丙烯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种头孢丙烯或其水合物的制备、纯化方法。该方法是采用7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)为原料，经过多步反应和纯化制得头孢丙烯。本发明的制备方法过程简单，转化率高，头孢丙烯中顺式异构体含量高，并适合于大规模工业化生产的合成技术。本发明方法制备所得头孢丙烯水合物得率可达到85％以上，其中顺式异构体含量可高达93％。
Description
技术领域
本发明是关于一种第二代头孢菌素类抗生素头孢丙烯的合成方法，属药物抗生素领域。
背景技术
头孢丙烯(Cefprozil)，化学名(6R，7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[(E)-丙-1-烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，其结构式如式(I)所示。
头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具广谱抗菌作用，药用为一水合物，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌等也有抑制作用。杀菌机制是阻碍细菌细胞壁合成，安全性好，不良反应极低。头孢丙烯已收载在美国药典中，为美国临床医生推荐的品种之一，临床用于敏感菌所引起的轻度到中度皮肤感染和呼吸道感染。由于头孢丙烯C3-位连接的是丙烯基，故该化合物存在两个几何异构体，一个为顺式头孢丙烯，一个为反式头孢丙烯，临床上使用的是混合体，文献报道顺式头孢丙烯的抗菌活性，对金葡菌、大肠埃希菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有效。美国药典明确规定临床用的头孢丙烯，顺式含量89％～94％，反式含量为6％～11％。
目前，已报道的头孢丙烯合成方法主要采用两种路线：1)以7-ACA为起始原料，在3-位引入丙烯基、7-位脱保护基后引入侧链，最后水解制得头孢丙烯。2)以GCLE或GCLH为起始原料，如US4694079，CN101024649等。主要路线如下：
以7-ACA为中间体制备的头孢菌素品种中，有60％以上的品种都可以用GCLE来生产。而且，以GCLE为中间体生产头孢菌素时，产品收率更高、生产工艺更简单、生产条件更温和、产品成本更低，特别是在第四代头孢如头孢地尼，头孢克肟，头孢他定等的合成上比7-ACA有非常大的优势；此外GCLE还用于合成一些利用传统三大母核不能合成的新头孢类药物，如头孢丙烯等。以GCLE为中间体生产头孢菌素是目前头孢合成的主要发展趋势。
目前国内外关于头孢丙烯的合成方法，其共同的缺点就是反应步骤太过复杂，转化率较低，且得到的产物纯度不高，反式异构体含量过高。因此需要研究和开发一种工艺简单，转化率高，顺式异构体含量高，并适合于大规模工业化生产的合成技术。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种采用GCLE制备高纯度、高收率、顺式异构体含量高头孢丙烯水合物的方法，该方法简单易行、适用于产业化。
本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：
本发明提供一种式(I)所示头孢丙烯或其水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)由7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)为原料，经反应制得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE)；
(2)由GPRE合成制得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸(APRA)；
(3)由APRA和对羟基苯甘氨酸活性酯反应制备得到头孢丙烯，经过洗涤纯化得到头孢丙烯水合物，
其反应路线为：
上述所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，GCLE先经碘取代，与三苯基磷(Ph3P)混合反应，然后加入乙醛，反应得到GPRE。
上述所述制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，在五氯化磷、有机溶剂混合溶液中，加入有机碱，然后加入GPRE反应，反应完毕加入1，2-丙二醇和脱羧剂，反应得到APRA。
上述所述制备方法，其特征在于所述脱羧剂选自三氟乙酸或苯酚或间甲苯酚中的一种或一种以上，优选脱羧剂为间甲苯酚。
上述所述制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用碱调节pH，加入APRA，然后用酸调节pH，加入固定化青霉素酰化酶反应，生成头孢丙烯。
上述所述制备方法，其特征在于所述对羟基苯甘氨酸活性酯是由对羟基苯甘氨酸中加入乙二醇，加入浓硫酸，保温搅拌一定时间后冷却，加入水，用稀氨水调节PH后所得。
上述所述制备方法，其特征在于所述固定化青霉素酰化酶可选自PGA-450或IPA-750，优选所述固定化青霉素酰化酶为PGA-450。
优选地，本发明提供一种所述的头孢丙烯或其水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，GCLE、NaI、Ph3P加入到有机溶剂中，一定温度下搅拌反应，反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相，有机相加入氢氧化钠反应，反应完毕静置分层获得有机相，有机相加入异丙醇和乙醛反应，反应完毕加入硫代硫酸钠溶液，搅拌后静置分层获得有机相，有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌后过滤、干燥即可得到GPRE；
(2)在五氯化磷、二氯甲烷预混合溶液中，加入砒啶反应，然后加入GPRE反应，反应完毕加入1，2-丙二醇搅拌反应，反应完后加入间甲苯酚反应，反应完毕分离水相，水相用二氯甲烷洗涤，用25％氢氧化钠溶液调节PH，得到APRA晶体，经过滤，洗涤，干燥后得到APRA；
(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH，加入APRA，然后用盐酸调节pH，加入固定化青霉素酰化酶PGA-450搅拌反应，反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐，然后加入水，用盐酸调节pH后加入甲醇反应，反应完毕经溶剂洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。
更优选地，本发明提供一种所述的头孢丙烯或其水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)氮气保护下，GCLE、NaI、Ph3P加入到有机溶剂中，0～40℃搅拌反应，反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相，有机相冷却至-10～10℃，加入氢氧化钠反应，反应完毕静置分层获得有机相，有机相降温至-40～10℃，加入异丙醇和乙醛反应，反应完毕后静置分层获得有机相，有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌并降温后过滤、干燥即可得到GPRE；
(2)在五氯化磷、二氯甲烷混合溶液中，滴加入砒啶，冷却至-40～0℃后，然后加入GPRE反应，然后在-40～0℃加入1，2-丙二醇搅拌反应，反应完后加入间甲苯酚在-30～20℃反应，反应完毕后加入少量水，搅拌后静置分离水相，有机相用盐酸萃取后合并水相，水相用二氯甲烷洗涤，在-10～0℃用25％氢氧化钠溶液调节PH为1～5，得到APRA晶体，经过滤，丙酮洗涤，干燥后得到APRA；
(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH为碱性，加入APRA，然后用盐酸调节pH为酸性，加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450)，在0-20℃搅拌反应，反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐，然后加入水，用盐酸调节pH为2～6后，加入甲醇在-5-20℃反应，反应完毕经丙酮洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。
上述所述制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、1，2-二氯乙烷中一种或两种以上的混合溶剂，优选为二氯甲烷或三氯甲烷；步骤(3)中固定化青霉素酰化酶的量为APRA的1-5倍，优选固定化青霉素酰化酶的量为APRA的1.5-2.5倍。
优选地，本发明所述的头孢丙烯或其水合物的制备方法，其实现路线如下：
上述步骤(1)中，在溶剂存在下，在-10～100℃范围内，GCLE经碘取代，与三苯基磷(Ph3P)混合反应，然后加入甲醛，搅拌反应得到GPRE。
上述步骤(1)的实施方法为：氮气保护下，GCLE，NaI，Ph3P加入到有机溶剂中，一定温度下搅拌反应。反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相。有机相加入氢氧化钠反应。反应完毕静置分层获得有机相，有机相加入异丙醇和乙醛反应。反应完毕加入硫代硫酸钠溶液，搅拌后静置分层获得有机相。有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌后过滤、干燥即可得到GPRE。
上述步骤(2)的实施方法为：五氯化磷、二氯甲烷混合溶液中，加入砒啶反应，然后加入GPRE反应。反应完毕加入1，2-丙二醇搅拌反应。反应完后加入间甲苯酚反应。反应完毕分离水相，水相用二氯甲烷洗涤，用25％氢氧化钠溶液调节PH，得到APRA晶体，经过滤，洗涤，干燥后得到APRA。
上述步骤(3)的实施方法为：预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH，加入APRA，然后用盐酸调节pH，加入固定化青霉素酰化酶搅拌反应。反应完毕过滤酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐。然后加入水，用盐酸调节pH后加入甲醇反应，反应完毕经溶剂洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。
作为本发明一具体实施方式，所述的头孢丙烯水合物的合成方法，其特征在于步骤如下：
步骤(1)：氮气保护下，GCLE，NaI，Ph3P加入到三氯甲烷中，0～40℃搅拌反应。液相监控反应终点，反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相。有机相冷却至-10～10℃，加入氢氧化钠反应，TCL监控反应终点。反应完毕静置分层获得有机相，有机相降温至-40～10℃，加入异丙醇和乙醛反应。反应完毕后静置分层获得有机相。有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌并降温后过滤、干燥即可得到GPRE。
步骤(2)：五氯化磷、二氯甲烷混合溶液中，滴加入砒啶，冷却至-40～0℃后，然后加入GPRE反应。然后在-40～0℃加入1，2-丙二醇搅拌反应，液相监控反应终点。反应完后加入间甲苯酚在-30～20℃反应。反应完毕后加入少量水，搅拌后静置分离水相，有机相用盐酸萃取后合并水相。水相用二氯甲烷洗涤，在-10～0℃用25％氢氧化钠溶液调节PH为1～5，得到APRA晶体，经过滤，丙酮洗涤，干燥后得到APRA。
步骤(3)：预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH为碱性，加入APRA，然后用盐酸调节pH为酸性，加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450)，在0-20℃搅拌反应，HPLC监控。反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐。然后加入水，用盐酸调节pH为2～6后，加入甲醇在-5-20℃反应，反应完毕经丙酮洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。
更优选的，作为本发明一优选实施方案，头孢丙烯水合物的合成方法步骤如下：
步骤(1)：氮气保护下，GCLE，NaI，Ph3P加入到二氯甲烷中，10～30℃搅拌反应。液相监控反应终点，反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相。有机相冷却至-5～5℃，加入氢氧化钠反应，TCL监控反应终点。反应完毕静置分层获得有机相，有机相降温至-30～0℃，加入异丙醇和乙醛反应。反应完毕加入硫代硫酸钠溶液，搅拌后静置分层获得有机相。有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌并降温后过滤、干燥即可得到GPRE。
步骤(2)：五氯化磷、二氯甲烷混合溶液中，滴加入砒啶，冷却至-30～-10℃后，然后加入GPRE反应。然后在-20～0℃加入1，2-丙二醇搅拌反应，液相监控反应终点。反应完后加入间甲苯酚在-20～10℃反应。反应完毕后加入少量水，搅拌后静置分离水相，有机相用2N盐酸萃取后合并水相。水相用二氯甲烷洗涤，在-10～0℃用25％氢氧化钠溶液调节PH为1～3，得到APRA晶体，经过滤，丙酮洗涤，干燥后得到APRA。
步骤(3)：预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH为弱碱性，加入APRA，然后用盐酸调节pH为弱酸性，加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450)，在10-15℃搅拌反应，HPLC监控。反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入DMF，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐。然后加入水，用盐酸调节pH为3～5后，加入甲醇在-5-20℃反应，反应完毕经丙酮洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明方法制备所得中间体APRA的得率较高，可达到75％以上。其中顺式异构体含量可高达93％。
2、本发明方法制备所得头孢丙烯水合物，纯化过程简单，产物损失小，收率高于85％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述，但具体实施例并不对本发明做任何限定。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式等同落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)氮气保护下，GCLE50g、NaI15g、Ph3P30g加入到三氯甲烷中，10℃搅拌反应。液相监控反应终点，反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相。有机相冷却至-5℃，加入氢氧化钠反应100min，TCL监控反应终点。反应完毕静置分层获得有机相，有机相降温至-10℃，加入异丙醇和乙醛反应18h。反应完毕后静置分层获得有机相。有机相水洗后减压浓缩至出现结晶，加入异丙醇30ml搅拌并降温至0℃后过滤、减压干燥即可得到GPRE。GPRE收率84.5％，其中顺/反异构体＝95/5。
(2)五氯化磷5g、二氯甲烷60ml混合溶液中，滴加入砒啶1.5ml，冷却至-15℃后，然后加入GPRE反应100min。然后在-15℃加入1，2-丙二醇5ml搅拌反应，液相监控反应终点。反应完后加入间甲苯酚20ml在-7℃反应。反应完毕后加入水30ml，搅拌后静置分离水相，有机相用2N盐酸60ml萃取后合并水相。水相用二氯甲烷洗涤，在-5℃用25％氢氧化钠溶液调节PH为3，得到APRA晶体，经过滤，丙酮洗涤，干燥后得到APRA。APRA收率80.1％，其中顺/反异构体＝93/7。
(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯20ml用氨水调节pH＝8，加入APRA2.5g，然后用盐酸调节pH＝6.5，加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450)5g，在10℃搅拌反应2h，HPLC监控。反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入DMF15ml，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，再加入DMF15ml，15℃搅拌30分钟，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐。然后加入水20ml，冷却至0℃后用盐酸调节pH为4后，加入甲醇在0℃反应1h，反应完毕后用50％甲醇水溶液洗，丙酮洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。头孢丙烯水合物收率84.5％。
实施例2
(1)氮气保护下，GCLE50g、NaI16g、Ph3P30g加入到二氯甲烷中，15℃搅拌反应。液相监控反应终点，反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相。有机相冷却至0℃，加入氢氧化钠反应80min，TCL监控反应终点。反应完毕静置分层获得有机相，有机相降温至-15℃，加入异丙醇和乙醛反应16h。反应完毕加入20％硫代硫酸钠溶液200ml，搅拌后静置分层获得有机相。有机相水洗后减压浓缩至出现结晶，加入异丙醇30ml搅拌并降温至0℃后过滤、减压干燥即可得到GPRE。GPRE收率82.4％，其中顺/反异构体＝94.5/5.6。
(2)五氯化磷4g、二氯甲烷50ml混合溶液中，滴加入砒啶1.5ml，冷却至-10℃后，然后加入GPRE反应90min。然后在-20℃加入1，2-丙二醇5ml搅拌反应，液相监控反应终点。反应完后加入间甲苯酚20ml在-5℃反应。反应完毕后加入水50ml，搅拌后静置分离水相，有机相用2N盐酸70ml萃取后合并水相。水相用二氯甲烷洗涤，在-5℃用25％氢氧化钠溶液调节PH为2，得到APRA晶体，经过滤，丙酮洗涤，干燥后得到APRA。APRA收率78.4％，其中顺/反异构体＝92/8。
(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯20ml用氨水调节pH＝7.5，加入APRA2.5g，然后用盐酸调节pH＝6.5，加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450)4.8g，在10℃搅拌反应2h，HPLC监控。反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入DMF10ml，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，再加入DMF20ml，15℃搅拌30分钟，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐。然后加入水10ml，冷却至-5℃后用盐酸调节pH为4.5后，加入甲醇在0℃反应1h，反应完毕后用50％甲醇水溶液洗，丙酮洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。头孢丙烯水合物收率86.7％。
Claims (10)
1.一种式(I)所示头孢丙烯或其水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)由7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)为原料，经反应制得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE)；
(2)由GPRE合成制得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸(APRA)；
(3)由APRA和对羟基苯甘氨酸活性酯反应制备得到头孢丙烯，经过洗涤纯化得到头孢丙烯水合物，
其反应路线为：
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，GCLE先经碘取代，与三苯基磷(Ph3P)混合反应，然后加入乙醛，反应得到GPRE。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，在五氯化磷、有机溶剂混合溶液中，加入有机碱，然后加入GPRE反应，反应完毕加入1，2-丙二醇和脱羧剂，反应得到APRA。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述脱羧剂选自三氟乙酸或苯酚或间甲苯酚中的一种或一种以上，优选脱羧剂为间甲苯酚。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用碱调节pH，加入APRA，然后用酸调节pH，加入固定化青霉素酰化酶反应，生成头孢丙烯。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于所述对羟基苯甘氨酸活性酯是由对羟基苯甘氨酸中加入乙二醇，加入浓硫酸，保温搅拌一定时间后冷却，加入水，用稀氨水调节PH后所得。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于所述固定化青霉素酰化酶可选自PGA-450或IPA-750，优选所述固定化青霉素酰化酶为PGA-450。
8.根据权利要求1-7所述制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，GCLE、NaI、Ph3P加入到有机溶剂中，一定温度下搅拌反应，反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相，有机相加入氢氧化钠反应，反应完毕静置分层获得有机相，有机相加入异丙醇和乙醛反应，反应完毕加入硫代硫酸钠溶液，搅拌后静置分层获得有机相，有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌后过滤、干燥即可得到GPRE；
(2)在五氯化磷、二氯甲烷预混合溶液中，加入砒啶反应，然后加入GPRE反应，反应完毕加入1，2-丙二醇搅拌反应，反应完后加入间甲苯酚反应，反应完毕分离水相，水相用二氯甲烷洗涤，用25％氢氧化钠溶液调节PH，得到APRA晶体，经过滤，洗涤，干燥后得到APRA；
(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH，加入APRA，然后用盐酸调节pH，加入固定化青霉素酰化酶PGA-450搅拌反应，反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐，然后加入水，用盐酸调节pH后加入甲醇反应，反应完毕经溶剂洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。
9.根据权利要求1-7所述制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)氮气保护下，GCLE、NaI、Ph3P加入到有机溶剂中，0～40℃搅拌反应，反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相，有机相冷却至-10～10℃，加入氢氧化钠反应，反应完毕静置分层获得有机相，有机相降温至-40～10℃，加入异丙醇和乙醛反应，反应完毕后静置分层获得有机相，有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌并降温后过滤、干燥即可得到GPRE；
(2)在五氯化磷、二氯甲烷混合溶液中，滴加入砒啶，冷却至-40～0℃后，然后加入GPRE反应，然后在-40～0℃加入1，2-丙二醇搅拌反应，反应完后加入间甲苯酚在-30～20℃反应，反应完毕后加入少量水，搅拌后静置分离水相，有机相用盐酸萃取后合并水相，水相用二氯甲烷洗涤，在-10～0℃用25％氢氧化钠溶液调节PH为1～5，得到APRA晶体，经过滤，丙酮洗涤，干燥后得到APRA；
(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH为碱性，加入APRA，然后用盐酸调节pH为酸性，加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450)，在0-20℃搅拌反应，反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐，然后加入水，用盐酸调节pH为2～6后，加入甲醇在-5-20℃反应，反应完毕经丙酮洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。
10.根据权利要求1-9所述制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、1，2-二氯乙烷中一种或两种以上的混合溶剂，优选为二氯甲烷或三氯甲烷；步骤(3)中固定化青霉素酰化酶的量为APRA的1-5倍，优选固定化青霉素酰化酶的量为APRA的1.5-2.5倍。
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