CN103086986A - 1,4-苯二氮卓-n-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
1,4-苯二氮卓-n-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了1，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用。所述1，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体的制备方法包括步骤：(1)将结构如式IV或式V所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体；(2)加入四氯化钛和甲苯的混合溶液，然后升温至0℃至250℃反应20分钟-20小时，得到反应液1；(3)将反应液1和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2；和(4)将反应液2和水与甲苯混合，在有机层得到如结构式I所示的化合物。本发明还公开了中间体1，4-苯二氮卓-N-亚胺类化合物合成其他苯并二氮卓类衍生物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成，尤其涉及一种结构如式I所示的1，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体的制备方法和它在咪达唑仑合成中的应用。
背景技术
苯二氮卓类化合物(benzodiazepines)是一类具有广泛生理活性的化合物，具有镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥等作用。其中一些化合物已陆续被开发成药物用于治疗失眠、焦虑等症。咪达唑仑(Midazolam)是第三代中枢神经系统抑制药物，1982年首次在欧洲上市，用于镇静催眠和抗焦虑。由于其作用时间短，镇静效果强而备受青睐。近年研究表明，咪达唑仑具有明显的抗癫痫作用。
合成咪达唑仑的方法有多种，合成路线因起始原料不同而有所不同。目前工业化生产咪达唑仑的路线是以7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2酮(IV)为起始原料，经过甲胺化和亚硝化反应得到中间体(II)，再经置换、氢化还原、缩合和氧化得到咪达唑仑。其相应的文献为：J.Org.Chem，Vol.43，1978：936-944，该路线总收率为10.2％，其中由原料(IV)到中间体(II)的收率为58％，但大规模生产的收率要低于该收率，并且生产中要用到大量的四氢呋喃做溶剂，不利于控制生产成本。
另一篇文献Synthesis 2004，No.16，2697-2703报道了由化合物(IV)合成中间体(II)的改进方法，首先由化合物(IV)和P2S5在乙腈中反应，然后和甲胺水溶液反应，得到甲胺化物，最后和亚硝酸钠反应制得中间体(II)。该方法制备中间体(II)的收率为62％，但要用到剧毒的P2S5，且造成环境污染；并且用到昂贵的乙腈做溶剂，不利于大规模生产。
因此，本领域迫切需要提供一种步骤简单、成本低廉且对环境友好的制备结构如式I所示的化合物的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的结构如式I所示的化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种结构如式I所示的化合物在合成咪达唑仑或阿普唑仑中的应用。
在本发明的第一方面，提供了一种结构如式I所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将结构如式IV或式V所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体；
(2)加入四氯化钛和同步骤(1)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0℃至250℃反应20分钟-20小时，得到反应液1；
(3)将反应液1和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2；和
(4)将反应液2和水与同步骤(1)相同的溶剂混合，在有机层得到如结构式I所示的化合物；
其中Y＝氟或氢
在另一优选例中，步骤(1)的有机溶剂选自下述的一种或一种以上：低级酮类、醚类、芳香族类、低级醇类、酰胺类、或低级脂肪脂类溶剂；更佳地，所述的低级酮类选自丙酮、甲乙酮、或戊酮；所述的芳香族类选自苯、或甲苯；所述的低级醇类选自乙醇、正丙醇、或2-丁醇；所述的酰胺类选自N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基乙酰胺；所述的低级脂肪脂类选自：乙酸乙酯、或乙酸丙脂。
在另一优选例中，步骤(1)中通入甲胺气体至饱和；步骤(1)中通入甲胺气体的温度在0-250℃，更佳地所述温度为30-150℃。
在另一优选例中，步骤(2)的反应时间为1小时至10小时。
在另一优选例中，步骤(3)中所述的有机酸是乙酸；所述的无机酸是盐酸。
在另一优选例中，式IV或式V所示的化合物甲胺和亚硝酸钠的摩尔配比为1∶1-10∶0.5-6，更佳地所述摩尔配比为1∶1-4∶1-4。
在本发明的第二方面，提供了一种如结构式VI所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将结构如式IV所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体；
(2)加入四氯化钛和同步骤(1)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0-250℃反应20分钟-20小时，得到反应液1；
(3)将反应液1和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2；
(4)将反应液2和水与同步骤(1)相同的溶剂混合，在有机层得到如结构式II所示的化合物；和
(5)将结构如式II所示的化合物经置换、氢化、环合和氧化制备得到如式VI所示的化合物。
在本发明的第三方面，提供了一种如结构式VII所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将结构如式V所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体；
(2)加入四氯化钛和同步骤(1)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0-250℃反应20分钟-20小时，得到反应液1；
(3)将反应液1和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2；
(4)将反应液2和水与同步骤(1)相同的溶剂混合，在有机层得到如结构式III所示的化合物；和
(5)将结构如式III所示的化合物经缩合反应制备得到如式VII所示的化合物。
据此，本发明提供了一种步骤简单、成本低廉且对环境友好的制备结构如式I所示的化合物的方法。
附图说明
图1显示了现有技术中咪达唑仑工艺(见文献J.Org.Chem，Vol.43，1978：936-944)的亚硝化物(式II)的HPLC图谱。
图2显示了本发明实施例1制备得到的亚硝化物(式II)的HPLC图谱。
图3显示了本发明实施例3制备得到的亚硝化物(式II)的HPLC图谱。关于附图的说明：(峰面积百分比即为该化合物的含量)
具体实施方式
为了改进制备结构如式I所示的化合物的方法，发明人进行了深入的研究，发现在将结构如式IV或V所示的化合物经甲胺化后得到的中间体，可以不经溶剂分离(例如萃取)直接用于下一步亚硝化反应。同时发明人还发现在将结构如式IV或V所示的化合物甲胺化的过程中可以使用毒性小的有机溶剂(例如甲苯)，从而使该制备方法对环境更加友好。
换言之，本发明提供的制备式I化合物的方法，其步骤同现有技术中常规的方法有类似的地方，即以式IV或式V化合物或为原料，经过甲氨基化、N-亚硝化等步骤而得到，但是存在以下不同点：
一、在甲氨基化步骤中，式IV或式V化合物溶解其中的有机溶剂对环境友好；
二、在甲氨基化和N-亚硝化步骤之间没有将甲氨基化得到的式VIII或式IX化合物通过萃取分离得到，而是将得到的反应液1直接进行N-亚硝化步骤。
具体地，本发明提供的结构如式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：
(a)将结构如式IV或式V所示的化合物和有机溶剂混合至完全溶解，在0-250℃(优选为30-150℃)通入甲胺气体至饱和；
(b)保持在步骤(a)中通入甲胺气体的温度，加入四氯化钛和同步骤(a)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0-250℃，搅拌反应20分钟-20小时(优选反应温度为1至10小时)，得到反应液1；
(c)将反应液1和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2；和
(d)将反应液2和水与同步骤(a)相同的溶剂混合，水层用同步骤(a)相同的溶剂萃取1-4次，在有机层得到如结构式I所示的化合物。
在上述制备方法的步骤(a)中，有机溶剂的用量能使式IV或式V所示的化合物完全溶解即可。步骤(a)中，结构如式IV或式V所示的化合物和甲胺的摩尔配比为1∶1-10，优选摩尔配比为1∶1-4。步骤(a)中所述的有机溶剂选自下述的一种或一种以上：低级酮类、醚类、芳香族类、低级醇类、酰胺类、或低级脂肪脂类；其中所述的酮类选自下述的一种或一种以上：丙酮、甲乙酮、或戊酮；所述的醚类选自下述的一种或一种以上：二氧六环；所述的芳香族类选自下述的一种或一种以上：苯、或甲苯；所述的低级醇类选自下述的一种或一种以上：乙醇、正丙醇、或2-丁醇；所述的酰胺类选自下述的一种或一种以上：N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基乙酰胺；所述的低级脂肪脂类选自下述的一种或一种以上：乙酸乙酯、乙酸丙脂、或它们的二元或三元混合溶剂。步骤(a)中混合溶解的温度是室温(如15-35℃，优选20-30℃，更优选22-28℃，最优选24-25℃)。步骤(a)中通入甲胺气体的速度为1-50kg/h，优选5-30kg/h，更优选8-15kg/h。
在上述制备方法的步骤(b)中，四氯化钛和同步骤(a)相同的溶剂的混合比例为1∶1-6，优选比例为1∶1-3；混合溶液的加入速度以使温度不超过加入之初的温度3-8℃为宜，优选不超过4-6℃。步骤(b)中的反应液1优选是经过过滤、洗涤后合并滤液和洗涤液之后的溶液，所述的过滤包括抽滤、过滤，所述的洗涤是用同步骤(a)相同的溶剂洗涤滤饼。
由式IV或式V化合物经甲胺化反应后产物不经溶剂分离，直接用于步骤(c)反应。
在上述制备方法的步骤(c)中，亚硝酸钠的用量以步骤(a)中的式IV或式V化合物的摩尔数计，摩尔数是其0.5-6倍，优选是其1-4倍。较佳地，步骤(c)中，将反应液1和一半用量的亚硝酸钠在20℃以下在pH5-8混合，保持20-25℃，加入有机酸或无机酸，0.5-2小时后加入剩余的亚硝酸钠，反应2-4小时，得到反应液2。所述的有机酸为乙酸；所述的无机酸为盐酸。
在上述制备方法的步骤(d)中，优选将萃取得到的有机层依次用饱和无机酸盐洗涤后干燥；抽滤后用同步骤(a)相同的溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，蒸除溶剂后用乙醇溶解、抽滤、洗涤、干燥得到如结构式I所示的化合物。
本发明中涉及的化学结构式如下表所列：
进一步地，在一个实施方式中，本发明在通过上述步骤(a)至(d)制备得到如式I所示的1，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体化合物后，再经过几步反应(例如置换、氢化、环合和氧化)合成如式VI所示的咪达唑仑。
所述的置换、氢化、环合和氧化可以使用本领域常规的方法进行，例如但不限于，J.Org.Chem，Vol.43，1978：936-944
例如可以通过下述具体路线得到咪达唑仑：
进一步地，在另一实施方式中，本发明在通过上述步骤(a)至(d)制备得到如式I所示的1，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体化合物后，再经过缩合反应合成如式VII所示的阿普唑仑。
所述的缩合反应可以使用本领域常规的方法进行，例如但不限于，J.Org.Chem，Vol.43，1978：936-944
例如可以通过下述具体路线得到阿普唑仑：
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明改进了咪达唑仑及阿普唑仑中间体的合成工艺；即以7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2酮(IV)或(V)为原料，经一锅法合成关键中间体N-亚硝胺基化合物(II)或(III)，制得的中间体(II)或(III)纯度高
2、本发明提供的合成关键中间体N-亚硝胺基化合物(II)或(III)的方法所用溶剂廉价，收率较高，对降低咪达唑仑和阿普唑仑的生产成本有重要意义。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述实施例中HPLC检测条件：
柱：C18，200×4.6mm，5μm
流动相：40mmol/L NH4Ac溶液∶乙腈＝42∶58
温度：40℃
流速：0.8ml/min
波长：238nm
检测结果见附图及附图说明。
实施例1
1，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体(II)的制备
1.1甲氨基化反应
向1L反应瓶中投入40.5g(0.14mol)7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2酮(IV)、270ml甲苯和60mlDMF，室温搅拌至完全溶解。冰盐浴降温至内温5℃以下，缓慢通入甲胺气至饱和。通毕，保持5℃以下缓慢滴加23ml(0.21mol)四氯化钛和40ml甲苯的混合液，滴加过程温度不超过10℃。之后升温至75℃搅拌反应。计时约3h，反应完毕。将反应液降至室温抽滤，滤饼分别用60ml甲苯和30mlDMF洗涤，合并滤液和洗液转移至1L反应瓶备用。
1.2亚硝化反应
在20℃下向上述反应瓶中滴加冰醋酸至pH约6-7，然后加入约一半的亚硝酸钠(总量29g，0.42mol)。保温21-24℃，滴加70ml冰醋酸。1h后加入剩余的亚硝酸钠，保温反应3h。反应完全后向反应液中加入250ml水，80ml甲苯，分出有机层，水层用100ml×2甲苯萃取。合并有机层，依次用300ml饱和碳酸氢钠中和，240ml饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥。抽滤，30ml甲苯洗涤，滤液和洗液合并，减压蒸除溶剂(水浴不超过60℃)。得到黄色油状物，加入90ml95％乙醇，加热搅拌至溶解，在冰水浴下搅拌2h。抽滤，洗涤，50℃干燥3h得土黄色晶体，称重33.8g，收率72.8％。
实施例2
1，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体(III)的制备
2.1甲氨基化反应
向1L反应瓶中投入37.8g(0.14mol)7-氯-5-(2-苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2酮(V)、270ml甲苯和60ml四氢呋喃，室温搅拌至完全溶解。冰盐浴降温至内温10℃以下，缓慢通入甲胺气至饱和。通毕，保持10℃以下缓慢滴加23ml(0.21mol)四氯化钛和40ml甲苯的混合液，滴加过程温度不超过15℃。之后升温至75℃搅拌反应。计时约3h，反应完毕。将反应液降至室温抽滤，滤饼分别用60ml甲苯洗涤，合并滤液和洗液转移至1L反应瓶备用。
2.2亚硝化反应
在20℃下向上述反应瓶中滴加冰醋酸至pH约6-7，然后加入约一半的亚硝酸钠(总量29g，0.42mol)。保温21-24℃，滴加70ml冰醋酸。1h后加入剩余的亚硝酸钠，保温反应3h。反应完全后向反应液中加入250ml水，80ml甲苯，分出有机层，水层用100ml×2甲苯萃取。合并有机层，依次用300ml饱和碳酸氢钠中和，200ml饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥。抽滤，30ml甲苯洗涤，滤液和洗液合并，减压蒸除溶剂(水浴不超过60℃)。得到黄色油状物，加入90ml95％乙醇，加热搅拌溶解，在冰水浴下搅拌3h，抽滤，洗涤，50℃干燥3h，称重32.1g，收率73.5％。
实施例3
1，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体(II)的制备
2.1甲氨基化反应
向1L反应瓶中投入40.5g(0.14mol)7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2酮(IV)、250ml甲苯和100ml丙酮，室温搅拌至完全溶解。冰盐浴降温至内温5℃以下，缓慢通入甲胺气至饱和。通毕，保持5℃以下缓慢滴加23ml(0.21mol)四氯化钛和40ml甲苯的混合液，滴加过程温度不超过10℃。之后升温至75℃搅拌反应。计时约3h，反应完毕。将反应液降至室温抽滤，滤饼用60ml甲苯洗涤，合并滤液和洗液转移至1L反应瓶备用。
2.2亚硝化反应
在20℃下向上述反应瓶中滴加冰醋酸至pH约6-7，然后加入15g亚硝酸钠和70ml冰醋酸。1h后加入15g亚硝酸钠，保温反应3h。反应完全后向反应液中加入250ml水，80ml甲苯，分出有机层，水层用100ml×2甲苯萃取。合并有机层，依次用300ml饱和碳酸氢钠中和，240ml饱和食盐水洗涤。有机相减压蒸除溶剂，得到黄色油状物，加入95ml无水乙醇，加热搅拌至溶解，在冰水浴下搅拌2h。抽滤，洗涤，50℃干燥3h得土黄色晶体，称重33.2g，收率71.5％。
实施例4
阿普唑仑的合成
将由实施例2得到的1，4一苯并二氮一节-N一亚硝胺类中间体(III)36g(0.012mol)加入到150ml N，N一二甲基甲酰胺，搅拌均匀，加入对甲基苯磺酸10.7g(0.062mol)，乙酰肼10g(0.136mol)；加热到100℃反应2.5小时。HPLC监测反应完全后，降至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液100ml。然后加入二氯甲烷200ml提取，水相再用130ml二氯甲烷提取，合并所得二氯甲烷层，依次用水洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤。减压浓缩，然后加入140ml乙醇稀释，降温至0-5℃静置1小时后过滤，乙醇洗涤，母液回收。
所得粗品用乙醇精制后于50℃下真空干燥。可得阿普唑仑31g。收率80％。质谱：m/z 309.9(M+H)
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (12)
1.一种结构如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将结构如式IV或式V所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体；
(2)加入四氯化钛和同步骤(1)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0℃至250℃反应20分钟-20小时，得到反应液1；
(3)将反应液1和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2；和
(4)将反应液2和水与同步骤(1)相同的溶剂混合，在有机层得到如结构式I所示的化合物；
其中Y＝氟或氢
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的有机溶剂选自下述的一种或一种以上：低级酮类、醚类、芳香族类、低级醇类、酰胺类、或低级脂肪脂类溶剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的低级酮类选自丙酮、甲乙酮、或戊酮；所述的芳香族类选自苯、或甲苯；所述的低级醇类选自乙醇、正丙醇、或2-丁醇；所述的酰胺类选自N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基乙酰胺；所述的低级脂肪脂类选自：乙酸乙酯、或乙酸丙脂。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中通入甲胺气体至饱和。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中通入甲胺气体的温度在0-250℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述温度为30-150℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应时间为1小时至10小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机酸是乙酸；所述的无机酸是盐酸。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式IV或式V所示的化合物甲胺和亚硝酸钠的摩尔配比为1∶1-10∶0.5-6。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述摩尔配比为1∶1-4∶1-4。
11.一种如结构式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将结构如式IV所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体；
(2)加入四氯化钛和同步骤(1)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0-250℃反应20分钟-20小时，得到反应液1；
(3)将反应液1和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2；
(4)将反应液2和水与同步骤(1)相同的溶剂混合，在有机层得到如结构式II所示的化合物；和
(5)将结构如式II所示的化合物经置换、氢化、环合和氧化制备得到如式VI所示的化合物。
12.一种如结构式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将结构如式V所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体；
(2)加入四氯化钛和同步骤(1)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0-250℃反应20分钟-20小时，得到反应液1；
(3)将反应液1和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2；
(4)将反应液2和水与同步骤(1)相同的溶剂混合，在有机层得到如结构式III所示的化合物；和
(5)将结构如式III所示的化合物经缩合反应制备得到如式VII所示的化合物。
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- 2011-11-01 CN CN201110340591.3A patent/CN103086986B/zh not_active Expired - Fee Related
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