CN109232608A - 一种头孢丙烯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗生素的制备技术领域，具体公开一种头孢丙烯的制备方法，以GCLE为起始原料，经醛基化、乙基化和脱水得GPRE，再水解得APRA，先将对羟基苯甘氨酸的羟基和氨基保护，再和APRA进行缩合反应，然后脱保护得头孢丙烯。本发明方法不使用有毒的三苯基膦制备膦盐，更为环保；反应路线不需要wittig反应，成本更低；采用氯甲基甲醚将对羟基苯甘氨酸的羟基和氨基保护再与式Ⅵ化合物反应，成本低，且脱保护反应体系为中性，有利于提高产物的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素制备技术领域，尤其涉及一种头孢丙烯的制备方法。
背景技术
头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具广谱抗菌作用，药用为一水合物，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌等也有抑制作用。杀菌机制是阻碍细菌细胞壁合成，安全性好，不良反应极低。
目前头孢丙烯的合成方法多采用7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)为原料，其较以7-ACA为原料的方法具有很大优势，如产品收率更高、生产工艺更简单、生产条件更温和等。但这类反应多采用三苯基膦等有毒试剂，并需要进行wittig反应，生产成本较高，且收率和纯度还都具有提高的空间。
发明内容
针对现有技术存在的以上问题，本发明提供一种成本低、纯度好且收率高的头孢丙烯的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种头孢丙烯的制备方法，其步骤如下：
(1)式Ⅰ化合物在有机溶剂中和乌洛托品反应得到式Ⅱ化合物；
(2)式Ⅱ化合物在有机溶剂中和乙基溴化镁反应得到式Ⅲ化合物；
(3)式Ⅲ化合物中加入有机溶剂和对甲苯磺酸，脱水得到式Ⅳ化合物；
(4)式Ⅳ化合物在酸性环境下水解得式Ⅴ化合物；
(5)对羟基苯甘氨酸用氯甲基甲醚对羟基和氨基进行保护得式Ⅵ化合物，式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应，得式Ⅶ化合物；
(6)式Ⅶ化合物脱保护得到头孢丙烯；
反应过程如下式所示：
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙酸酐，式Ⅰ化合物和乌洛托品的摩尔比为1:1.2～1.5，反应温度20～30℃，反应时间5～8h。
进一步地，步骤(2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃，式Ⅱ化合物和乙基溴化镁的摩尔比为1:1～2，反应温度5～40℃，反应时间2～4h。
进一步地，步骤(3)中，所述有机溶剂为甲苯，对甲苯磺酸的加入量为式Ⅲ化合物质量的8～15％，回流反应时间3～5h。
进一步地，步骤(4)的溶剂为四氢呋喃，用质量浓度5％的盐酸水解，室温下反应1～3h。
进一步地，步骤(5)所述反应的溶剂为二氯甲烷，在N,N'-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶存在下反应，式Ⅴ化合物、式Ⅵ化合物、N,N'-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(1～1.5):(1～2):0.1～0.3。
进一步地，步骤(6)中，脱保护试剂为对甲苯磺酸吡啶盐，式Ⅶ化合物和脱保护试剂的摩尔比为1:1.2～1.5，脱保护反应溶剂为叔丁醇。
相对于现有技术，本发明方法不使用有毒的三苯基膦制备膦盐，更为环保；反应路线不需要wittig反应，成本更低；采用氯甲基甲醚将对羟基苯甘氨酸的羟基和氨基保护再与式Ⅵ化合物反应，成本低，且脱保护反应体系为中性，有利于提高产物的收率和纯度。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种头孢丙烯的制备方法，具体步骤如下：
将48.7g式Ⅰ化合物和16.8g乌洛托品加入乙酸酐中，室温下搅拌反应8h，出料得式Ⅱ化合物；将式Ⅱ化合物加入四氢呋喃中，搅拌溶解，再加入乙基溴化镁20g，40℃搅拌下反应2h，出料得式Ⅲ化合物；将式Ⅲ化合物加入甲苯中，再加入5.1g对甲苯磺酸，回流反应5h，出料得式Ⅳ化合物；将式Ⅳ化合物加入四氢呋喃中，再加入50ml质量浓度5％的稀盐酸，室温下反应1h，反应液用乙酸乙酯萃取，旋干得式Ⅴ化合物；取17.3g对羟基苯甘氨酸溶于二氯甲烷中，加入16g氯甲基甲醚，30℃反应1h，出料得式Ⅵ化合物；将式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物溶于二氯甲烷中，再加入20g N,N'-二环己基碳酰亚胺和1.5g 4-二甲氨基吡啶，室温反应3h，出料得式Ⅶ化合物；将式Ⅶ化合物溶于叔丁醇中，加入25g对甲苯磺酸吡啶盐，回流反应2h，出料得头孢丙烯35.13g，以原料式Ⅰ化合物计算收率为90.3％。
实施例2
一种头孢丙烯的制备方法，具体步骤如下：
将48.7g式Ⅰ化合物和18g乌洛托品加入乙酸酐中，室温下搅拌反应6h，出料得式Ⅱ化合物；将式Ⅱ化合物加入四氢呋喃中，搅拌溶解，再加入乙基溴化镁25g，10℃搅拌下反应4h，出料得式Ⅲ化合物；将式Ⅲ化合物加入甲苯中，再加入4.5g对甲苯磺酸，回流反应5h，出料得式Ⅳ化合物；将式Ⅳ化合物加入四氢呋喃中，再加入50ml质量浓度5％的稀盐酸，室温下反应1h，反应液用乙酸乙酯萃取，旋干得式Ⅴ化合物；取17.3g对羟基苯甘氨酸溶于二氯甲烷中，加入16g氯甲基甲醚，30℃反应1h，出料得式Ⅵ化合物；将式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物溶于二氯甲烷中，再加入20gN,N'-二环己基碳酰亚胺和3.5g 4-二甲氨基吡啶，室温反应3h，出料得式Ⅶ化合物；将式Ⅶ化合物溶于叔丁醇中，加入25g对甲苯磺酸吡啶盐，回流反应2h，出料得头孢丙烯35.36g，以原料式Ⅰ化合物计算收率为90.9％。
实施例3
一种头孢丙烯的制备方法，具体步骤如下：
将48.7g式Ⅰ化合物和21g乌洛托品加入乙酸酐中，室温下搅拌反应5h，出料得式Ⅱ化合物；将式Ⅱ化合物加入四氢呋喃中，搅拌溶解，再加入乙基溴化镁26.7g，20℃搅拌下反应4h，出料得式Ⅲ化合物；将式Ⅲ化合物加入甲苯中，再加入7.5g对甲苯磺酸，回流反应3h，出料得式Ⅳ化合物；将式Ⅳ化合物加入四氢呋喃中，再加入50ml质量浓度5％的稀盐酸，室温下反应1h，反应液用乙酸乙酯萃取，旋干得式Ⅴ化合物；取17.3g对羟基苯甘氨酸溶于二氯甲烷中，加入18g氯甲基甲醚，20℃反应2h，出料得式Ⅵ化合物；将式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物溶于二氯甲烷中，再加入40gN,N'-二环己基碳酰亚胺和2g4-二甲氨基吡啶，室温反应3h，出料得式Ⅶ化合物；将式Ⅶ化合物溶于叔丁醇中，加入28g对甲苯磺酸吡啶盐，回流反应2h，出料得头孢丙烯35.67g，以原料式Ⅰ化合物计算收率为91.7％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种头孢丙烯的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)式Ⅰ化合物在有机溶剂中和乌洛托品反应得到式Ⅱ化合物；
(2)式Ⅱ化合物在有机溶剂中和乙基溴化镁反应得到式Ⅲ化合物；
(3)式Ⅲ化合物中加入有机溶剂和对甲苯磺酸，脱水得到式Ⅳ化合物；
(4)式Ⅳ化合物在酸性环境下水解得式Ⅴ化合物；
(5)对羟基苯甘氨酸用氯甲基甲醚对羟基和氨基进行保护得式Ⅵ化合物，式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应，得式Ⅶ化合物；
(6)式Ⅶ化合物脱保护得到头孢丙烯；
反应过程如下式所示：
2.如权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为乙酸酐，式Ⅰ化合物和乌洛托品的摩尔比为1:1.2～1.5，反应温度20～30℃，反应时间5～8h。
3.如权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃，式Ⅱ化合物和乙基溴化镁的摩尔比为1:1～2，反应温度5～40℃，反应时间2～4h。
4.如权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述有机溶剂为甲苯，对甲苯磺酸的加入量为式Ⅲ化合物质量的8～15％，回流反应时间3～5h。
5.如权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(4)的溶剂为四氢呋喃，用质量浓度5％的盐酸水解，室温下反应1～3h。
6.如权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(5)所述反应的溶剂为二氯甲烷，在N,N'-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶存在下反应，式Ⅴ化合物、式Ⅵ化合物、N,N'-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(1～1.5):(1～2):0.1～0.3。
7.如权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，脱保护试剂为对甲苯磺酸吡啶盐，式Ⅶ化合物和脱保护试剂的摩尔比为1:1.2～1.5，脱保护反应溶剂为叔丁醇。
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