CN104311567B - 一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法 - Google Patents

一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法 Download PDF

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Abstract

一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，以硝基苯乙酮为原料，和N-溴代丁二酰亚胺反应，对甲苯磺酸作为催化剂生成2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮，再和醋酸钠及四丁基溴化铵反应生成2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮，2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮通过把硝基还原为氨基，再和盐酸反应，把乙酰氧基还原为羟基得到1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮，然后1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮和丙二腈及二乙胺反应得到2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈，最后和醋酸甲脒反应得到4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶。本方法操作简单，总收率高。

Description

一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法
技术领域
本发明属于化学领域，尤其涉及一种药物中间体4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶，具体来说是一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法。
背景技术
动物实验表明，呋喃[2,3-d]嘧啶衍生物作为受体相互作用蛋白1（RIP1）酶抑制剂，对与细胞坏死有关的疾病有良好的疗效，如：大脑、视网膜和肾脏的缺血/再灌注损伤、心肌梗死、视网膜脱落、炎症、肠胃和皮肤疾病等。因此呋喃[2,3-d]嘧啶衍生物在未来医药研发中具有重要的作用。
对于呋喃并[2,3-d]嘧啶衍生物——4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的合成，文献报道了以下几种方法，但都存在着原料贵、产品收率低的问题。US20030225098和WO2003080064采用2-溴-1-(4-硝苯基)乙酮作为原料经过五步反应来合成4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶。其中有2-溴-1-(4-硝苯基)乙酮和硝酸银反应生成2-羟基-1-(4-硝基苯)乙酮的关键步骤，但由于硝酸银价格昂贵，难以处理，会对环境造成重金属污染，而且此步骤收率也不高（见下面反应式）。
US20030225098和WO2003080064的合成路线
PhilipA.Harris等人用2-羟基-1-(4-硝基苯)乙酮作原料经过四步来合成2-羟基-1-(4-硝基苯)乙酮(HarrisP.A.etal.DiscoveryofsmallmoleculeRIP1kinaseinhibitorsforthetreamentofpathologiesassociatedwithnecroptosis[J].ACSMed.Chem.Lett.2013,4,1238-1243.)。但其中采用了2-羟基-1-(4-硝基苯)乙酮和丙二腈、二乙胺反应来合成2-氨基-4-(4-硝基苯基)-3-呋喃腈的方法，此方法原料较昂贵，且该步骤收率只有23%，总收率只有5.8%（见下面反应式）。
PhilipA.Harris的合成方法
YasushiMiyazaki等人用对硝基苯乙酮经过八步反应来合成目标化合物(MiyazakiY.etal.Orallyactive4-amino-5-diarylurea-furo[2,3-d]pyrimidinederivativesasanti-angiogenicagentinhibitingVEGFR2andTie-2[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,1773-1778)。该方法采用对硝基苯乙酮先和乙酸酐反应把氨基保护起来，然后和溴反应生成2-溴-1-(4-醋酸氨基苯基)乙酮，随后再和甲酸钾和碳酸氢钠反应生成2-羟基-1-(4-醋酸氨基苯基)乙酮的方法。此方法原料较贵，且第二步反应中的溴稳定性差，对环境污染大，总收率也很低，只有9.9%（见下面反应式）。
YasushiMiyazaki的合成方法
综上所述，现有技术存在着诸如收率低、环境污染严重等明显缺陷。
发明内容
针对上述现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，所述的这种制备方法解决了现有技术中的制备方法过程复杂、收率低、环境污染严重的技术问题。
本发明一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，包括如下步骤：
1）一个制备2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤，在所述的制备2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤中，先称取对硝基苯乙酮于反应容器中，再量取第一有机溶剂，对硝基苯乙酮与第一有机溶剂的质量体积比为1.0g:2.0～10.0mL，再加入N-溴代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸一水合物，对硝基苯乙酮与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1.0:1.0～2.0，对硝基苯乙酮与对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1.0:1.0～2.0，在40~60℃下反应15~30小时，减压蒸发除去溶剂，残渣加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，用第二有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，用石油醚重结晶，得到2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮；
2）一个制备2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤，在所述的制备2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤中，称取2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮和醋酸钠，2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与醋酸钠的摩尔比为1.0:1.5～3.0，同时量取第三有机溶剂，2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与第三有机溶剂的质量体积比为1.0g:3.0～10.0ml，然后再加入四丁基溴化铵，2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与四丁基溴化铵的摩尔比为1.0：0.01～0.03，2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与醋酸钠发生取代反应，反应完成后，过滤，滤液减压蒸发得到棕色固体，最后用冰乙醇重结晶得到2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮；
3）一个制备2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮的步骤，在所述的制备2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮的步骤中，在容器中加入铁粉、氯化铵、乙醇和水，2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮与铁粉和氯化铵的摩尔比为1.0:5.0～10.0:1.5～5.0，2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮与乙醇、水的质量体积比为1.0g:5.0～10.0ml:2.0～7.0ml，混合物加热至微回流时，再加入2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮，加热回流发生还原反应，趁热过滤，滤液减压蒸发得到棕黑色固体，用水洗涤固体，得到2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮；
4）一个制备1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮的步骤，在所述的制备1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮的步骤中，在盐酸溶液中加入2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮，2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮与盐酸的摩尔比为1.0:5.0～10.0，混合物发生还原反应，反应完全后，加入碱液中和至弱碱性，用第四有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮；
5）一个制备2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈的步骤，在所述的制备2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈的步骤中，在第五有机溶剂中加入1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮和丙二腈，1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮与丙二腈的摩尔比为1.0:1.1～2.0，1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮与第五有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1.0:3.0～10.0，冰浴冷却至0℃，加入二乙胺，1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮与二乙胺的摩尔比为1.0:1.1～3.0，混合物在氮气保护下反应，反应完全后，加入水溶液，冰浴下搅拌0.2~1小时，直至有棕黑色固体产生，过滤，得到2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈；
6）一个制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的步骤，在所述的制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的步骤中，在第六有机溶剂中加入2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈和醋酸甲脒，2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈与醋酸甲脒的摩尔比为1.0:5.0～10.0，2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈与第六有机溶剂的质量体积比为1.0g:5.0～10.0ml，混合物加热回流发生环合反应，反应完全后加入碱液中和至弱碱性，用第七有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，柱层析法纯化得到4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶。
进一步的，在所述的制备2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤中，所用的第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、或者乙二醇二甲醚中的一种或几种的组合，优选乙腈；对硝基苯乙酮与乙腈的质量体积比(g/mL)优选1.0:3.1；对硝基苯乙酮与N-溴代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比优选1.0:1.0:1.0；所用第二有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、异丙醇、三氯乙烯、乙醚、或者二甲亚砜中的一种或几种的组合，优选乙酸乙酯。
在所述的制备2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤中，2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与醋酸钠的摩尔比优选1.0:2.0；所用第三有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、或者对二甲苯中的一种或几种的组合，优选甲苯；2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与甲苯的质量体积比(g/mL)优选1.0:5.0；2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与四丁基溴化铵的摩尔比优选1.0：0.02；反应温度为50℃～90℃，优选75℃；反应时间为0.5～2小时，优选1小时。
在所述的制备2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮的步骤中，2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮与铁粉和氯化铵的摩尔比优选1.0:9.0:3.0；2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮与乙醇-水溶剂的质量体积比(g/mL)优选1.0:10.0:5.0；反应时间为0.5～2小时，优选1小时。
在所述的制备1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮的步骤中，2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮与盐酸的摩尔比优选1.0:7.2；反应温度为50℃～90℃，优选65℃；反应时间为0.5～2小时，优选0.5小时；所用的碱液为饱和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、或者碳酸钾中的任意一种，优选饱和碳酸钠溶液；所用第四有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、异丙醇、三氯乙烯、乙醚、或者二甲亚砜中的一种或几种的组合，优选乙酸乙酯。
在所述的制备2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈的步骤中，所用的第五有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、或者乙二醇二甲醚中的一种或几种的组合，优选N,N-二甲基甲酰胺；1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮与丙二腈的摩尔比优选1.0:1.5；1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比(g/mL)优选1.0:5.0；1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮与二乙胺的摩尔比优选1.0:1.5；反应时间为1～3小时，优选2小时。
在所述的制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的步骤中，2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈与醋酸甲脒的摩尔比优选1.0:6.0；所用的第六有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、丙酮、乙二醇甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、或者乙二醇二甲醚中的一种或几种的组合，优选乙二醇甲醚；2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈与乙二醇甲醚的质量体积比(g/mL)优选1.0:10.0；反应时间为1～3小时，优选2小时；所用的中和碱液为饱和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾中的任意一种，优选饱和碳酸钠溶液。所用第七有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、异丙醇、三氯乙烯、乙醚、或者二甲亚砜中的一种或几种的组合，优选乙酸乙酯。
进一步的，所述的第二有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
进一步的，所述的第四有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
进一步的，所述的第七有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
本发明由化合物(1)对硝基苯乙酮制备化合物(7)4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法如下所示：
本发明与现有技术相比，其技术进步是显著的。首先，采用廉价的对硝基苯乙酮作为原料，和N-溴代丁二酰亚胺反应，对甲苯磺酸作为催化剂反应生成2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮，避免使用了具有催泪作用且对环境有害的溴作为溴代物。YasushiMiyazaki等人直接用甲酸钾和碳酸氢钠反应把溴基还原为羟基，我们依照此方法合成，并没有得到目标化合物，所以我们采用先把溴基还原为乙酰氧基，即化合物(2)和醋酸钠及四丁基溴化铵反应生成化合物(3)。
PhilipA.Harris等人用2-羟基-1-(4-硝基苯)乙酮和丙二腈、二乙胺反应合成2-氨基-4-(4-硝基苯基)-3-呋喃腈，收率只报道有23%，但本课题组直接用化合物(3)和丙二腈及二乙胺反应来和合成2-氨基-4-(4-硝基苯基)-3-呋喃腈并没能得到目标化合物。这或可归因于硝基碱性比氨基的碱性强，所以导致收率低，因此，我们采用化合物(3)和氯化铵和铁粉反应先把硝基还原为氨基，再和盐酸反应把乙酰氧基还原为羟基的方法得到化合物(5)。然后化合物(5)和丙二腈及二乙胺反应得到化合物(6)，最后和醋酸甲脒反应得到最终目标化合物(7)4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶。本方法具有原料廉价，操作简单，对环境友好，总收率高的优点，解决了现有技术中反应过程复杂，收率低而且对环境污染重的技术问题。
本发明的反应条件温和，总收率可达到39.9%，反应简单易操作，后处理容易，对环境友好，适合大规模生产。
具体实施方式
化合物(2)的合成
在500mL单口瓶中，加入对硝基苯乙酮(63.74g,386mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(68.77g,386.4mmol)，对甲苯磺酸一水合物(73.33g,386mmol)和乙腈200mL，在50℃下反应24小时。TLC显示反应完全，减压蒸发除去溶剂，残渣加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，用石油醚洗涤，得到黄色固体(82.9g,88.0%)。
化合物(3)的合成
在1000mL单口瓶中加入化合物2(82.9g,0.34mol)，醋酸钠(70.7g,0.68mol)，四丁基溴化铵(2.2g,6.8mmol)和425mL甲苯，在75℃下反应1小时，溶液由黄色变为棕色，产生黑色固体，TLC显示反应完全。过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液减压蒸发得到棕色固体，用冰乙醇重结晶得到黄色固体(69.1g,91.1%)。
化合物(4)的合成
在2000mL单口瓶中加入铁粉(128.7g,2.3mol)，氯化铵(40.9g,0.76mol)和乙醇/水溶液(570mL/285mL)，加热至微回流时加入化合物3(57.3g,0.256mol)，混合物加热回流反应1小时，TLC显示反应完全。趁热加硅藻土过滤，滤液减压蒸发得到棕黑色固体，用水洗涤，得到棕色固体(43.2g,87.5%)。
化合物(5)的合成
在500mL单口瓶中加入化合物4(38.6g,0.2mol)和盐酸(4N/360mL,1.44mol),混合物在65℃下反应半小时，溶液为黑色，TLC显示反应完全。加入饱和碳酸钠溶液中和反应液至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到棕色固体(27.3g,90.4%)。
化合物(6)的合成
在100mL单口瓶中，加入化合物5(7.0g,46.3mmol)，丙二腈(4.57g,69.5mmol)和35mLN,N-二甲基甲酰胺，冷却至0℃，滴加二乙胺(7.24mL,69.5mmol)，滴加完毕后，混合物在氮气保护下，冰浴避光反应2小时，TLC显示反应完全。加入60mL水，冰浴下搅拌半小时，有固体产生。过滤，滤渣用水洗涤，得到棕色固体(7.0g,76.1%)。
化合物(7)的合成
在250mL单口瓶中，加入化合物6(21.7g,0.11mol)，醋酸甲脒(66.8g,0.66mol)和乙二醇甲醚150mL，混合液加热回流反应2小时，TLC小时反应完全。加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到黑色液体，柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇=50:1)，得到棕色固体(20.6g，82.7%)。

Claims (10)

1.一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）一个制备2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤，在所述的制备2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤中，先称取对硝基苯乙酮于反应容器中，再量取第一有机溶剂，对硝基苯乙酮与第一有机溶剂的质量体积比为1.0g:2.0～10.0mL，再加入N-溴代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸一水合物，对硝基苯乙酮与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1.0:1.0～2.0，对硝基苯乙酮与对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1.0:1.0～2.0，在40~60℃下反应15~30小时，减压蒸发除去溶剂，残渣加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，用第二有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，用石油醚重结晶，得到2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮；
2）一个制备2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤，在所述的制备2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤中，称取2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮和醋酸钠，2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与醋酸钠的摩尔比为1.0:1.5～3.0，同时量取第三有机溶剂，2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与第三有机溶剂的质量体积比为1.0g:3.0～10.0ml，然后再加入四丁基溴化铵，2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与四丁基溴化铵的摩尔比为1.0：0.01～0.03，2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮与醋酸钠发生取代反应，反应完成后，过滤，滤液减压蒸发得到棕色固体，最后用冰乙醇重结晶得到2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮；
3）一个制备2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮的步骤，在所述的制备2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮的步骤中，在容器中加入铁粉、氯化铵、乙醇和水，2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮与铁粉和氯化铵的摩尔比为1.0:5.0～10.0:1.5～5.0，2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮与乙醇、水的质量体积比为1.0g:5.0～10.0ml:2.0～7.0ml，混合物加热至微回流时，再加入2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮，加热回流发生还原反应，趁热过滤，滤液减压蒸发得到棕黑色固体，用水洗涤固体，得到2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮；
4）一个制备1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮的步骤，在所述的制备1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮的步骤中，在盐酸溶液中加入2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮，2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮与盐酸的摩尔比为1.0:5.0～10.0，混合物发生还原反应，反应完全后，加入碱液中和至弱碱性，用第四有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮；
5）一个制备2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈的步骤，在所述的制备2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈的步骤中，在第五有机溶剂中加入1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮和丙二腈，1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮与丙二腈的摩尔比为1.0:1.1～2.0，1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮与第五有机溶剂的质量体积比为1.0g:3.0～10.0mL，冰浴冷却至0℃，加入二乙胺，1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮与二乙胺的摩尔比为1.0:1.1～3.0，混合物在氮气保护下反应，反应完全后，加入水溶液，冰浴下搅拌0.2~1小时，直至有棕黑色固体产生，过滤，得到2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈；
6）一个制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的步骤，在所述的制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的步骤中，在第六有机溶剂中加入2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈和醋酸甲脒，2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈与醋酸甲脒的摩尔比为1.0:5.0～10.0，2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈与第六有机溶剂的质量体积比为1.0g:5.0～10.0ml，混合物加热回流发生环合反应，反应完全后加入碱液中和至弱碱性，用第七有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，柱层析法纯化得到4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶。
2.如权利要求1所述的一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于：在所述的制备2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤中，所用的第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、或者乙二醇二甲醚中的一种或几种的组合；所用第二有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、异丙醇、三氯乙烯、乙醚、或者二甲亚砜中的一种或几种的组合。
3.如权利要求1所述的一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于：在所述的制备2-乙酰氧基-1-(4-硝基苯基)-乙酮的步骤中所用第三有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、或者二甲苯中的一种或几种的组合；反应温度为50℃～90℃；反应时间为0.5～2小时。
4.如权利要求1所述的一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于：在所述的制备2-乙酰氧基-1-(4-氨基苯基)-乙酮的步骤中，反应时间为0.5～2小时。
5.如权利要求1所述的一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于：在所述的制备1-(4-氨基苯基)-2-羟基-乙酮的步骤中，反应温度为50℃～90℃；反应时间为0.5～2小时；所用的碱液为饱和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、或者碳酸钾中的任意一种；所用第四有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、异丙醇、三氯乙烯、乙醚、或者二甲亚砜中的一种或几种的组合。
6.如权利要求1所述的一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于：在所述的制备2-氨基-4-(4-氨基苯基)-3-呋喃腈的步骤中，所用的第五有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、或者乙二醇二甲醚中的一种或几种的组合；反应时间为1～3小时。
7.如权利要求1所述的一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于：在所述的制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的步骤中，所用的第六有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、丙酮、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、或者乙二醇二甲醚中的一种或几种的组合；反应时间为1～3小时；所用的中和碱液为饱和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、或者碳酸钾中的任意一种；所用第七有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、异丙醇、三氯乙烯、乙醚、或者二甲亚砜中的一种或几种的组合。
8.如权利要求1所述的一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于：所述的第二有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
9.如权利要求1所述的一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于：所述的第四有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
10.如权利要求1所述的一种制备4-氨基-3-(4-氨基苯)呋喃并[2,3-d]嘧啶的方法，其特征在于：所述的第七有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
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