CN103044279B - 一种n-香豆酰多巴胺的合成方法 - Google Patents
一种n-香豆酰多巴胺的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103044279B CN103044279B CN201210562347.6A CN201210562347A CN103044279B CN 103044279 B CN103044279 B CN 103044279B CN 201210562347 A CN201210562347 A CN 201210562347A CN 103044279 B CN103044279 B CN 103044279B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dopamine hcl
- phenolic hydroxyl
- hydroxyl group
- coumaric acyl
- synthetic method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明提供一种N-香豆酰多巴胺的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成N-香豆酰多巴胺产品收率低，需要柱层析纯化，不适合大规模工业化生产的问题。该合成步骤包括：1）保护多巴胺的酚羟基：使保护基与多巴胺的酚羟基缩合反应；2）合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：使4-羟基肉桂酸在脱水剂作用下自身缩合后继续与酚羟基保护的多巴胺进行反应；3）脱保护基：使酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺与碱反应脱去酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺上的保护基。本发明的合成方法反应副产物少，最终产品的收率高，纯度高，合成方法操作简便，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-香豆酰多巴胺的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
N-香豆酰多巴胺（N-Coumaroyldopamine）又名N-P-香豆酰多巴胺（N-P-Coumaroyldopamine），CAS登记号为：103188-46-1。其化学名为N-（3,4-二羟基苯乙基）-3-（4-羟基苯基）丙烯酰胺((2E)-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enamide)。该N-香豆酰多巴胺的结构式如下：
N-香豆酰多巴胺对体外前列腺素及白细胞三烯的合成具有抑制作用，因此受到广泛的研究。其中Chen-Fang Tseng,SatoshiIwakami,Akihiro Mikajiri等人在（Inhibition of in VitroProstaglandin and Leukotriene Biosyntheses byCinnamoyl-β-phenethylamine and N-Acyldopamine Derivatives，Chem.Pharm.Bull,40(2)396-400(1992)）中介绍了一种N-香豆酰多巴胺的制备方法，该方法采用乙酰基保护的4-羟基肉桂酸与多巴胺盐酸盐通过混合酸酐法反应，再通过无机碱脱除乙酰基即可获得N-香豆酰多巴胺。
然后，在上述制备方法中，由于副产物较多，产率仅为37%，且在提纯过程中需采用柱层析的方式进行纯化。因此，所述制备方法不适合大规模工业生产N-香豆酰多巴胺。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种产率高，适用于大规模工业化生产N-香豆酰多巴胺的合成方法。
本发明的上述目的可以通过如下技术方案来实现，一种N-香豆酰多巴胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1、保护多巴胺的酚羟基：使多巴胺与保护基反应，并使所述保护基与所述多巴胺的酚羟基缩合反应得到酚羟基保护的多巴胺；
S2、合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：使4-羟基肉桂酸在脱水剂作用下自身缩合后继续与酚羟基保护的多巴胺进行反应，形成所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺；
S3、脱保护基：使所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺与碱反应以脱去该酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺上的保护基，得到N-香豆酰多巴胺。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S1具体包括如下步骤：将所述多巴胺溶于溶剂，并在该溶剂中加入缚酸剂，待缚酸剂与多巴胺均溶于溶剂时，加入所述保护基试剂与该多巴胺反应。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的保护基试剂为能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂或能与酚羟基形成醚的卤代烃保护基试剂。
其中，所述的硅烷类保护基试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种，所述的卤代烃保护基试剂为氯化苄、溴化苄、对甲氧基苄基氯、对三氟甲氧基苄基氯、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯中的一种。
作为优选，所述的硅烷类保护基试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，所述的卤代烃保护基试剂为2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯。
进一步优选，所述的保护基试剂为硅烷类保护基中的叔丁基二甲基氯硅烷。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱。
作为优选，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂中的一种，所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
进一步优选，所述的有机碱为咪唑。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种。
作为优选，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种。
进一步优选，所述的溶剂为二氯甲烷。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的多巴胺与缚酸剂的摩尔比为1:1~3，所述的多巴胺与保护基的摩尔比为1:1~3。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S1进一步包括如下步骤：将所述多巴胺和咪唑溶于溶剂二氯甲烷形成溶液，将溶液温度降至-5~5℃，将叔丁基二甲基氯硅烷分批加入该溶液，将该溶液升至室温，搅拌1~3小时，用薄层色谱监控反应完全后，向反应液中加水洗涤两次，再用饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得酚羟基保护的多巴胺。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S2具体包括如下步骤：将4-羟基肉桂酸与脱水剂依次加入溶剂，搅拌至4-羟基肉桂酸与脱水剂完全反应得到反应液，将所述酚羟基保护的多巴胺溶解后缓慢加入反应液，直至反应完全，在反应完全的反应液中加入水，然后用有机溶剂萃取该反应液中的水相得到萃取液，再分别用酸性溶液及碱性溶液洗涤该萃取液，干燥该萃取液后重结晶得到酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，在步骤S2中，所述的脱水剂为N,N-二异丙基碳二亚胺，二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种，所述的溶剂为二氯甲烷。
作为优选，所述的脱水剂为N,N-二异丙基碳二亚胺。
作为优选，所述的酚羟基保护的多巴胺与4-羟基肉桂酸的摩尔比为1:0.5~2，所述的酚羟基保护的多巴胺与脱水剂的摩尔比为1:1~2。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S2进一步包括如下步骤：将4-羟基肉桂酸与N,N-二异丙基碳二亚胺依次加入二氯甲烷，搅拌1~3小时至4-羟基肉桂酸与N,N-二异丙基碳二亚胺完全反应得到反应液，将反应液温度降至-5~5℃，将所述酚羟基保护的多巴胺在N,N-二甲基甲酰胺中溶解后缓慢加入反应液，滴加完后搅拌1~3小时，用薄层色谱监控反应完全，在所述反应完全的反应液中加入水稀释，然后用有机溶剂二氯甲烷萃取该反应液中的水相得到二氯甲烷，再分别用酸性溶液盐酸及碱性溶液饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥该萃取液后在异丙醇中重结晶得到酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺。
其中4-羟基肉桂酸与N,N-二异丙基碳二亚胺反应自身生成酸酐的机理如下：
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S3具体包括如下步骤：将所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺溶于溶剂，在该溶剂中加入碱形成反应液，使该酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺与碱反应完全，用薄层色谱监控反应完全后，将蒸除溶剂后的反应液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该反应液中的N-香豆酰多巴胺得到萃取液，用无水硫酸钠干燥所述萃取液。其中所述的溶剂为四氢呋喃。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S3中所述的碱为含氟类化合物，其中所述的含氟类化合物为氟化钠，氟化铯，氟化钾，四丁基氟化铵中的一种。
进一步优选，所述的含氟类化合物为四丁基氟化铵。
作为优选，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇中的一种。
作为优选，所述的酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺与碱的摩尔比为1:2~4。
本发明合成方法的化学反应式如下：
其中R1为能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂或能与酚羟基形成醚的卤代烃保护基试剂。
相对于现有技术，在本发明的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，引入了保护基保护多巴胺的酚羟基，从而使得所述酚羟基不会与所述4-羟基肉桂酸自身生成的酸酐进行反应，从而降低了中间体的副产物，获得较高产率的酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺，进而能提高N-香豆酰多巴胺的产率。进一步地，由于中间体酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺的产率较高且可通过重结晶直接提纯，且通过脱去酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺的方式得到的N-香豆酰多巴胺，也可通过萃取及干燥的方式直接得到所述N-香豆酰多巴胺，因此，所述N-香豆酰多巴胺的合成方法在无需柱层析纯化即可得到纯度高的N-香豆酰多巴胺，操作简单，更适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为采用本发明合成方法制备的N-香豆酰多巴胺的液相色谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料5.0g多巴胺，5.6g咪唑加入三口反应瓶溶于50mL二氯甲烷形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液温度降至0℃，将10.3g叔丁基二甲基氯硅烷分批加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌2小时，用薄层色谱监控反应完全，将溶液先用10mL的水洗两次，再用10mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到酚羟基保护的多巴胺12.2g；
合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将5.2g4-羟基肉桂酸与6.1gN,N-二异丙基碳二亚胺依次溶于50mL二氯甲烷，搅拌至原料完全反应得反应液，将反应液冷却至0℃，将上述制得的12.2g酚羟基保护的多巴胺与50mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反应液中，滴加完后搅拌2小时，用薄层色谱监控反应完全，向反应液加200mL水稀释，分液得二氯甲烷，水相用50mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用30mL盐酸和30mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得17g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺粗产品，将粗产品加入到100mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品15.1g；
脱保护基：将上述制得的15.1g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品溶于150mL四氢呋喃形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液冷却至0℃，将22.6g四丁基氟化铵三水合物和20mL四氢呋喃混合得到的混合液缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌2小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到100mL水中，用180mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到8.2g得N-香豆酰多巴胺。
实施例2
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料7.0g多巴胺，8.7g吡啶加入三口反应瓶溶于90mL三氯甲烷形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液温度降至-5℃，将15.2g2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯分批加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌3小时，用薄层色谱监控反应完全，将溶液先用20mL的水洗两次，再用20mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到酚羟基保护的多巴胺17.9g；
合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将8.8g4-羟基肉桂酸与8.9gN,N-二异丙基碳二亚胺依次溶于100mL二氯甲烷，搅拌至原料完全反应得反应液，将反应液冷却至-5℃，将上述制得的17.9g酚羟基保护的多巴胺与80mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反应液中，滴加完后搅拌3小时，用薄层色谱监控反应完全，向反应液加250mL水稀释，分液得二氯甲烷，水相用80mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用50mL盐酸和50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得25.7g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺粗产品，将粗产品加入到130mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品22.9g；
脱保护基：将上述制得的22.9g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品溶于180mL四氢呋喃形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液冷却至-5℃，将39.5g四丁基氟化铵三水合物和40mL四氢呋喃混合得到的混合液缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌3小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到150mL水中，用200mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到13.2g得N-香豆酰多巴胺。
实施例3
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料6.0g多巴胺，9.9g三乙胺加入三口反应瓶溶于80mL 1,2-二氯乙烷形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液温度降至5℃，将9.4g三甲基氯硅烷分批加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌2.5小时，用薄层色谱监控反应完全，将溶液先用18mL的水洗两次，再用18mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到酚羟基保护的多巴胺14.7g；
合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将5.5g4-羟基肉桂酸与8.5gN,N-二异丙基碳二亚胺依次溶于70mL二氯甲烷，搅拌至原料完全反应得反应液，将反应液冷却至5℃，将上述制得的14.7g酚羟基保护的多巴胺与70mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反应液中，滴加完后搅拌2.5小时，用薄层色谱监控反应完全，向反应液加230mL水稀释，分液得二氯甲烷，水相用60mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用40mL盐酸和40mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得20.9g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺粗产品，将粗产品加入到120mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品18.4g；
脱保护基：将上述制得的18.4g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品溶于170mL四氢呋喃形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液冷却至5℃，将26.7g四丁基氟化铵和40mL甲醇混合得到的混合液缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌2.5小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到135mL水中，用190mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到10.1g得N-香豆酰多巴胺。
实施例4
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料4.8g多巴胺，4.7g咪唑加入三口反应瓶溶于50mL三氯甲烷形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液温度降至-2℃，将10.8g叔丁基二甲基氯硅烷分批加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌1小时，用薄层色谱监控反应完全，将溶液先用10mL的水洗两次，再用10mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到酚羟基保护的多巴胺11.7g；
合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将4.4g4-羟基肉桂酸与5.5gN,N-二异丙基碳二亚胺依次溶于40mL二氯甲烷，搅拌至原料完全反应得反应液，将反应液冷却至-2℃，将上述制得的11.7g酚羟基保护的多巴胺与40mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反应液中，滴加完后搅拌1小时，用薄层色谱监控反应完全，向反应液加180mL水稀释，分液得二氯甲烷，水相用40mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用25mL盐酸和25mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得15.5g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺粗产品，将粗产品加入到90mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品13.8g；
脱保护基：将上述制得的13.8g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品溶于130mL四氢呋喃形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液冷却至-2℃，将4.7g氟化钾和20mL四氢呋喃混合得到的混合液缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌1小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到100mL水中，用180mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到8.0g得N-香豆酰多巴胺。
实施例5
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料5.6g多巴胺，9.3g碳酸钠加入三口反应瓶溶于60mL三氯甲烷形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液温度降至2℃，将11.5g叔丁基二甲基氯硅烷分批加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌1.5小时，用薄层色谱监控反应完全，将溶液先用15mL的水洗两次，再用15mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到酚羟基保护的多巴胺13.5g；
合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将5.7g4-羟基肉桂酸与6.8gN,N-二异丙基碳二亚胺依次溶于50mL二氯甲烷，搅拌至原料完全反应得反应液，将反应液冷却至2℃，将上述制得的12.2g酚羟基保护的多巴胺与60mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反应液中，滴加完后搅拌1.5小时，用薄层色谱监控反应完全，向反应液加200mL水稀释，分液得二氯甲烷，水相用60mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用35mL盐酸和35mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得18.5g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺粗产品，将粗产品加入到110mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品16.6g；
脱保护基：将上述制得的16.6g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品溶于160mL甲醇形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液冷却至2℃，将3.5g氟化钠和20mL四氢呋喃混合得到的混合液缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌1.5小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到100mL水中，用190mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到9.1g得N-香豆酰多巴胺。
随机抽取采用本发明合成方法制备的N-香豆酰多巴胺样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：300nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明合成方法制备的N-香豆酰多巴胺样品色谱分析结果
从图1和表1可以看出：采用本发明合成方法制备的N-香豆酰多巴胺纯度较高，达到96.76%。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (7)
1.一种N-香豆酰多巴胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1、保护多巴胺的酚羟基：使多巴胺与保护基试剂反应，使所述保护基试剂与所述多巴胺的酚羟基缩合反应得到酚羟基保护的多巴胺；
S2、合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：使4-羟基肉桂酸在脱水剂作用下自身缩合后继续与所述酚羟基保护的多巴胺进行反应，形成所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺；
S3、脱保护基：使所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺与碱反应以脱去该酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺上的保护基，得到N-香豆酰多巴胺；
其中，步骤S1中所述的保护基试剂为能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂或能与酚羟基形成醚的卤代烃保护基试剂；所述的硅烷类保护基试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种，所述的卤代烃保护基试剂包括氯化苄、溴化苄、对甲氧基苄基氯、对三氟甲氧基苄基氯、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯中的一种；
在步骤S2中，所述的脱水剂为N,N-二异丙基碳二亚胺，所述的酚羟基保护的多巴胺与4-羟基肉桂酸的摩尔比为1:0.5~2，所述的酚羟基保护的多巴胺与脱水剂的摩尔比为1:1~2；
在步骤S2中，具体包括如下步骤：将4-羟基肉桂酸与脱水剂依次加入溶剂，搅拌至4-羟基肉桂酸与脱水剂完全反应得到反应液，将所述酚羟基保护的多巴胺溶解后缓慢加入反应液，直至反应完全，在反应完全的反应液中加入水，然后用有机溶剂萃取该反应液中的水相得到萃取液，再分别用酸性溶液及碱性溶液洗涤该萃取液，干燥该萃取液后重结晶得到酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺。
2.如权利要求1所述的N-香豆酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步骤S1中，具体包括如下步骤：将所述多巴胺溶于溶剂，并在该溶剂中加入缚酸剂，待缚酸剂与多巴胺均溶于溶剂时，加入所述保护基试剂与该多巴胺反应。
3.如权利要求2所述的N-香豆酰多巴胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱，其中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂中的一种，所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
4.如权利要求2所述的N-香豆酰多巴胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种。
5.如权利要求1所述的N-香豆酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步骤S2中，所述的溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求1所述的N-香豆酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步骤S3中，具体包括如下步骤：将所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺溶于溶剂，在该溶剂中加入碱形成反应液，待该酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺与碱反应完全后，将反应液倒入水中，并萃取该反应液中的N-香豆酰多巴胺得到萃取液，干燥所述萃取液。
7.如权利要求6所述的N-香豆酰多巴胺的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的碱为含氟类化合物，所述的含氟类化合物为氟化钠，氟化铯，氟化钾，四丁基氟化铵中的一种，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇中的一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210562347.6A CN103044279B (zh) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | 一种n-香豆酰多巴胺的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210562347.6A CN103044279B (zh) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | 一种n-香豆酰多巴胺的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103044279A CN103044279A (zh) | 2013-04-17 |
| CN103044279B true CN103044279B (zh) | 2015-07-08 |
Family
ID=48057164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210562347.6A Expired - Fee Related CN103044279B (zh) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | 一种n-香豆酰多巴胺的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103044279B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101875394B1 (ko) * | 2015-12-07 | 2018-07-06 | 엔프라니 주식회사 | 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 및 그의 제조방법 |
| CN105777573B (zh) * | 2016-05-04 | 2018-01-16 | 海门德思行药业科技有限公司 | N‑香豆酰多巴胺的制备方法 |
| CN110256276B (zh) * | 2019-07-19 | 2022-05-10 | 沈阳农业大学 | 刺萼龙葵中对棉铃虫具有拒食作用的苯丙烯酰胺类化合物及其提取分离方法和应用 |
| CN113651715B (zh) * | 2021-09-13 | 2023-12-08 | 江苏弘和药物研发有限公司 | 一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法 |
| CN113636949A (zh) * | 2021-09-13 | 2021-11-12 | 江苏弘和药物研发有限公司 | 一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4228183A (en) * | 1978-06-30 | 1980-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel phenethylamine derivatives and processes for preparing same |
| CN101896456A (zh) * | 2007-12-11 | 2010-11-24 | 纽朗制药有限公司 | 具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法 |
-
2012
- 2012-12-21 CN CN201210562347.6A patent/CN103044279B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4228183A (en) * | 1978-06-30 | 1980-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel phenethylamine derivatives and processes for preparing same |
| CN101896456A (zh) * | 2007-12-11 | 2010-11-24 | 纽朗制药有限公司 | 具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| "Phenylethylamide and Phenylmethylamide Derivatives as New Tyrosinase Inhibitors";Veronique Le Mellay-Hamon等;《Biol. Pharm. Bull.》;20090228;第32卷(第2期);第303页, Chart 1 * |
| "Production of plant-specific tyramine derivatives by dual expression of tyramine N-hydroxycinnamoyltransferase and 4-coumarate: coenzyme A ligase in Escherichia coli";Kiyoon Kang等;《Biotechnol. Lett.》;20090529;第31卷;Fig. 1 * |
| "Radical scavenging and antimicrobial activities of cinnamoyl amides of biogenic monoamines";L. Georgiev等;《RivistaItaliana delle Sostanze Grasse》;20120630;第89卷(第2期);第92页, 第2.1.1部分, General procedure * |
| "Synthesis of sweet DOPA peptide and its analogues";L. Nakonieczna等;《Amino Acids》;19951231;第8卷;第110页, 图、第2段 * |
| "Synthesis, stereochemistry confirmation and biological activity evaluation of a constituent from Isodon excisus";Xing Xuechao等;《Tetrahedron》;20031208;第59卷;Scheme 2; 第4.1.1、4.1.14、4.1.16部分 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103044279A (zh) | 2013-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103044279B (zh) | 一种n-香豆酰多巴胺的合成方法 | |
| ES2320172T3 (es) | Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida. | |
| CN108047077B (zh) | 一种奥司他韦手性杂质的制备方法 | |
| CN111925381B (zh) | 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
| CN103664912A (zh) | 一种普卡必利的合成工艺 | |
| CN105753944B (zh) | 达卡他韦及其衍生物的制备中间体 | |
| CN103304467B (zh) | 一步法制备n-咖啡酰色胺的方法 | |
| CA2859296C (en) | Method for manufacturing neuraminic acid derivatives | |
| CN103012181B (zh) | 一种咖啡酰多巴胺的合成方法 | |
| CN104130195B (zh) | 一种多菌灵半抗原的合成方法 | |
| CN104530085A (zh) | 一种头孢噻呋钠的新制备方法 | |
| CN102898439B (zh) | 一种去乙酰头孢呋辛内酯的制备方法 | |
| CN105968040A (zh) | 一种雷迪帕韦中间体的制备方法 | |
| CN103102254B (zh) | 一种紫檀芪的合成方法 | |
| CN107235921B (zh) | 一种埃罗替尼的制备方法 | |
| CN107056730B (zh) | 一种盐酸安非他酮缓释片杂质异构体的合成方法及其应用 | |
| CN107915747A (zh) | Pa‑824的合成方法 | |
| CN103694162B (zh) | (1s,2r)-1-苯基2-(酞酰亚胺)甲基-n,n-二乙基-环丙甲酰胺的制备方法 | |
| CN106349182B (zh) | 4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法 | |
| CN104311567B (zh) | 一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法 | |
| CN103374005B (zh) | 取代呋喃并哌啶衍生物的合成新方法 | |
| CN103554036B (zh) | 一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法 | |
| CN101948552B (zh) | 线型聚苯乙烯支载手性噁唑烷-2-硒酮及其制备方法 | |
| CN105218397A (zh) | 2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法 | |
| CN103755852B (zh) | 线型聚苯乙烯支载(4s)-(4’-氧苄基)-2-正丁基环磺酰胺及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Zhiqiang Inventor after: Wang Shenyong Inventor after: Wang Xiaojun Inventor after: Hu Changchun Inventor before: Li Zhiqiang Inventor before: Wang Shenyong Inventor before: Wang Xiaojun Inventor before: Hu Juankai |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: LI ZHIQIANG WANG SHENYONG WANG XIAOJUN HU JUNKAI TO: LI ZHIQIANG WANG SHENYONG WANG XIAOJUN HU CHANGCHUN |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150708 Termination date: 20211221 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |