CN102391254B

CN102391254B - 一种坎地沙坦的制备方法

Info

Publication number: CN102391254B
Application number: CN2011104293972A
Authority: CN
Inventors: 周爱新; 李红钊; 仝保乐; 刘玉军; 陈新民
Original assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-12-16
Filing date: 2011-12-16
Publication date: 2013-03-13
Anticipated expiration: 2031-12-16
Also published as: CN102391254A

Abstract

本发明公开了一种砍地沙坦的制备方法，该方法采用乙醇代替传统工艺中的叔丁醇，对苯环上的活性N原子进行烃化，从而以“乙氧羰基”作为活性N原子上的保护基，经亲核取代反应和还原反应之后，产物可以直接进行环合反应，生成1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯，环合反应前无需通过水解反应将活性N原子上的保护基脱去，也无需使用昂贵的原甲酸四乙酯进行环合反应，因此能够缩短生产周期，降低成本，提高终产物的产率。

Description

一种坎地沙坦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种坎地沙坦的制备方法。

背景技术

坎地沙坦（Candesartan）是一种长效的血管紧张素Ⅱ亚型Ⅰ受体拮抗剂，主要用于治疗高血压等病症，其化学名称为±2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，其化学结构式如下式（Ⅰ）所示。

目前，坎地沙坦的合成路线较多，其中一条主要的路线是：以3-硝基苯二甲酸为原料，经单酯化、叠氮化、酰胺化制得中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯，再经亲核取代、脱叔丁氧羰基、还原、环合、四氮唑化制得2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，最后经水解制得终产物坎地沙坦（Naka T,Nishikawa K等，EP459136，1991）。

在上述合成路线中，经叠氮化后的中间体需要与叔丁醇进行反应，以在N原子上引入保护基，而完成亲核取代反应后，又需要将N原子上的保护基脱去，才能使N原子与原甲酸四乙酯进行环合反应，生成目标产物。而这种引入保护基—脱去保护基—进行环合反应的方式，不但延长了生产周期，而且还增加了原料的耗损以及降低了产品的产率。

为了克服这些缺陷，本发明对上述工艺路线进行了改进，以提供一种更高效的坎地沙坦制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的坎地沙坦制备方法，该方法通过在N原子上引入合适的保护基，可省去脱保护的反应步骤，而且无需使用原甲酸四乙酯等环合试剂，能够减少原料、缩短生产周期、降低生产成本。

本发明的技术解决方案如下：

一种坎地沙坦的制备方法，包括以下步骤：

1）由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物1）与二氯亚砜进行酰氯化反应，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物2）；

2）由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物2）与叠氮化合物反应，生成3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯（化合物3）；

3）由3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯（化合物3）与乙醇反应，生成2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物4）；

4）由2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物4）与4’-溴甲基-2-氰基联苯进行亲核取代反应，生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物5）；

5）将2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物5）还原为2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯（化合物6）；

6）由2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯（化合物6）进行环合反应，生成1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯（化合物7）。

在步骤1）中，2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物1）与二氯亚砜的摩尔比为1:2-1:5，优选为1:3；化合物1与二氯亚砜是在室温下进行反应，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或丙酮。

在步骤2）中，所述的叠氮化合物为叠氮钠或叠氮钾；2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物2）与叠氮化合物的摩尔比为1:2-1:6，优选为1:4；化合物2与叠氮化合物是在20℃以下的温度下进行反应，化合物2采用二氯甲烷、氯仿或丙酮作为溶剂，而叠氮化合物采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二氧六环作为溶剂。

在步骤3）中，3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯（化合物3）与乙醇的摩尔比为1:2-1:6，优选为1:4；化合物3与乙醇是在60℃-80℃下进行反应。

在步骤4）中，2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物4）与4’-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1:1-1:1.8，优选为1:1；化合物4与4’-溴甲基-2-氰基联苯是在非均相反应体系中，在相转移催化剂和碱性催化剂的存在下，在室温下进行反应；所述的非均相反应体系为二氯甲烷-水反应体系或氯仿-水反应体系；所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵及十四烷基三甲基氯化铵等，2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与相转移催化剂的摩尔比为100:1-100:3，优选为100:1；所述的碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠等，2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与碱性催化剂的摩尔比为1:2-1:4，优选为1:3。

在步骤5）中，所采用的还原剂为水合肼-活性炭，2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物5）与水合肼的重量比为1:1-1:3，优选为1:1；化合物5与活性炭的重量比为1:0.1-1:0.5，优选为1:0.1；化合物5与还原剂是在60℃-80℃下进行反应，反应溶剂采用重量比为1:1的四氢呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿等混合溶剂。

在步骤6）中，所述的环合反应采用冰醋酸作为催化剂，2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯（化合物6）与冰醋酸的摩尔比为1:1-1:3，优选为1:2；反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃；反应温度为60℃-80℃。

本发明所述的制备方法还包括以下步骤：

7）由1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯（化合物7）与叠氮化合物进行四氮唑化反应，生成2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯（化合物8）；

8）对2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯（化合物8）进行水解反应，生成2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸（化合物9）。

在步骤7）中，所述的叠氮化合物为叠氮钠或叠氮钾；1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯（化合物7）与叠氮化合物的摩尔比为1:1-1:3，优选为1:2；所述的四氮唑化反应采用三乙胺盐酸盐作为催化剂，化合物7与三乙胺盐酸盐的摩尔比为1:2-1:6，优选为1:4；反应溶剂为甲苯、DMF、二甲苯或者乙酸丁酯；反应温度为80℃-100℃。

在步骤8）中，所述的水解反应采用氢氧化钠作为催化剂，在30℃-50℃下进行反应。

上述制备方法的工艺路线图如下：

本发明对传统的坎地沙坦制备工艺进行了改进，在步骤3）中采用乙醇代替传统工艺中的叔丁醇进行烃化反应，从而以“乙氧羰基”作为活性N原子上的保护基，经步骤4）的亲核取代反应及步骤5）的还原反应之后，可以直接进行环合反应，生成1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯（化合物7），环合反应前无需通过水解反应将活性N原子上的保护基脱去，反之，N原子上的“乙氧羰基”保护基能够直接作为环合原料，无需再使用昂贵的原甲酸四乙酯进行环合反应。因此，采用本发明所述的方法制备坎地沙坦，能够缩短生产周期，降低成本，提高终产物的产率。

此外，本发明还对步骤4）的亲核取代反应以及步骤5）的还原反应进行了改进。在步骤4）中采用了非均相反应体系来实现亲核取代反应，该方法能够提高碱性催化剂在反应体系中的溶解度，从而减少碱性催化剂的用量，而所添加的相转移催化剂用量亦较少，且价格便宜；该反应还具有无需加热、操作简单、反应速率快、转化率高等优点，能够节约能耗、减少环境污染，以及降低生产成本。而在步骤5）中采用了水合肼-活性炭作为还原剂，能够更简便地将苯环上的硝基还原为氨基，并能降低生产成本。

附图说明

图1为实施例七所制得的化合物7的质谱图；

图2为实施例七所制得的化合物7的¹HNMR图谱；

图3为实施例七所制得的化合物7的¹³CNMR图谱；

图4为实施例七所制得的化合物7的红外图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例一：2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物1）的制备

将200g乙醇、100g 3-硝基邻苯二甲醇加入反应罐，搅拌溶解，滴加30g浓硫酸，升温至80℃；搅拌反应8小时，采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥93%、原料峰≤2%时，停止反应；反应结束后，减压浓缩成油状；加入二氯甲烷溶解，然后加入饱和盐水洗涤二氯甲烷层，洗涤3次；浓缩二氯甲烷层至油状，加入乙醚进行结晶，得到化合物1。经检测，产率为85%，产物的纯度为98%。

实施例二：2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物2）的制备

将100g二氯甲烷、100g化合物1、150g二氯亚砜加入反应罐，在室温下进行搅拌反应；当反应液澄清，反应结束，浓缩至油状得到化合物2。经检测，产物的纯度为97%。

实施例三：3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯（化合物3）的制备

向实施例二所制得的化合物2的反应罐中加入300g二氯甲烷，降温至20℃以下备用；在另一个反应罐中加入100g N,N-二甲基乙酰胺，搅拌下加入97.8g叠氮钠，降温至20℃以下，将化合物2的二氯甲烷溶液滴加到该反应罐中，滴加完毕后反应2小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥93%、原料峰≤1%时，停止反应；反应结束后，加入300g盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩至油状，得到化合物3。经检测，产物的纯度为97.5%。

实施例四：2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物4）的制备

趁热向实施例三所制得的化合物3中加入165g乙醇，搅拌下缓慢升温至50℃，反应2小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥94%、原料峰≤1%时，停止反应；反应结束后，浓缩至油状，加入乙酸乙酯进行结晶，低温（0℃以下）搅拌2小时，甩滤，得到化合物4。经检测，产率为78%（实施例二至实施例四的三个步骤所得的总产率），产物的纯度为97%，熔点为113～116℃。

实施例五：2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物5）的制备

将100g化合物4、96.4g 4’-溴甲基-2-氰基联苯、300g二氯甲烷、1g四丁基溴化铵（TBAB）、200g水加入反应罐，搅拌溶解；滴加138.7g氢氧化钠水溶液（含38.7g氢氧化钠）,室温下反应6小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥92%、原料峰≤1%时，停止反应。

反应结束后，静置分层，在水层中加入100g二氯甲烷进行提取；合并二氯甲烷层，用清水洗涤；浓缩二氯甲烷层至油状，加入50g乙酸乙酯进行结晶，搅拌均匀，缓慢降温至0℃以下，搅拌2小时，甩滤；用少量冷的乙酸乙酯洗涤，用50℃的热风干燥6小时，得到化合物5。经检测，产率为84%，产物的纯度为98.5%，熔点为137～140℃。

实施例六：2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯（化合物6）的制备

将110g化合物5、200g四氢呋喃、200g二氯甲烷加入反应罐，搅拌10分钟；加入12.5 g活性炭，升温至60℃，滴加110g水合肼，约30分钟滴加完毕，维持此温度反应12小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥94%、原料峰≤0.3%时，停止反应。

反应结束后，降温至25℃；加入200g二氯甲烷、300g水，搅拌10分钟，静置分层；水层用200g二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，用清水进行洗涤；过滤二氯甲烷层，滤液浓缩至干糊状；加入200g乙醇进行结晶，升温溶解，然后降温至0℃以下让反应产物析出，搅拌2小时，甩滤，得到化合物6。经检测，产率为86%，产物的纯度为97%，熔点为115～120℃。

实施例七：1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯（化合物7）的制备

将60g化合物6、200g丙酮、100g冰醋酸加入反应罐中，搅拌升温至80℃，反应3小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥93%、原料峰≤1%时，停止反应；反应结束后，减压浓缩至油状；加入乙酸乙酯溶解，用饱和盐水进行洗涤，经无水硫酸镁干燥后，滤液浓缩到1/3，然后放置在冰柜中冷冻8小时，待产物析出后，甩滤，干燥，得到化合物7。经检测，产率为85%，产物的纯度为97%，熔点为168～170℃。

取本实施例制得的化合物7分别采用质谱、元素分析、核磁共振波谱以及红外光谱进行鉴定，鉴定结果表明（如图1-4所示），本实施例所制得的化合物为目标化合物。其具体图谱数据如下：

化合物7的分子量为425.5，其质谱图如图1所示，其C、H、N元素含量测定结果为：C 73.40%，H 5.40%，N 9.90%。

化合物7（式Ⅱ）的¹HNMR图谱和¹³CNMR图谱如图2-3所示，其相关的图谱数据见表1-2。

表1化合物7的¹HNMR图谱数据

表2化合物7的¹³CNMR图谱数据

化合物7的红外图谱如图4所示，其相关的图谱数据见表3。

表3化合物7的红外图谱数据

备注：ν:伸缩振动，δ:弯曲振动，γ:面外弯曲振动；

s:强吸收，m:中等吸收，w:弱吸收。

实施例八：2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯（化合物8）的制备

将120g化合物7、155.5g三乙胺盐酸盐、68g叠氮钠、400g甲苯加入反应罐中，搅拌并升温至100℃，在100℃下反应40小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥91%、原料峰≤1%时，停止反应；反应结束后，降至室温，采用300g 10%的氢氧化钠水溶液提取三次，合并氢氧化钠水溶液，得到化合物8。

实施例九：2-乙氧基-1-[[2’-(1 H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸（化合物9）的制备

将实施例八所得到的氢氧化钠水溶液加热至30℃，搅拌反应5小时；加入200g乙酸乙酯，并用盐酸将pH值调节至pH=4，大量产物析出，搅拌2小时，甩滤，得到化合物9。经检测，产率为90%，产物的纯度为98%。

上列详细说明是针对本发明之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本案的专利范围中。

Claims

1.一种坎地沙坦的制备方法，包括以下步骤：

1）由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯与二氯亚砜进行酰氯化反应，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯；

2）由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯与叠氮化合物反应，生成3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯；

3）由3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯与乙醇反应，生成2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯；

4）由2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与4’-溴甲基-2-氰基联苯在相转移催化剂和碱性催化剂的存在下，在非均相反应体系中进行亲核取代反应，生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；其中，所述的非均相反应体系为二氯甲烷-水反应体系或者氯仿-水反应体系，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或者十四烷基三甲基氯化铵，所述的碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或者乙醇钠，2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与4’-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1:1-1:1.8，2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与相转移催化剂的摩尔比为1 0 0:1-1 0 0:3，2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与碱性催化剂的摩尔比为1:2-1:4；

5）将2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯还原为2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯；

6）由2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯进行环合反应，生成1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤3）中，3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯与乙醇的摩尔比为1:2-1:6；两者在60℃-80℃下进行反应。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤5）中，以水合肼-活性炭为还原剂，以四氢呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿混合溶剂为反应媒介进行还原反应。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在步骤5）中，2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯与水合肼的重量比为1:1-1:3；2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯与活性炭的重量比为1:0.1-1:0.5。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤6）中，所述的环合反应采用冰醋酸作为催化剂，采用丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃作为反应溶剂，在60℃-80℃下进行反应。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤6）中，2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯与冰醋酸的摩尔比为1:1-1:3。

7.根据权利要求1所述的制备方法，还包括以下步骤：

7）由1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯与叠氮化合物进行四氮唑化反应，生成2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1 H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯；

8）对2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯进行水解反应，生成2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。